Ta See ISSN 1412 - 1107 JURNAL FARMASI INDONESIA PREDNISON Volume 3 Nomor 3 — Januari 2007Volume 3 Nomor 3 — Januari 2007 ISSN 1412 — 1107 DAFTAR ISI Uji Permeabilitas Intrinsik Dan Termodinamika Difusi Piroksikam, 103-110 Secara In Vitro Ni Luh Dewi Aryani, dan Suwaldi Martodihardjo Studi Pengaruh Kompleks Siklodekstrin Terhadap Penetrasi 111-118 Perkutan Piroksikam Rini Agustin, Goeswin Agoes, dan Sasanti T. Pengaruh Penambahan Peningkat Penetrasi Terhadap Difusi Timolol 119 - 126 Maleat Dari Sediaan Gel Hidroksipropilmetil Selulosa Secara In Vitro Sasanti.T. Darijanto, Sukmadjaya Asyarie, dan Irvan Rivani Profil Pelepasan Natrium Diklofenak Dari Tablet Lepas Lambat. 127 - 135 Dengan Penambahan Methocel K15m Sebagai Matriks Intragranutar Dalam Medium pH Usus. T.N, Saifullah S dan Mike indriyani Pengaruh Kadar Bahan Pengikat Musilago Gummi Arabici 136 - 143 Dan Ukuran Granul Basah Terhadap Migrasi Obat Selama Proses Pengeringan Dwi Endarti dan Achmad Fudholi Pengaruh Suhu Sterilisasi Tethadap Penyerapan Larutan D-Manitol 144 - 148 Sediaan Parenteral Dengan Plastik Low Density Polyethilene (LDPE) Sebagai Pengemas. Endang Lukitaningsih, Mufrod, dan Tomy Bustomi Pengembangan Formulasi Tablet Prednison Secara Kempa 149 - 154 Langsung Dengan Teknik Dispersi Padat Yandi Syukri dan Eka Mulyanti‘Uji Permeabilitas Intrinsik Dan Termodinamika Difusi Piroksikam Secara In Vitro (Ni Luh Dewi Aryani dan Suwaldi Martodihardjo) UJI PERMEABILITAS INTRINSIK DAN TERMODINAMIKA DIFUSI PIROKSIKAM SECARA IN VITRO Ni Luh Dew! Aryani” dan Suwaldl Martodihardjo” *Fakultas Farmasi Universitas Surabaya, ”Fakultas Farmasi UGM ABSTRACT The effectivity of a topical drug therapy was influenced by its ability to penetrate into skin. Stratum corneum which is a barrier of skin layer caused most drugs experience difficulties in penetrating skin layer in a appropriate speed to reach its therapeutic level, even though it is a potent drug. Research on drug permeability through skin layer is a must in order to develop transdermal formulation. In this work we had conducted intrinsic permeability and diffusion thermodynamic test of piroxicam in phosphate buffer pH 3.5 in vitro, using side by side diffusion cell complemented with rabit skin membrane. Data gained in this experiment were flux, permeability coefficient, diffusion coefficient, and latent time for piroxicam consecutively 2.78x10“ j.g/crn*/second, 6.68x10° cm/second, 1,08x10° m*/second and 33.77 minutes. Piroxicam diffusion process was an endothermic and unconstant process. AF, 4H, and AS value for piroxicam diffusion process at 32°C were consecutively 7.22 kcal/mol, 4.73 kcal/mol, and 8.16 cal /degr/mol Keywords: permeability, thermodinamic, piroxicam ABSTRAK Etektivitas terapi obat yang digunakan secara topikal tergantung dari kemampuannya untuk berpenetrasi ke dalam uit. Stratum korneum yang merupakan lapisan penghalang kulit menyebabkan sebagian besar obat sulit untuk melewati kulit dengan kecepatan yang cukup untuk mencapai level terapetiknya walaupun merupakan obat yang poten. Dengan demikian perlu dilakukan penelitian terhadap permeabiltas obat me!nlui kulit untuk pengembangan formulasi sediaan transdermal. Pada peneiiian ini dilakukan uji permeabilitas intrinsik dan termodinamika difusi piroksikam dalam dapar fosfat pH 3,5 secara in vitro menggunakan alat uj sel difusi mode! side by side yang dilengkapi dengan