Journal

Clopidogrel dengan Aspirin dalam Stroke

Minor Akut atau Transient Ischemic Attack

Pande Bagus Siahaan

Leong Chew Wei
Mailia Ulfa
Santy Septina
Oktaria Denantika
Doppy Andika
Desti Wahyuni
Riski Amelia

07923072
0810314290
0910312118
0910312145
1010312062
1010312047
1010312111
1010311008

Preseptor
Prof. DR. dr. Darwin Amir, Sp.S(K)

BAGIAN ILMU PENYAKIT SARAF

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
RSUP DR. M. DJAMIL
PERIODE KEPANITERAAN 28 APRIL - 24 MEI
TAHUN 2014

Clopidogrel dengan Aspirin dalam Stroke Minor Akut

atau Transient Ischemic Attack
Yongjun Wang, M.D., Yilong Wang, M.D., Ph.D., Xingquan Zhao, M.D., Ph.D., Liping
Liu, M.D., Ph.D., David Wang, D.O., F.A.H.A., F.A.A.N., Chunxue Wang, M.D., Ph.D.,
Chen Wang, M.D., Hao Li, Ph.D., Xia Meng, M.D., Ph.D., Liying Cui, M.D., Ph.D.,
Jianping Jia, M.D., Ph.D., Qiang Dong, M.D., Ph.D., Anding Xu, M.D., Ph.D., Jinsheng
Zeng, M.D., Ph.D.,
Yansheng Li, M.D., Ph.D., Zhimin Wang, M.D., Haiqin Xia, M.D., and S. Claiborne
Johnston, M.D., Ph.D., for the CHANCE Investigators

Abstrak
LATAR BELAKANG
Stroke umum terjadi dalam beberapa minggu pertama setelah serangan transient
iskemik (TIA) atau stroke iskemik minor. Terapi kombinasi dengan clopidogrel dan
aspirin mungkin memberikan perlindungan yang lebih besar terhadap stroke
berikutnya dibandingkan dengan aspirin saja.
METODE
Dalam penelitian yang dilakukan secara random, double-blind, plasebo-terkontrol
yang dilakukan di 114 pusat di China, kami secara acak diberikan 5170 pasien dalam
waktu 24 jam setelah onset stroke iskemik minor atau TIA berisiko tinggi terhadap
terapi kombinasi dengan clopidogrel dan aspirin(clopidogrel pada dosis awal 300 mg,
diikuti dengan 75 mg per hari selama 90 hari, plus aspirin dengan dosis 75 mg per
hari untuk 21 hari pertama) atau plasebo ditambah aspirin (75 mg per hari selama 90
hari). Semua peserta menerima aspirin dengan label terbuka padadosis yang telah
ditentukan oleh dokter dari 75 sampai 300 mg pada hari 1. Hasil primer adalah stroke
(iskemik atau hemoragik) selama follow up 90 hari dalam analisis yang bertujuan
untuk pengobatan.Perbedaan terapi dinilai dengan penggunaan model Cox
proporsional-bahaya, dengan pusat studi sebagai efek random.
HASIL
Stroke terjadi pada 8,2% dari pasien dalam kelompok clopidogrel-aspirin,
dibandingkandengan 11,7% dari mereka dalam kelompok aspirin (rasio bahaya, 0,68;
95% interval confidence, 0,57-0,81; P <0,001). Pendarahan sedang atau berat terjadi
pada tujuh pasien (0,3%) pada kelompok clopidogrel-aspirin dan dalam lapan (0,3%)
pada kelompok aspirin (P = 0,73); tingkat stroke hemoragik adalah 0,3% dalam setiap
kelompok.
KESIMPULAN
Di antara pasien dengan TIA atau stroke ringan yang dapat diobati dalam waktu 24
jam setelah onset timbulnya gejala, kombinasi clopidogrel dan aspirin lebih unggul
dibandingkan dengan aspirin sendiri untuk mengurangi risiko stroke dalam 90 hari
pertama dan tidak meningkatkan risiko perdarahan. (Didanai oleh Departemen Sains

dan
Teknologi
dari
Republik
ClinicalTrials.gov,NCT00979589.)

