Radang hati b virus (HBV) adalah satu utama penyebab hati sirosis dan hepatocellular carcinoma di manusia.

Hingga baru-baru ini, ini ditaksir itu 400 juta orang-orang secara berkesinambungan dijangkit dengan HBV di
seluruh dunia dan bahwa HBV adalah bertanggung jawab untuk 750,000 kematian setiap tahun. 1 Kecepatan-angka
dari HBV infeksi di negara berkembang
berlanjut hingga mengkhawatir. Sekarang ini, hanyalah dua interferons dan empat penghambat nucleoside yang
telah mendapat persetujuan FDA sebagai agen tunggal untuk HBV infeksi.
Sungguh sial, secara klinis respon kecepatan-angka untuk interferon - satu dan peginterferon - satu cenderung
rendah (2030%). 2 Pada sisi lain, sejak dulu yang diperlukan dari analog nucleoside, seperti itu lamivudine,
adefovir dipivoxil, entecavir, dan telbivudine, hampir tanpa alternatif untuk dijadikan pengobatan resisten masalah
ini. 36 Obat dengan struktur novel dan mekanisme dari aksi tersebut yang sangat dibutuhkan.
Sebelumnya, kita mendeskripsikan satu rangkaian 5 - hydroxy - 1 H -indole - 3 - carboxylate turunan( I , Ara. 1 )
dengan anti aktivitas HBV di vitro. 7,8 Di pembahasan ini, hubungan structureactivity (SAR) di antara modifikasi
dari substituents pada indole berulang dan anti HBV aktivitas dikaji. Agar mengeksplorasi SAR mengepung daerah
indole dari rangkaian kimia ini, kita didisain dan siap beberapa novel etil 6 - hydroxyquinoline - 3 - carboxylate
turunan di yang cincin indole diperluas ke satu separuh quinoline. Lain mengubah terutama semata targeted
memosisikan 2 dan 5 quinoline berdering. Alifatik aminomethyl atau N -metil kemampuan heteroaromatic
diperkenalkan pada 5 - posisi, dan arylthiomethyl atau arylsulfinylmethyl group digabungkan ke dalam 2 - posisi
dalam urutan untuk menyelidiki pengaruh dari perubahan ini pada anti aktivitas HBV (lihat Ara. 2 ).