membran kulit kelinci. Hasil yang diperoleh dalam penelitian ini yang meliputi fluks, tetapan permeabilitas, koefisien difusi dan waktu laten difusi piroksikam masing-masing adalah 2,76x10™ yg/cm*/detik, 6,68x10° cm/menit, 1,08x10°° cm*/menit dan 33,77 menit. Proses difusi piroksikam merupakan suatu proses yang berlangsung tidak spontan dan merupakan suatu proses endotermik. Nilai AF, AH, dan AS proses difusi piroksikam pada suhu 32°C masing-masing adalah 7,22 kkal/mol, 4.73 kkal/mol, dan 8,16 kal /der/mol. Kata kunci: permeabilitas, termodinamika, piroksikam PENDAHULUAN obat melalui kulit sangat lambat 7 i 7 dibanding membran biologi lain di Potensi_kulit sebagai tempat Sharing. fe" pemberian sediaan dermatologi untuk menghasilkan efek terapi_ telah diketahui beberapa tahun alu. Permeasi bahan kimia, toksin dan Efektivitas terapi obat yang digunakan secara topikal tergantung dari kemampuannya untuk 103,Jurnal Farmasi Indonesia Vol. 3 No. 3 Januari 2007: 103 - 110 berpenetrasi ke dalam kulit dan terakumulasi dalam lapisan kulit yang lebih dalam [2]. Stratum korneum memberikan tahanan _terbesar sehingga penetrasi obat melalui stratum korneum merupakan tahapan yang menentukan kecepatan absorpsi Perkutan [3]. Sifat stratum korneum yang merupakan lapisan penghalang kulit tersebut menyebabkan sebagian besar obat sulit untuk melewati kulit dengan kecepatan yang cukup untuk mencapai level terapetiknya walaupun merupakan obat yang poten [4; 5; 6). Ada beberapa faktor yang mempengaruhi potensi obat agar dapat dikembangkan menjadi sediaan transdermal, yaitu : 1) Dosis tidak lebih dari 20 mg sehari, 2) Berat molekul Kurang dari 500 Dalton, 3) Mempunyai nilai Log P antara 1 ~ 3, 4) Titik lebur kurang dari 200 °C , 5) Ikatan hidrogen pada molekul obat s 2, 8) Tidak —mengiritasi dan menstimulasi terjadinya_—_reaksi imunitas [4]. Kemampuan transpor senyawa dengan polaritas tertentu menembus kulit sering dijelaskan dengan sifat permeabilitasnya [7]. Permeasi senyawa terlarut melalui suatu membran memerlukan suatu energi pengaktifan bagi _molekul-molekul kecil untuk berpindah _ melewati matriks bahan pembatas {8}. Energi aktivasi permeasi senyawa tersebut dapat ditentukan melalui penelitian termodinamika difusi. Piroksikam adalah —_suatu antiinflamasi nonsteroid (AINS) dan secara luas digunakan sebagai analgesik dan antinflamasi pada rematik —artriis, osteoarthritis. Piroksikam — menyebabkan —efek samping di saluran cema, dan ulkus peptik bila diberikan per oral. Sediaan piroksikam transdermal dibuat untuk menghindari efek samping di saluran cera. Piroksikam berpotensi untuk dikembangkan menjadi sediaan 104 transdermal karena_—_merupakan senyawa yang poten dengan dosis 20 mg sehari dan mempunyai berat molekul 353 (9; 10} Pada penelitian ini dilakukan uji permeabilitas dan termodinamika difusi piroksikam dalam tarutan dapar fosfat pH 3,6. METODOLOG! PENELITIAN Bahan Bahan-bahan yang digunakan untuk penelitian ini adalah piroksikam (kualitas farmasi, diperoleh dari PT Coronet Crown, Surabaya), HsPO,, NaH,PO,, NaCl, metanol (masing- masing dengan derajet analisis, E Merck) dan kult kelinci Alat Alat-alat yang digunakan untuk penelitian ini adalah spektrofotometer U-2001 Hitachi, satu set sel difusi model Golberg dan Higuchi (side by side), pH meter Schoot gerate CG 840, Ultrasonic Bath Branson 8510, dan alat-alat gelas. Cara kerja Pembuatan 0,05 M larutan