Rakyat

Cina;

Nomor

CHANCE

Transient ischemic attack (TIA) dan stroke iskemik akut ringan yang umum dan
sering menyebabkan menonaktifkan peristiwa. Di China, ada sekitar 3 juta kasus
stroke baru setiap tahun, dan sekitar 30% dari mereka adalah strokes iskemik minor.
Insiden TIA di Cina belum diketahui, tetapi berdasarkan data pada negara lain,
kemungkinan ada lebih dari 2 juta per tahun TIA di Cina.3-5 Risiko tinggi stroke
terjadi
setelah TIA atau stroke minor, dengan kira-kira antara 10-20% pasien mengalami
stroke dalam waktu 3 bulan setelah acara index; sebagian besar stroke ini terjadi
dalam 2 hari pertama.5-8
Peran terapi antiplatelet untuk pencegahan sekunder stroke telah diketahui. Yang telah
diketahui, aspirin adalah satu-satunya agen antiplatelet yang telah dipelajari
manfaatnya dalam fase akut stroke9,10. Aspirin dan clopidogrel sinergis menghambat
agregasi platelet.11,12 dan terapi ganda seperti mengurangi risiko kejadian iskemik
berulang pada pasien dengan yang sindrom koroner akut, uji coba skala besar
pencegahan sekunder kejadian iskemik setelah stroke belum menunjukkan manfaat
dari

kombinasi

clopidogrel

dan

aspirin.

Namun,

percobaan tidak belajar awal, periode berisiko tinggi after stroke, mereka termasuk
beberapa pasien dengan stroke parah, dan mereka termasuk jika ada beberapa pasien
dengan TIA. Tiga pilot kecil percobaan telah menunjukkan kecenderungan ke arah
manfaat dari terapi kombinasi dan masalah keamanan minimal pada pasien dengan
stroke ringan atau TIA.18-20
Kami melakukan percobaan Clopidogrel pada pasien resiko tinggi dengan acut
Nondisabling Cerebrovascular (CHANCE) untuk menguji hipotesis bahwa 3 bulan
pengobatan dengan kombinasi clopidogrel dan aspirin akan mengurangi risiko stroke
berulang, dibandingkan dengan aspirin saja, antara pasien dengan TIA berisiko tinggi
akut atau stroke iskemik minor.

METODE
STUDI PENGAWASAN
Kami melakukan penelitian ini sesuai dengan protokol dan analisis statistik
rencana, teks lengkap artikel ini tersedia di NEJM.orgpenelitian ini dirancang oleh
tiga penulis dan diawasi oleh komite eksekutif, yang memiliki akses penuh ke data.
Pengumpulan data dan entri dilakukan oleh staf di Tiantan Clinical Trial and Pusat
Penelitian Stroke, dimana Analisis data dilakukan. Salah satu penulis memiliki akses
penuh ke database independen untuk pertanyaan tentang analisis. Semua anggota
penulis komite berkontribusi dan menyetujui draf awal naskah ini, yang disiapkan
tanpa bantuan profesional editor. Yang pertama dan terakhir penulis membuat
keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi. Semua penulis bertanggung
jawab untuk akurasi dan kelengkapan data dan kebeneran laporan ini kepada protokol
penelitian. Tidak ada perjanjian kerahasiaan antara sponsor penelitian (Departemen
Ilmu dan Teknologi Republik Rakyat Cina) dan para peneliti. Tidak ada iklan
dukungan untuk penelitian ini.
Semua peserta atau kuasa mereka yang sah provided informed consent tertulis.
Protokol CHANCE telah disetujui oleh komite etik di setiap pusat studi. Clopidogrel
dan perbandingan plasebo yang dibeli dari Sanofi-Aventis, yang tidak memiliki
peran lain dalam penelitian ini.
STUDI POPULASI
Pasien yang memenuhi kriteria inklusi sebagai berikutmemenuhi syarat : usia 40
tahun atau lebih ; diagnosa dari stroke iskemik ringan akut atau TIA ; dankemampuan
untuk memulai studi obat dalam waktu 24 jam setelah onset gejala, yang
didefinisikan sebagai titik di mana pasien dilaporkan tidak dalam kondisi normal.
Stroke ringan akut didefinisikan dengan skor 3 atau kurang pada saatpengacakan di
National Institutes of Health Skala Stroke (NIHSS, skor berkisar dari 0 sampai
42,dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit yang lebih besar).TIA

