Jenis obat yang digunakan dalam terapi dislipidemi, serta mekanisme kerja, dosis dan
efek samping dari penggunaannya.
Beberapa obat-obatan telah digunakan secara luas untuk mengubah kadar lipoprotein
dalam plasma. Mekanisme kerjanya terdiri dari :
- Modifikasi dari sintesa lipoprotein
- Modifikasi dari metabolisme lipoprotein intravaskuler
- Mengubah clearance dari lipoprotein (tabel 1)
Cerivastatin (Baycol)
Fluvastatin (Lescol)
Lovastatin (Mevacor)
Simvastatin (Zocor).
Sebagai satu kelompok, obat-obatan ini adalah yang paling mudah bertoleransi dan paling efektif
untuk menurunkan kadar LDL, oleh karena itu obat-obatan tersebut paling banyak digunakan
untuk menurunkan kadar lemak dalam darah.
Lovastatin, simvastatin, dan pravastatin berasal dari jamur . Fluvastatin, atorvastatin, dan
cerivastatin terbuat dari bahan sintetik. Lovastatin dan simvastatin merupakan lactone yang tidak
aktif dan mereka harus dihidrolisis untuk mendapat bentuk hydroxyacids yang mempunyai
kemampuan farmakologik. Dengan demikian lovastatin dan simvastatin dapat dipertimbangkan
sebagai obat awal.
Hidolisis dari bentuk lactone yang tidak aktif terjadi dalam sel hepatosit. Pravastatin,
fluvastatin, atorvastatin, dan cerivastatin ada dalam bentuk aktif.
Mekanisme kerja dan metabolisme obat
Penghambat HMG-KoA reduktase bekerja dengan jalan menghambat 3-hydroxy-3methylglutaryl koenzim A yaitu enzim yang mengontrol sintesa kolesterol. Hal ini disebabkan
adanya serangkaian proses yang pada akhirnya mengakibatkan peningkatan kualitas reseptor
LDL pada sel-sel hepatosit sehingga mempercepat pembersihan LDL dari dalam plasma.
Selain terjadi peningkatan pembersihan LDL dari dalam darah dengan adanya
peningkatan jumlah reseptor, statin juga mengurangi produksi dan mengubah pembersihan LDL
oleh sel-sel hepar. Hal tersebut dapat menyebabkan penurunan dari kadar trigliserida.
Masing-masing obat mempunyai dua kunci fungsi yang terstruktur yaitu :
- Salah satu dari obat berfungsi meniru struktur koenzim A dan enzim HMG-KoA reduktase.
- Bagian yang lain menyerupai struktur dari produk yang masih belum jadi misalnya
hydroxymethyl glutarat dan diubah menjadi mevalonat.
Akibat yang penting dari penghambatan biosintesis kolesterol dalam sel-sel hepatosit
adalah pengurangan jumlah cadangan kolesterol. Mekanisme homeostasis dalam sel-sel hepatosit
akan meningkatkan kualitas kerja dari reseptor LDL di membran sel, dan LDL dibersihkan dari
sirkulasi lebih cepat.
Penyerapan saluran pencernaan terhadap obat-obatan ini bervariasi dari 31% (lovastatin)
sampai lebih dari 90% (fluvastatin). Semua golongan statin terutama bekerja di hepar. Obatobatan ini berikatan dengan protein plasma cukup kuat (>95%) kecuali pravastatin, dimana
hanya berikatan dengan protein plasma di bawah 50%.
Efek Terhadap Lemak
Statin adalah golongan yang paling efektif yang tersedia untuk menurunkan atau
mengurangi kadar LDL dalam darah. Sebagai tambahan mereka tidak mempunyai efek yang
cukup kuat untuk meningkatkan kadar HDL sebaik mereka menurunkan kadar trigliserida
seperti pada pasien dengan hipertrigliseremia.
Ketika diberikan dalam dosis tunggal sehari-hari, statin (kecuali atorvastatin)
menghasilkan penurunan LDL yang lebih besar jika diberikan pada sore hari. Kemampuan
atorvastatin tidak dipengaruhi waktu pemberian pada pemberian dosis hariannya.