dapar fosfat pH 3,5 dengan kekuatan ionik (w) = 0,15: Larutan dapar fosfat pH 3,5 dibuat dengan cara sebagai berikut! sebanyak 0,187g HsPO, dimasukkan ke dalam labu takar 1 liter dan ditambah dengan 5,759g NaH,PO,.1H,0. NaCl ditambahkan untuk membuat kekuatan ionik (jy) = 0,15 selanjutnya, campuran itu dilarutkan dengan air suling sampai garis batas. Larutan yang diperoleh diukur dengan pH meter. Bila pH yang diperoleh lebih kecil dari 3,5 maka campuran tersebut ditambah larutan basanya, jika pH yang diperoleh lebih besar dari 3,5 maka campuran tersebut ditambah larutan asamnyaUji Permmetiifitas Intrinsik Dan Termodinamika Difusi Piroksikam Secara fn Vitro (Ni Luh Dewi Aryani dan Suwaldi Martodihardjo) fA a Uji permeabilitas kulit _piroksikam dalam 0,05 M larutan dapar fosfat pH 3,5 dengan kekuatan ionik (yu) = 0,18 pada suhu 32°C secara in vitro: a. Penyiapan ult kelinci: Kulit kelinci_ yang didapat dari tempat pemotongan hewan dikeringkan di bawah sinar matahari, Kulit kelinci kering, sebelum digunakan direndam dulu dengan larutan dapar isotonis pH 7,4 selama 24 jam dan disimpan pada ‘suhu 4° C. b. Uji permeabilitas kulit secara in vitro: Uji permeabilitas Kulit in vitro piroksikam ditentukan dengan alat uji difusi model side by side (Gambar 1) yang telah dilengkapi dengan kulit kelinci yang berdiameter 2,5 cm. Gambar 1, Skema sel difusi model Golberg dan Higuchi (side by side) Piroksikam 20,0 ug/ml sebanyak 125,0 mL dimasukkan ke dalam kompartemen donor sel _difusi, selanjutnya pada _kompartemen reseptor dimasukkan larutan dapar fosfat pH 3,5 sebanyak 125,0 mL. Setelah itu sel difusi dimasukkan ke dalam waterbath dengan suhu dijaga pada 32° + 1° C. Motor pengaduk dijalankan dengan posisi angka 3 pada motor penggerak dan pengambilan sampel sebanyak 5,0 mL dilakukan pada bagian reseptor setiap waktu tertentu yaitu pada menit ke 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420 dan 480. Dapar fosfat sebanyak 5,0 mi ditambahkan untuk menggantikan sampel yang telah diambil. Sampel ditentukan _konsentrasi piroksikamnya dengan spektrofotometer UV pada Anais Parameter permeabilitas yang meliputi fluks, tetapan permeabilitas (Ke), koefisien difusi (D), dan waktu laten ditetapkan dari data yang diperolen dan dengan persamaan sebagai berikut MIS = K, Cdt a DP : Kp= = (ernimerit) @ Uji termodinamika difusi_piroksikam dalam 0,05 M larutan dapar fosfat pH 3,5 dengan kekuatan ionik (4) = 0,15: Uji termodinamika difusi piroksikam pada pH 3,5 ditentukan dengan cara yang sama dengan prosedur pada ujl permeabilitas. Uji termodinamika permeabilitas kulit ini dilakukan pada suhu 32° 1°, 42° + 1°, dan 52° 1°C. Sampel - ditentukan —_konsentrasi piroksikamnya dengan spektrofotometer, UV pada Anais: Parameter termodinamika difusi yang meliputi energi aktivasi (Ep), AH, AF, dan 4S ditentukan dengan persamaan sebagai berikut: In Ke = In Po Ep/ RT ) AH=E,-RT (4) k= es RT () AF = AH-T AS. © HASIL DAN PEMBAHASAN Proses —difusi__piroksikam menembus membran kulit kelinci dikaji dari hubungan antara jumlah piroksikam terpenetrasi per satuan luas membran (yg/ om?) terhadap waltu (menit). Hasil penentuan jumtah 10sJumnal Farmasi Indonesia Vol. 3 No, 3 Januari 2007: 103 - 110 piroksikam terpenetrasi per satuan luas membran (yg/cm*) pada tiap-tiap waktu (menit) disajikan pada tabel 1. Hubungan tersebut menggambarkan profil ~—_difusi piroksikam seperti yang