didefinisikan sebagai iskemia otak fokal dengan resolusi gejala dalam waktu 24 jam
setelah onset ditambah risiko sedang-tinggi stroke berulang (didefinisikan sebagai
skor 4 pengacakan pada ABCD,2 yang menilai risiko Stroke atas dasar usia, tekanan
darah, gejala klinis, durasi TIA, dan ada tidaknya diabetes ; skor berkisar dari 0
sampai 7, dengan tinggi skor menunjukkan risiko jangka pendek yang lebih besar).
Semua pasien dengan kemungkinan neurologis klinis selama periode tindak
lanjut menjalani computed tomography ( CT ) atau magnetic resonance imaging
kepala (MRI). Pasien dikeluarkan jika mereka memiliki salah satu dari berikut :
perdarahan; keadaan lain, seperti malformasi vaskular, tumor, abses atau penyakit
berat non iskemik otak lainnya; gejala sensorik tersendiri (seperti tuli), perubahan
visual tersendiri atau pusing atau vertigo saja tanpa didasari dengan infark akut
berdasarkan pada CT atau MRI kepala; skor yang lebih dari 2 pada skala Rankin
yang telah dimodifikasi (rentang skor dari 0 (tanpa gejala) sampai 6 (meninggal))
sesaat sebelum kejadian dari indeks stroke iskemik atau TIA, indikasi disabilitas atau
perburukkan pada bukti; skor NIHSS 4 atau lebih pada pemilihan acak; indikasi yang
jelas untuk terapi antikoagulan (dicurigai adanya emboli jantung, seperti fibrasi
atrium atau katup jantung buatan atau adanya kontraindikasi terhadap clopidogrel
atau aspirin; riwayat perdarahan intrakranial; antisipasi pemberian jangka panjang
obat antiplatelet atau untuk anti inflamasi nonsteroid yang mempengaruhi fungsi
platelet; terapi heparin atau terapi antikoagulan oral selama 10 hari sebelum
pemilihan acak; perdarahan gastrointestinal atau bedah mayor selama 3 bulan
terakhir; direncanakan atau mungkin akan dilakukan revaskularisasi (beberapa
angioplasty atau pembedahan vaskular) dalam 3 bulan setelah pemantauan (jika ada
indikasi klinik, pemeriksaan vaskular harus ditampilkan sebelum pemilihan, ketika
mungkin); direncanakan akan melakukan operasi atau pengobatan intervensi yang
memerlukan penghentian pengobatan pada penelitian obat; TIA atau stroke ringan
yang disebabkan oleh angiografi atau pembedahan; penyakit penyerta yang berat
selain kardiovaskular, dengan angka harapan hidup kurang dari 3 bulan. Perempuan
usia reproduktif yang tidak memakai kontrasepsi andalan dan tidak mempunyai

dokumen yang membuktikan hasil tes kehamilan negativ dan pasien yang menerima
obat atau alat penelitan juga dieksklusikan. Tidak ada pasien inklusi yang
ditatalaksana dengan antitrombolitik dalam penelitian ini.