2. Ilmu kimia
Sintese dari senyawa target 9a 9g dicapai dengan tujuh langkah tepat permulaan prosedur dari 3 - hydroxy - 4 methoxylbenzaldehyde( 1 ) dilukiskan di Perancangan 1 . Secara komersial siap senyawa 1 diperlakukan dengan
klorid benzyl 2 untuk memberikan senyawa 3 , 9 yaitu nitrated dengan satu nitration khas bahan reaksi,
menggerutu asam sendawa, untuk menyediakan 2 - nitrobenzaldehyde 4 . 10 Mengaktifkan seng menyerbuki dan
katalitis formamide secara efisien dikurangi nitro menggolongkan utama ke golongan aldehid untuk memperoleh 2 aminobenzaldehyde 5 . thioether 6 dipersiapkan melalui etherification dari etil 4 - chloroacetoacetate 11 dengan
thiophenol sesuai 10 ( Perancangan 2 ). 8 Perlakuan dari 2 - aminobenzaldehyde 5 dengan 6 di buat-buatan dari
piperidine mengusahakan perantara kunci, etil quinoline - 3 - carboxylate 7 , 11 yaitu sesudah itu deprotected
dengan satu 2:1 campuran asam asetat dan asam hidroklorik untuk hasilkan senyawa 8 . Senyawa sasaran, 9a
9g , kemudian adalah padukan melalui satu reaksi Mannich seperti tadi dipertunjukkan. 7,8 Ketika asetat
asam dipekerjakan sebagai bahan pelarut, reaksi yang hasilkan satu campuran dari produk, meliputi mono
diinginkan Mannich turunan dan bis Mannich byproduct SATU ( Perancangan 3 ). 12 Satu pendekatan alternatif
dieksplorasi, dan amina alifatik yang sesuai adalah
diperlakukan dengan senyawa 8 dan 37% formaldehida mengandung air di metanol
bahan pelarut ke hasil investasi senyawa idaman, 9a 9g .
imidazole atau methylimidazole tidak dapat diperkenalkan ke dalam
5 - posisi oleh satu reaksi Mannich langsung dengan 8 . Sebagai alternatif, ini dapat
jadilah menyadari melalui dua tahapan berikut: Sesuai
terbitan dimethylamine dari 9 diperoleh melalui satu reaksi Mannich.
Kemudian perlakuan dari 9 dengan imidazole atau 2 - methylimidazole
pada 1,4 - dioxane menghasilkan lima N -terbitan heteroaromatic 12b
12g di hasil investasi bajik( Perancangan 4 ).
Untuk mengaji apakah 2 - sulfinyl keadaan yang sama dapat mengurangi cytotoxicity
dan tingkat potensi, 9b 1 , 9b 2 , 12f 6 , dsb. adalah oxidated mempergunakan
sodium perborate untuk menyediakan tujuh senyawa sasaran 13b 13f
( Perancangan 5 ).
3. Anti analisa HBV
Semua senyawa sasaran diuji di vitro di HepG2.2.15
sel untuk anti aktivitas HBV dan cytotoxicity. Senyawa ini
hak milik diringkas di Tabel 1 , dimana mereka dibandingkan
ke itu dengan lamivudine. Dengan eksepsi dari 9c 2 , 12g 6 , dan 13c 2 ,
semua senyawa exhibited satu larangan keseluruhan dari virion
meliputi pembangkit antibodi pengeluaran HBV dan replika HBV DNA.
Walau rangkaian ini dari senyawa tidak menayangkan apapun jelas nyata
SAR untuk anti HBsAg dan anti aktivitas HBeAg, enam komponen struktural,
diwakili oleh 2 - (fluoro mengganti phenyl)quinoline
turunan 9b 1 , 9b 2 , 9f 4 , 9f 5 , 12b 7 , dan 12f 6 , diperlukan untuk
potensi tinggi (IC 50 < 20 l M ). Dari senyawa ini, 9f 4 dan 9b 2 adalah
penghambat yang paling kuat dari penghasilan HBsAg (IC 50 = 5. 8 l M,