dapat disajikan pada gambar 2. Profil tersebut dilakukan regresi dengan menggunakan fit pada 6 data terakhir dan. menghasilkan persamaan garis yaitu Y = 0,0167 X — 0,5639 dengan koefisien korelasi (r) = 0,980, seperti yang disajikan pada r tabel, dan diperoleh bahwa nilai r fhitung lebin besar daripada r tabel (0.811) dengan derajat kepercayaan 95% dan derajat bebas = 4. Hal ini menunjukkan bahwa profil _difusi piroksikam adalah linear. Bentuk linear tersebut menunjukkan bahwa proses transpor senyawa dari kompartemen donor ke kompartemen teseptor mengikuti kinetika orde nol. Kinetika orde nol ini membuat persamaan hukum Fick | dapat diterapkan untuk penentuan_fluks, gambar 3. Nilai koefisisien korelasi (r) _permeabilitas, koefisien difusi dan Persamaan garis regresi profil difusi _ waktu laten. piroksikam dibandingkan dengan nilai Tabel 1 Jumlah kumulatif piroksikam terpenetrasi dalam 0,05 M larutan dapar fosfat pH 3,5 dengan = 0,15 pada suhu 32°, 42°, dan 52°C Jumiah piroksikam kumulatif ferpenetrasi (yglem’) pada Waktu berbagai suhu (meni) 326 ac aS 0 0,000 60 1,50 + 0,79 120 2,09 + 0,30 180 2,39 + 0,30 240 2,99 + 0,60 300 5,08 + 0,30 360 5,36 + 0,00 420 6,58 + 1,08 480 7,18 + 1,04 Hiasil merupakan purata dari 3 kali repi 0,00 + 0,00 0,00 + 0,00 1,79 + 0,90 3,29 + 2,09 4,19 £ 0,60 6,58 + 2,16 4,78 £0,79 8,97 0,90 5,08 + 1,08 12,86 + 1,08 5,38 + 1,04 13,16 + 0,79 5,98 + 1,20 16,45 + 1,08 8,07 0,90 17,04 + 1,04 8,97 + 0,90 17,94 + 1,04 isi dengan simpangan bakunya. Tabel 2 Ni i tetapan permeabilitas, koefisien difusi dan fluks piroksikam dalam 0,05 M larutan dapar fosfat dengan p= 0,15 pada suhu 32°C Paral Tetapan permeabilitas (cm/menit) Koefisien difusi (cm*/menit) Fluks (ug/em*/detik) Waktu laten (menit) 106 Nilai Parameter 6,68 x 10° 1,08 x 10° 2.78 x 104 33,77Uji Permeabilitas Intrinsik Dan Termodinamika Difusi Piroksikam Secara In Vitro (Ni Luh Dewi Aryani dan Suwaldi Martodihardjo) PEE EEeEeEeEeE ‘Walt ( menit) Tomah kama plrokaseam terpenetrasi (mg fem?) s 2 8 8 8B | Gambar2. — Kurva_ hubungan antara_ jumlah —kumulatif piroksikam yang terpenetrasi per satuan luas membran dan waktu pada suhu 32°, 42°, dan 62° C dalam 0,06 M larutan dapar fosfat pH 3,5 dengan p = 0,15, Keterangan : (e) suhu 32° C, (a) suhu 42°C, dan (4) suhu 52°C 8 y= 0,0280x + 48643 R= 0,980, a Jumiah kumulatif piroksikam terpenetrasi Y= 0,0145x + 1,863, R= 0,942 ae R= 0000 100 240300 36020480 Waktu ( monit) (ug fem’) Gambar 3. Kurva regresi hubungan antara jumlah kumulatif plroksikam yang terpenetrasi per satuan luas membran dan waktu ada suhu 32°, 42°, dan 52° C dalam 0,05 M larutan dapar fosfat pH 3,6 dengan p = 0,15, Keterangan : (*) suhu 32° C, (a) suhu 42°C, dan (4) suhu 62°C 107Jumal Farmasi Indonesia Vol. 3 No. 3 Januari 2007: 103, ho Parameter fluks, permeabilitas dan koefisien difusi diperoleh dari kemiringan hubungan tersebut. Hasil perhitungan —_parameter-paramater tersebut disajikan pada tabel 2. Permeabilitas merupakan parameter difusi yang menunjukkan midah tidaknya suatu membran dilalui oleh molekul solut yang berdifusi melaluinya. Selain ditentukan oleh sifat__membran, parameter ini juga sangat bergantung kepada kecepatan pergerakan solut yang sampai di permukaan membran. Koefisien difusi__ merupakan besaran skalar dengan dimensi L?.T* yang menggambarkan luas area dimana proses difusi_ dapat. berlangsung dalam setiap satuan waktu. Dengan kata lain