Beberapa obat dengan pemberian dosis maksimum menghasilkan perbedaan dalam
memberikan efek terhadap jumlah penurunan LDL. Dosis maksimum dari atorvastatin (80mg/hr)
terbukti memberikan penurunan LDL sampai 58% pada penderita hiperkolesterolemia. Hal ini
lebih besar daripada penurunan LDL dengan dosis maksimum dari golongan statin yang lain.
Peningkatan dari penurunan LDL oleh atorvastatin dimungkinkan oleh karena waktu paruhnya
yang lebih panjang.
Meskipun semua kelompok obat-obatan statin dihasilkan untuk menurunkan kadar LDL
yang meningkat, atorvastatin, pravastatin, dan simvastatin juga dihasilkan untuk menurunkan
kadar trigliserida pada orang dengan peningkatan trigliserida atau LDL yang bersamaan.
Golongan statin tidak dipakai untuk penurunan trigliserida jika LDLnya normal. Fluvastatin pada
dosis maksimum 40 mg menghasilkan penurunan LDL yang bertahap (32%). Cerivastatin dan
pravastatin pada dosis maksimum dapat menurunkan LDL rata-rata sampai 28%.
Pada pemilihan golongan statin, harus diketahui bahwa tidak selalu penting untuk
mendapatkan penurunan LDL yang maksimal dari kemampuan yang dapat diturunkan oleh obat.
Tujuan yang diharapkan dari terapi tergantung pada kadar awal dari LDL dan kadar akhir yang
diinginkan. Untuk pasien dengan peningkatan LDL yang sangat tinggi, maka penggunaan dosis
yang tinggi dari atorvastatin mungkin dibutuhkan. Sebagian besar pasien dengan peningkatan
LDL yang tidak terlalu besar, penggunaan obat lain dengan dosis lebih rendah dari biasanya
sudah cukup.
Efek Klinik
Usaha-usaha klinis telah menunjukkan penurunan proses aterosklerosis atau mengurangi
terjadinya penyakit jantung koroner dengan penggunaan golongan statin kecuali atorvastatin dan
cerivastatin. Oleh karena itu sekarang kita seharusnya memakai atorvastatin dan cerivastatin jika
golongan statin yang lain (fluvastatin, lovastatin, pravastatin, atau simvastatin) tidak cukup kuat.
Golongan statin telah mengurangi insiden terjadinya penyakit jantung pada pasien dengan
riwayat penyakit jantung koroner. Pada studi transplantasi jantung , ditunjukkan bahwa
simvastatin mengurangi insiden penyakit grafting pembuluh darah dan untuk meningkatkan daya
tahan; kegunaannya juga berhubungan dengan sebuah tren yang mengarah kepada penurunan
frekuensi kejadian rejeksi graft yang bersifat akut.
Efek Samping yang kurang baik
Efek kurang baik yang paling utama dari golongan statin adalah sebagai berikut :
a.Efek Samping Utama
- Hepatotoksik
- Miopati
- Teratogenik
b.Efek Samping Minor
- Dispepsia
- Eksem dan rash seluruh tubuh
Hepatotoksik diwujudkan dalam bentuk peningkatan transasaminase. Hal ini
berhubungan dengan dosis, biasanya tidak berhubungan dengan gejala (symptom), dan akan
hilang atau pulih kembali dengan penghentian obat secara bertahap. Frekuensi timbulnya efek
samping ini kurang lebih 1%. Hepatotoksik yang muncul biasanya berhubungan secara langsung
dengan mekanisme kerja obat, yaitu penghambatan terhadap 3-hydroxy-3-methylglutaryl
koenzim A reduktase.
Peningkatan transaminase yang sedang tidak membenarkan penghentian terapi.
Bagaimanapun juga peningkatan transaminase yang persisten dengan nilai tiga kali diatas
ambang batas normal membenarkan penghentian obat. Setelah terjadi peningkatan transaminase,
pemberian ulang obat dengan dosis yang lebih rendah harus dipertimbangkan. Pengawasan rutin
dari kadar transaminase direkomenasikan untuk 6 sampai 12 minggu setelah terapi. Hepatotoksik
lebih mudah terjadi pada orang yang sering mengkonsumsi obat-obat lain yang bersifat
hepatotoksik atau orang yang mengkonsumsi alkohol secara rutin.