DESAIN PENELITIAN
Kemungkinan adalah acak, double blind, kontrol plasebo dilakukan pada 114
pusat kesehatan di Cina; rincian yang lebih rasional dari penelitian dan desain telah
diterbitkan. Pesien bertemu dengan kriteria pendaftaran ditatalaksana secara acak
dengan menggunakan double blind dan double dummy desain. Lokasi investigator
dipanggil dalam sebuah sistem otomatis yang secara acak menugaskan beberapa
koresponden ke sebuah tempat penyimpanan paket obat pada lokasi penelitian dan
obat pada paket akan diberikan pada pasien.
Kedua grup menerima aspirin tanpa label dalam 1 hari (dengan dosis berkisar
antara 75 hingga 300 mg). Pasien secara acak diberikan clopidogrel-aspirin dengan
dosis awal 300 mg clopidogrel pada hari 1, diikuti dengan dosis 75 mg perhari pada
hari ke-2 sampai hari ke-90, aspirin dengan dosis 75 mg perhari pada hari ke-2
sampai hari ke-21 dan plasebo aspirin pada hari ke-22 sampai hari ke-90. Pasien
secara acak ditugaskan ke kelompok penerima aspirin menrima plasebo clopidogrel
pada hari ke-1 sampai hari ke-90 dan aspirin pada dosis 75 mg perhari pada hari ke-2
sampai hari ke-90. Pengacakan tergantung pada pusat kesehatan dan selang antara
onset gejala dan pendaftaran ( < 12 jam vs. 12-24 jam). Tujuan utama adala untuk
mengetahui efek dari dua regimen pengobatan pada insiden stroke pada 90 hari
pertama setelah storke ringan akut atau TIA risiko tinggi.

HASIL PENELITIAN
Hasil utama penelitian adalah sebuah peristiwa stroke baru terjadi pada hari ke90. Stroke iskemik didefinisikan sebagai subah infark fokal yang akut pada otak atau
retina dengan diikuti salah satu dari: onset tiba-tiba dari defisit neurologi fokal baru,

dengan tampilan klinis atau bukti pemerikasaan pencitraan dari infark bertahan 24
jam atau lebih dan tidak dapat dihubungkan pada penyebab non iskemik (tidak
berhubungan dengna infeksi otak, trauma, tumor, kejang, penyakit metabolik berat,
atau penyakit degeneratif neurologi); sebuah fokal neurologi defisit yang baru
bertahan lebih dari 24 jam dan tidak berhubungan dengan penyebab non iskemik tapi
diikuti dengan bukti pencitraan neurologi dari infark neuroligi yang baru; atau
perburukan yang cepat dari defisit neurologi fokal yang menetap lebih dari 24 jam
dan tidak berhubungan dengan penyebab non iskemik, diikuti dengan perubahan
iskemik yang baru pada MRI atau CT dari otak dan jelas berbeda dari indeks kejadian
iskemik. Stroke hemoragik didefinisikan sebagai ekstravasasi akut dari darah ke
parenkim otak atu ruang subarachnoid dengan diikuti gejala neurologi. Stroke yang
kambuh kembali dikhawatirkan menjadi cacat apabila skore pada skala Rankin yang
telah dimodifikasi adalah 2 atau lebih.
keselamatan utama adalah pada kejadian pendarahan sedang hingga berat, menurut
Definisi Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for
Occluded Coronary Arteries (GUSTO).22
Perdarahan berat didefinisikan sebagai perdarahan fatal atau perdarahan
intrakranial atau perdarahan lainnya yang menyebabkan penurunan hemodinamik
yang diperlukan darah atau penggantian cairan, inotropik, atau intervensi bedah.
Perdarahan sedang didefinisikan sebagai perdarahan yang memerlukan transfusi
darah tapi tidak

menyebabkan penurunan hemodinamik dan tidak memerlukan

intervensi lain.22 kunci hasil efikasi sekunder termasuk acara terbaru vaskular klinis
(stroke iskemik, hemoragik stroke, infark miokard, atau kematian pembuluh darah),
dianalisis sebagai hasil komposit dan juga hasil dari seorang individu. Kematian
vaskular didefinisikan sebagai kematian akibat stroke (iskemik atau hemoragik),
perdarahan sistemik, infark miokard, gagal jantung kongestif, emboli paru, kematian
mendadak, atau aritmia. keberhasilan dianalisis menurut prespecified subkelompok.
Semua melaporkan hasil efikasi dan keamanan yang dikonfirmasi oleh panitia
ajudikasi sentral yang telah mengetahui tugas studi-kelompok. Para anggota komite

mengklasifikasikan subtipe stroke ischemik atas berdasarkan tersedia studi

diagnostik. Data dan pemantauan keamanan anggota yang dipilih oleh sponsor yang
di tempat untuk memastikan keselamatan pasien selama penelitian, dengan penilaian
secara periodik yang ditentukan oleh aturan keselamatan.