SI = 13.7) dan penghasilan HBeAg (IC 50 = 9. 3 l M, SI = 5.1),

berturut-turut.
Duabelas senyawa( 9a 3 , 9b 1 , 9b 2 , 9f 3 , 12b 6 , 12b 7 , 12f 6 , 13b 1 ,
13b 2 , 13b 6 , 13f 2 , dan 13f 6 ) exhibited lebih larangan kuat dari
Replika HBV DNA (10 - ke 66 - lipat) dibandingkan obat kontrol, lami vudine. Antara ini, 9f 3 , 12b
13b 6 , dan 13f 6 dikuasai
indeks jamak kepandaian memilih dari 5.6( 9f 3 ) ke 34.1( 13b 6 ), yaitu
yang dapat diperbandingkan ke atau lebih tinggi dibandingkan yang lamivudine (7. 1 ).
Anti aktivitas HBV dari senyawa 9b 1 , 12b 6 , 9f 3 , 12f 6 , dan
13b 6 , dimana satu florida menarik elektron group diperkenalkan
pada separuh phenyl dari 2 - posisi, unggul ke itu
dengan pendermaan elektron methoxy menggolongkan atau tidak ada pengganti( 9d 1 ,
12e 6 , 12g 6 , 13e 6 , dan 9a 3 ). Bagaimanapun, ketika karbon digantikan
dengan nitrogen pada 2 - posisi dari phenyl berdering, anti aktivitas HBV
dihilangkan dan cytotoxicities ditambahkan dengan jelas
(TC 50 s 9c 2 dan 13c 2 adalah 17.5 l M dan 9.4 l M, berturut-turut).
Dengan menarik, IC 50 nilai dan Dik dari 3,4 - difluoro turunan,
seperti itu 12f 6 , 13f 2 , dan 13f 6 , bukan makin baik dibandingkan itu dengan monofluorinated
turunan 12b 6 , 13b 2 , dan 13b 6 .
Hak milik biologi berbeda diamati ketika berbagai
separuh dasar diperkenalkan melalui satu reaksi Mannich pada 5 - posisi.
Dasar group Heterocyclic, seperti itu pyrrolidinyl, piperidinyl,
dan imidazolyl golongkan, lebih suka di posisi ini. Bagaimanapun,
ketika morpholinyl dan 4 - metil piperazinyl diperkenalkan ke dalam
5 - posisi senyawa, seperti itu 9f 4 dan 9f 5 , anti aktivitas HBV
dihilangkan.
Sementara penggantian dari group belerang dengan satu sulfinyl tidak
dengan jelas mengubah cytotoxicitiesnya obat, ini yang manapun ditingkatkan atau
dipelihara obat anti aktivitas HBV (senyawa 9b 1 vs.
13b 1 , 12b 6 vs. 13b 6 , 9b 2 vs. 13b 2 , dan 12f 6 vs. 13f 6 ). Yang paling
senyawa menjanjikan, 13b 6 , gurdi yang satu imidazolyl golongkan di
5 - posisi dan satu 4 - fluorophenylsulifinyl pada 2 - posisi, dikuasai
luarbiasa potensi tinggi anti aktivitas HBV dengan satu IC 50 dari
4.7 l M, satu 66 - peningkatan lipat berlalu lamivudine (IC 50 = 311. 2 l M ).
4. Kesimpulan
Secara ringkas, satu rangkaian 6 - hydroxyquinoline - 3 - carboxylate
turunan berlandaskan 5 - hydroxy - 1 H -indole - 3 - carboxylate turunan
( I , Ara. 1 ) dipadukan pada tujuh ke sembilan tahapan dan adalah
diuji kadar logam untuk mereka anti aktivitas HBV dan cytotoxicity di vitro. Seperti
berharap, terkabar anti hak milik HBV dari AKU juga berkelanjutan ke
rangkaian baru ini, dan quinoline turunan telah memperlihatkan lebih tinggi
anti aktivitas HBeAg dibandingkan indole turunan. Kebanyakan dari senyawa ini
dipertunjukkan larangan HBV potensial, dan kombinasikan
13b 6 adalah yang paling kuat, sangat tinggi penghambat spesifik dari HBV
Replika DNA di budaya sel.
Larangan menguji kadar logam data melaporkan di sini mempelajari showed bahwa
substituents pada phenyl berdering dari 2 - posisi mungkin bermain satu penting
peran pada obat teruji aktivitas. Florida dapat menambahkan
larangan dari replika HBV DNA, sementara 2 - pyridyl turunan
dapat menghilangkan anti aktivitas HBV sama sekali. Berbeda
Dasar group Mannich ditempatkan pada 5 - posisi mempertunjukkan berpengaruh nyata
kejelasan dari anti HBV pengaruhi. Oksidasi dari senyawa
sulfida ke dalam satu sulfinyl menggolongkan mempunyai sedikit pengaruh pada anti Aktivitas HBV dan cytotoxicity.
Berlandaskan pembahasan, perubahan selanjutnya struktural adalah
difokuskan pada 5 - posisi dan phenyl pada 2 - posisi dari quinoline
cincin. Halogen berbagai, khlor seperti itu, brom, dan iodin,
akan diperkenalkan ke dalam phenyl yang mana juga dapat digantikan
oleh S -heteroaromatic. Beberapa N -heterocycles, seperti itu
pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, dsb., akan digabungkan