Miopati, mengarah pada kelemahan yang sangat, myalgia, dan peningkatan kreatin
kinase.Pada studi evaluasi klinis lovastatin yang cukup luas, didapatkan bahwa frekuensi
kejadian miopati berhubungan dengan pemberian dosis lovastatin yaitu 0,24%, dengan
mibefradil menghambat enzim sitokrom P450 CYP 450 3A4 yang mengkatalisa lovastatin dan
simvastatin yang tidak aktif. oleh karena itu pengaruh mibefradil dengan obat-obatan tersebut
seharusnya dihindari. Tetapi tidak ada reaksi antara mibefradil dengan fluvastatin atau
pravastatin.
Peningkatan kecil dari prothrombin time telah ditunjukkan ketika simvastatin diberikan
pada pasien yang diberi warfarin. Sebagai tambahan, simvastatin dketahui menghasilkan sedikit
peningkatan kadar digoksin dalam plasma. Kelompok lain dari golongan statin menunjukkan
bahwa mereka tidak menunjukkan pengaruh yang signifikan.
3. Asam Nikotinat
Asam nikotinat adalah obat penurun lemak yang paling tua. Telah dipakai mengobati
hiperkolesterolemia lebih dari 40 tahun. Ini adalah vitamin B pada dosis yang lebih tinggi untuk
keperluan pencegahan defisiensi. Obat ini menurunkan kadar VLDL dan LDL serta
meningkatkan kadar HDL.
Niasin direkomendasikan sebagai obat pertama sebagai terapi hipertrigliseremia dan
kadar HDL yang rendah. Jika peningkatan LDL berhubungan dengan HDL yang rendah, niasin
adalah pilihan yang terbaik. Sebagai tambahan pasien dengan kadar LDL yang tinggi kombinasi
dengan statin atau dengan pengikat asam empedu memberikan hasil yang sangat baik.
Mekanisme Kerja
Efek primer niasin pada metabolisme lipoprotein adalah menurunkan produksi VLDL
hepar, kelihatannya ini merupakan hasil penurunan pemasukan asam lemak, yaitu substrat untuk
produksi VLDL dari jaringan lemak ke hepar. Niasin mencegah lipolisis di sel lemak. Pada
penilaian klinis penurunan VLDL bermanifestasi sebagai rendahnya konsentrasi trigliserida
puasa.
Jadi penurunan produksi VLDL dapat menurunkan kadar LDL karena LDL adalah produk
metabolisme VLDL. Niasin juga meningkatkan HDL lebih dari obat yang mempengaruhi lemak
lainnya. Peningkatan HDL ini berhubungan dengan hambatan pembersihan HDL, hal ini
mungkin juga menyebabkan penurunan trigliserida plasma.
Efek Lipoprotein Plasma
Niasin dengan dosis 3 gr/hari sampai dengan 4,5 gr/hari dapat Menurunkan LDL 20%
sampai dengan 25%, dapat
5. Minyak Ikan
Minyak ikan berguna untuk terapi hipertrigliseremia, TG puasa dapat turun 75% dengan
Dosis 2-6 gr/hari. PUFA n-3 dengan docohexaenoic acid, dalam dosis besar dapat menghambat
sekresi VLDL dengan meningkatkan degradasi intraseluler ApoB-100. Asam lemak ini terutama
terdapat di minyak ikan.
Meskipun demikian pada pasien dengan hipertrigliseremia minyak ikan ini sering juga
meningkatkan kadar LDL. Peningkatan ini sama terlihat pada pasien hipertrigliseremia yang
diterapi dengan asam fibrat. Pemberiannya dalam dosis tinggi untuk terapi hipertrigliserida
dapat membebani asupan kalori. Dosis 6 gr mendekati 160 kkal/hari. Perhatian pada perdarahan
karena obat ini mempengaruhi fungsi platelet.