ANALISIS STATISTIK
Kami menghitung sampel sebanyak
kekuatan untuk mendeteksi risiko
clopidogrel-aspirin,

5100 pasien

akan menyediakan 90%

pengurangan relatif pada 22% kelompok

dengan dua sisi jenis I error 0,05, dengan asumsi

tingkat

kejadian 14% dari pada kelompok aspirin dan 5% dari penarikan tingkat keseluruhan
(didefinisikan sebagai ketidapatuhan obat).21
Tidak ada pasien mengundurkan diri antara waktu pengacakan dan administrasi
studi dosis pertama obat; semua analisis didasarkan pada populasi pasien yang
menjalani

pengacakan. Kami membandingkan

karakteristik pasien dalam dua

kelompok studi. Proporsi digunakan untuk kategoris variabel, dan median dengan
rentang interkuartil
pengacakan

yang digunakan untuk variabel kontinyu. Waktu untuk

dihitung sebagai kelompok rata-rata. Perbedaan antara kelompok-

kelompok studi di tingkat stroke (iskemik atau hemoragik) ditindaklanjut selama

periode 90 dengan penggunaan dari Cox proportional hazards, studi pusat ( 20
pasien ) sebagai efek acak.
Rasio hazard dilaporkan dengan interval kepercayaan 95 % . Ketika ada beberapa
jenis peristiwa yang sama , acara pertama yang digunakan dalam model. Data dari
pasien yang telah ada kegiatan selama penelitian disensor pada saat pemutusan studi
atau kematian . Kami menggunakan pendekatan ini untuk memaksimalkan informasi
tergantung waktu dalam persidangan tetap menjaga kemudahan interpretasi risiko .
Untuk masing-masing model , asumsi proporsional - bahaya dinilai dengan menguji
interaksi antara perlakuan dan waktu . Selain itu, kami menilai apakah efek
pengobatan yang berbeda dalam subkelompok tertentu dengan menguji interaksi efek

pengobatan subkelompok dengan menggunakan Cox model . Semua tes dua sisi , dan
nilai P adalah 0,05 dianggap untuk menunjukkan signifikansi statistik. Semua analisa
statistik dilakukan dengan penggunaan perangkat lunak SAS , versi 9.0 (SAS
Institut).
HASIL
STUDI PASIEN DAN TINDAK LANJUT
Antara Oktober 2009 dan Juli 2012, total 41.561 pasien dengan stroke atau TIA
yang ditampilkan di 114 situs klinis ; 5170 pasien terdaftar , dengan 2584 secara acak
ditugaskan untuk kelompok clopidogrel aspirin dan 2.586 untuk kelompok aspirin .
alasan yang paling umum untuk pengecualian dengan presentasi tertunda ( 26,4 %
dari pasien yang diskrining ) ; moderat atau stroke berat ( 10,4 % ) ; perdarahan
intracranial ( 7,0 % ) ; berisiko rendah TIA , didefinisikan sebagai skor < 4 pada
ABCD2 ( 6,5 % ) ; atau kontraindikasi untuk clopidogrel atau aspirin ( 6,0% )
(Gambar S3 di Lampiran Tambahan) . Kedua kelompok yang seimbang mengenai
karakteristik awal ( Tabel 1 ) .
Usia rata-rata adalah 62 tahun , dan 33,8 % dari pasien adalah perempuan .
Sebanyak 65,7 % dari pasien memiliki riwayat hipertensi , 21,1 % memiliki diabetes ,
dan 43,0 % yang saat ini atau mantan perokok . Waktu rata-rata dari terjadinya
kualifikasi stroke ringan atau pengacakan TIA adalah 13 jam . Indeks acara TIA di
1445 pasien ( 27,9 % ) . Sebanyak 36 pasien ( 0,7 % ) - 20 pada kelompok
clopidogrel aspirin dan 16 pada kelompok aspirin kehilangan tindak lanjut; 165
pasien ( 6,4 %) pada clopidogrel kelompok aspirin 146 ( 5,6 %) dan pada aspirin
kelompok menghentikan obat studi sebelum akhir penelitian (Gambar S3 di Lampiran
Tambahan).
HASIL PRIMER
Stroke terjadi pada 212 pasien (8,2%) pada kelompok penelitian clopidogrelaspirin, dibandingkan dengan 303 pasien (11,7%) pada kelompok penelitian aspirin
(rasio hazard, 0,68; 95% confidence interval [CI], 0,57-0,81; P<0,002. Stroke yang