, 12f

, 13b

ke dalam posisi 5.
5. Percobaan
5.1. Ilmu kimia
Titik leleh diukur dengan satu Titik Leleh Bchi b 540 piranti (Labortechnik Bchi, Flawil, Switzerland) dan adalah
belum dikoreksi. spectra berkumpul (NONA) dibawa mode ESI pada Agilent
1100 LCMS (Agilent, Alto Palo, CA, AS). 1 H spectrum NMR adalah
melaksanakan penggunaan Bruker 300 MHz dan 600 spektrometer MHz
(Bruker Bioscience, Billerica, MA, AS) dengan TMS sebagai satu internal
standar. Senyawa 3 , 4 , dan thioether 6 dipadukan di
persetujuan dengan prosedur daftar pustaka. 9,10
5.1.1. 2 - Amino - 5 - benzyloxy - 4 - methoxybenzaldehyde (5 )
Satu campuran dari 4 (28. 7 g, 0. 1 mol), formamide (2 mL) dan absolut
ethanol (60 mL) dipanaskan dengan aduk bertenaga hingga solusi
dididih perlahan. Pemanasan dihentikan, dan 5 g bagian dari
32. 5 g (0. 5 mol) dengan debu seng teraktifasi ditambahkan dengan cukup
frekuensi untuk mendukung didih sementara reaksi yang dialir kembali untuk 8 h.
Campuran panas disaring, dan sari-lapis disejukkan ke kamar
suhu. Kristal kuning disaring, dicuci dengan ethanol,
dan dikeringkan ke hasil investasi 5 (12. 8 g, 50%). Mp: 182184 _ C; NONA [MH + ]
( m / z ): 258.1.
5.1.2. Prosedur umum untuk sintese dari etil 6 - hydroxy - 7 methoxy - 2 -( (arylthio)metil)quinoline - 3 - carboxylate
turunan (8a8g)
Satu campuran dari o -aminobenzaldehyde 5 (12. 8 g, 0. 05 mol), etil 3 oxo - 4 - (arylthio)butanoate 6 (0. 05 mol), piperidine (0. 5 mL,
0.005 mol) dan isopropanol (10 mL) digerakkan di pengaliran kembali untuk 12
15 tangan maka menyejukkan toroomtemperature. solventwas yang singkirkan
di bawah ruang hampa, dan 20 mL dari air ditambahkan. Larutan mengandung air
diekstrak dengan CH 2 Cl 2 , dan tahap organik dicuci dengan
memenuhi klorid natrium solusi dan air. Tahap organik
dikeringkan (Na 2 SEHINGGA 4 ) dan diuapkan ke hasil investasi senyawa kasar
7 sebagai minyak merah. SATU 2:1 campuran asam asetat dan HCl asam (25 mL) adalah
ditambahkan secara langsung ke minyak merah 7 , dan solusi dihasilkan dipanaskan
pada 80 _ C untuk 58 h. campuran reaksi disejukkan ke suhu-kamar,
dan padat terisolasi disaring dan mengeringkan berikan senyawa
8a 8g sebagai kulit kerbau ke serbuk kuning.
5.1.3. Prosedur umum untuk sintese dari 9a9g senyawa
Satu solusi dengan amina alifatik (0. 025 mol), 37% HCHO (3 mL,
0.03 mol) dan 36% HCl (0. 1 mL) di MeOH digerakkan di suhu-kamar
untuk 30 min. Senyawa 8 (0. 01 mol) ditambahkan, dan
campuran dipanaskan ke 40 _ C untuk 25 h. MeOH disingkirkan
di bawah ruang hampa, dan sisa dituangkan ke dalam air (100 mL).
Campuran dihasilkan disesuaikan ke pH 7 dengan 20% hidroklorik
asam, dan produk kekar dikumpulkan oleh filtrasi dan dicuci
dengan air. Produk kasar adalah ulang berbentuk kristal dari aseton ke
memperoleh senyawa 9a 9g .