menimbulkan kematian atau kecacatan

terjadi pada 135 pasien (5,2%) pada

kelompok clopidogrel-aspirin dan 177 (6,8%) pada kelompok aspirin (rasio hazard,
0,75, 95% CI, 0,60-0,94, P = 0,01). Stroke iskemik terjadi pada 204 pasien (7,9%)
pada kelompok clopidogrel-aspirin dan 295 (11,4%) pada kelompok aspirin (rasio
hazard, 0,67, 95% CI, 0,56-0,81, P <0,001).Stroke hemoragik terjadi pada 8 pasien di
masing-masing dua kelompok penelitian (0,3% dari masing-masing kelompok).
Petunjuk sekunder dan hasil efikasi lainnya
Hasil kejadian dengan gabungan kelainan vaskular terjadi pada 216 pasien (8,4%)
pada kelompok clopidogrel-aspirin, dibandingkan dengan 307 pasien (11,9%) pada
kelompok aspirin (rasio hazard, 0,69; 95% CI 0,58 hingga 0,82; P<0,001) (tabel 2 dan
gambar S4 dengan lampiran).Angka kematian dari tiap etiologi terjadi sekitar 0,4%
pasien dalam setiap kelompok. Angka kematian akibat kelainan pembuluh darah
(termasuk kematian akibat stroke hemoragik) terjadi pada 6 pasien (0,2%) pada
kelompok clopidogrel-aspirin dan 5 pasien (0,2%) pada kelompok aspirin. TIA terjadi
pada 39 pasien (1,5%) pada kelompok clopidogrel-aspirin dan 47 pasien (1,8%) pada
kelompok aspirin (P = 0,36).
ANGKA KEJADIAN HEMORAGIK
Perdarahan sedang atau berat , seperti yang didefinisikan oleh kriteria GUSTO,
terjadi pada tujuh pasien (0,3%) pada kelompok clopidogrel-aspirin dan dalam
delapan pasien (0,3%) pada kelompok aspirin(P=0,73) (tabel 2). Angka kejadian
hemoragik sekitar 2,3% pada kelompok clopidogrel-aspirin dibandingkan dengan
1,6% pada kelompok aspirin (rasio hazard 1,41, 95% CI, 0,95-2,10, P=0,09) (tabel 2).
SUB-KELOMPOK
Penurunan angka kejadian stroke dan kejadian vaskuler sekunder dengan
penggunaan kombinasi
kelompok utama.

antara clopidogrel dan aspirin konsisten di semua sub

(gambar 2, dan gambar S5 pada lampiran tambahan). Tidak

terdapat interaksi yang signifikan dalam salah satu sub grup dari 11 sub kelompok
yang telah ditetapkan (P>0,10 untuk semua perbandingan).

Tabel 2. Khasiat dan Keamanan Hasil.

Outcome

Aspirin

Clopidogrel
Aspirin

(N = 2586

and Clopidogrel
and Aspirin

(N = 2584)

p value

(N = 2584)

Patients

Patients

Patients

event
rate%

with
Event no.

with
Event%

with
Event no.

303

11.7

212

8.2

0.68 (0.57 <0.001

0.81)

307

11.9

216

8.4

0.69 (0.58 <0.001

0.82)

Ischemic
stroke

295

11.4

204

7.9

0.67 (0.56 <0.001

0.81)

Hemorrhagic
stroke

0.3

0.3

1.01 (0.38 0.98

2.70)

Myocardial
infarction

0.1

0.1

1.44 (0.24 0.69

8.63)

Death
from 5
cardiovascular

0.2

0.2

1.16 (0.35 0.81

3.79)

Primary
outcome
Stroke
Secondary
outcomes
Stroke,
myocardial
infarction, or
death
from
cardiovascular
causes

causes

Death
from 10
any cause

0.4

10

0.4

0.97 (0.40 0.94

2.33)

Transient
ischemic
attack

47

1.8

39

1.5

0.82 (0.53 0.36

1.26)

Bleeding*

0.2

0.2

0.94 (0.24 0.94

3.79)

Moderate

0.2

0.1

0.73 (0.16 0.68

3.26)

Mild

19

0.7

30

1.2

1.57 (0.88 0.12

2.79)

Any bleeding

41

1.6

60

2.3

1.41 (0.95 0.09

2.10)

Safety
outcomes
Bleeding*

* peristiwa pendarahan didefinisikan menurut Pemanfaatan Global Streptokinase dan

Tissue Plasminogen Activator untuk Kriteria Arteri Koroner tersumbat sebagai
berikut: pendarahan parah didefinisikan sebagai perdarahan fatal atau intracranial
atau lainnya perdarahan menyebabkan hemodinamik kompromi yang diperlukan
darah atau cairan pengganti, dukungan inotropik, atau intervensi bedah; perdarahan
moderat pendarahan yang diperlukan transfusi darah tetapi tidak menyebabkan
hemodinamik kompromi yang membutuhkan intervensi; dan pendarahan ringan
seperti perdarahan tidak memerlukan transfusi dan tidak menyebabkan hemodinamik
kompromi (misalnya, perdarahan subkutan, hematoma ringan, dan mengalir dari situs
tusukan)

SAFETY
Efek samping terjadi dalam proporsi yang sama dari pasien dalam dua kelompok
(5,8% dalam clopidogrel-kelompok aspirin dan pada aspirin group5,0%). Proporsi
pasien dengan efek samping serius juga serupa (1,0% dan 0,8% pada clopidogrelaspirin dan kelompok aspirin, masing-masing) (Tabel S4 dalam Tambahan
Lampiran).

DISKUSI
Dalam uji coba skala besar yang melibatkan pasien dengan TIA berisiko tinggi
atau stroke iskemik kecil , kami menemukan bahwa penambahan clopidogrel dengan
aspirin dalam 24 jam setelah gejala onset mengurangi risiko stroke berikutnya dengan
32,0 % , dibandingkan dengan aspirin saja . Angka kejadian selama periode awal ini
yang sangat tinggi , dan clopidogrel dikaitkan dengan pengurangan risiko absolut dari
3,5 poin persen , setara dengan jumlah yang diperlukan untuk mengobati dari 29
pasien untuk mencegah satu stroke selama periode 90 hari . Kombinasi terapi dengan
clopidogrel dan aspirin , dibandingkan dengan aspirin saja , itu tidak terkait dengan
peningkatan insiden perdarahan , meskipun ada mengkhawatirkan kecenderungan
perdarahan keseluruhan ke arah yang lebih peristiwa dengan terapi kombinasi. Hasil
uji coba kami berbeda dari percobaan lain dari terapi kombinasi dengan clopidogrel
dan aspirin setelah iskemik serebral events. Satu penjelasan yang mungkin adalah
bahwa , tidak seperti uji coba sebelumnya , sidang kami menargetkan populasi
beresiko sangat tinggi untuk iskemia berulang dan beresiko rendah untuk perdarahan.
Dalam penelitian kami , kurva untuk kelangsungan hidup bebas stroke yang
sangat curam di beberapa hari pertama, dimana kurva mewakili kelompok perlakuan
menyimpang secara dramatis . Selanjutnya , tingkat stroke adalah sama . ini
menunjukkan bahwa persyaratan untuk pengacakan dalam waktu 24 jam setelah
timbulnya gejala , dengan hampir setengah pasien yang terdaftar dalam waktu 12 jam
( dan diperlakukan tak lama kemudian ) , adalah penting . Meskipun kita tidak
melihat perbedaan relatif pada hasil efikasi antara pasien secara acak ditugaskan
untuk studi kelompok dalam 12 jam dan mereka yang ditugaskan setelah interval
yang lebih panjang , angka kejadian absolut yang tinggi di antara mereka yang
terdaftar dalam 12 jam . Dalam praktek klinis , pengobatan dengan clopidogrel dan
aspirin sesegera mungkin setelah onset gejala kemungkinan untuk menghasilkan
manfaat mutlak terbesar, sejak peristiwa iskemik Tarif tertinggi di jam awal setelah
gejala muncul .

Percobaan kami dilakukan sepenuhnya di Cina, sebuah negara dengan sekitar

150 sampai 250 kematian dari stroke per 100.000 orang per tahun, yang lima kali
lebih tinggi tingkat dalam Inggris States.23 Meskipun alat diagnostik dan terapi yang
umum digunakan di Amerika Serikat dan Eropa tersedia di sebagian besar rumah
sakit di China, beberapa pasien tidak mampu tingkat care.24, 25 praktek pencegahan
sekunder adalah juga kurang ketat di Cina, di mana tingkat pengobatan hipertensi,
diabetes, dan hiperlipidemia

rendah, seperti yang ditunjukkan pada populasi

penelitian kami (Tabel S3 dalam Tambahan Lampiran). Selain itu, distribusi stroke
subtipe di China berbeda dari yang lebih negara-negara maju; Cina memiliki insiden
yang lebih tinggi besar-arteri intrakranial atherosclerosis 25 dan prevalensi yang lebih
tinggi dari polimorfisme genetik yang mempengaruhi metabolisme clopidogrel. 26
trombosit Berorientasi Penghambatan

di New TIA dan Stroke Iskemik Kecil

(POINT) trial ( ClinicalTrials.gov nomor , NCT00991029 ) , disponsori oleh National

Institutes of Health , yang mirip dengan uji coba kami , sekarang mendaftarkan pasien
di situs terutama di States.27 Serikat The POINT trial menilai loading yang lebih
tinggi dosis clopidogrel ( 600 mg ) dan sempit window time ( pengobatan dalam
waktu 12 jam setelah onset gejala ) daripada yang digunakan dalam penelitian kami .
Beberapa kondisi klinis umum meniru TIA , termasuk kejang , migrain , perifer
vertigo , sinkop , dan anxiety.28 Untuk meminimalkan risiko mendaftarkan pasien
dengan TIA meniru , kita tidak termasuk semua pasien dengan sensorik terisolasi
gejala , perubahan visual yang terisolasi , atau terisolasi pusing atau vertigo tanpa
bukti akut infark pada awal CT atau MRI kepala . Selain itu, pendaftaran pasien
dengan TIA terbatas pada orang-orang dengan skor ABCD2 tinggi ( 4 ) untuk
meningkatkan kemungkinan bahwa mantra yang karena TIA benar dan untuk
memastikan bahwa kami mendaftarkan pasien yang berisiko tinggi untuk events. 29
iskemik berikutnya Risiko selanjutnya stroke pada sidang itu tinggi untuk ini populasi
pasien , menunjukkan bahwa strategi kami berhasil . Temuan kami mungkin tidak
berlaku untuk populasi lain pasien dengan kejadian iskemik.

Sebagai kesimpulan, penelitian kami menunjukkan bahwa di antara

pasien

dengan

Stroke

yang

risiko
awalnya

tinggi
terlihat

TIA
dalam

atau

iskemik
waktu

24

kecil
jam

setelah onset gejala, pengobatan dengan clopidogrel plus aspirin selama 21 hari,
diikuti dengan clopidogrel sendiri untuk total 90 hari, lebih unggul aspirin sendiri
dalam mengurangi risiko stroke berikutnya peristiwa. Kombinasi clopidogrel dengan
aspirin tidak menyebabkan kejadian lebih hemoragik di populasi pasien daripada
aspirin saja.