koefisien difusi merupakan —_ parameter kecepatan difusi yang terkait dengan luas membran. Sesuai dengan satuan waktu yang digunakan, koefisien difusi dalam —percobaan ini menggunakan satuan _cm?menit”. Data koefisien difusi pada peneitian ini ditentukan dari data permeabilitas yang diperoleh. Dalam . hal ini persamaan (2) digunakan sebagai acuan menentukan untuk =D. Penggunaan persamaan _tersebut dengan mengasumsikan P adalah 64,57 (10). Waktu laten adalah waktu yang diperlukan pada proses difusi sampai terjadi kondisi tunak, Parameter ini ditentukan oleh Kecepatan proses Penjenuhan membran. Semakin cepat proses penjenuhan membran dengan piroksikam maka semakin kecil nilai Parameter termodin diuji_ dalam percobaan ini meliput! energi aktivasi permeasi, perubahan entalpi, perubahan energi bebas, dan perubahan entropi sistem. Paramater- paramater tersebut ditetapkan dengan menentukan tetapan petmeabilitas pada berbagai suhu terlebih dahulu. Tetapan permeabilitas pada berbagai suhu percobaan ditentukan dengan membuat kurva yang menggambarkan hubungan antara jumlah kumulatif yang terpenetrasi per satuan Iuas membran (yg/cm’) dan waktu, seperti yang disajikan pada gambar 2 berdasarkan pada data yang disajikan pada tabel 1 Kurva yang disajikan pada gambar 2 dilakukan regresi dengan mengambil 6 data terakhir, seperti yang disajikan pada gambar 3 dan menghasikan —persamaan —_garis seperti yang disajikan pada tabel 3. Persamaan garis regresi tersebut adalah linear. Hal ini karena persamaan garis regresi_difusi piroksikam mempunyai nilai r hitung yang lebih besar daripada nilai r tabel (0,878) dengan derajat kepercayaan 95% dan derajat bebas 4 Tabel 3 Persamaan garis regresi hubungan antara jumlah kumulatif piroksikam yang terpenetrasi per satuan luas membran dan waktu pada suhu 32°, 42°, dan 52° C dalam 0,05 M larutan dapar fosfat pH 3,5 dengan pl = 0,15 Suhu (°C) Persamaan ga rhitung regresi 32 Y = 0,0167 X - 0,5639 0,980 42 Y = 0,0145 X + 1,5863 0,942 52 Y = 0,0289 X + 4,8643 0,960 108‘Uji Permeabilitas Intrinsik Dan Termodinamika Dit (Ni Luh Dewi Aryani dan Suwaldi Martodihardjo) Piroksikam Secara In Vitro Parameter energi _aktivasi permeasi merupakan sejumiah energi yang diperiukan untuk mentranspor sejumlah —molekul_—_piroksikam menembus membran kulit kelinci. Perameter ini diperoleh dengan membuat kurva yang menggambarkan hubungan antara log tetapan permeabilitas dan invers suhu mutlak dalam Kelvin. Besarnya energi aktivasi diperoleh berdasarkan pada persamaan (3) yaitu dengan mengalikan kemimngan kurva tersebut dengan 2,303 dan R (1,987 kaliderimol). Energi aktivasi permeasi piroksikam adalah sebesar 5,34 kkalmol. Data energi_aktivasi permeasi tersebut berkait erat dengan kondisi permeabilitas _ piroksikam. Sesuai dengan definisinya semakin kecil energi aktivasi permeasi maka semakin kecil pula energi yang diperiukan untuk inisiasi_ permeasi. Hal ini membuat proses permeasi berialan lebih cepat. Tabel 4 Tetapan permeabilitas dalam 0,05 M larutan dapar fosfat pH 3,5 p= 0,045 pada suhu 32, 42, 52°C Suhu _ Tetapan permeabllitas (°c) (cmimenit) 32 6,68 x 10° 42 5,80 x 10° 52 1,16 x 10° Perubahan _entalpi_permeasi piroksikam dikaji untuk menentukan apakah proses tersebut berlangsung secara.endotermik ——_ataukah eksotermik. Parameter AH diperoleh dengan memasukkan nilai AE ke dalam persamaan (4). Perubahan entalpi piroksikam adalah sebesar 4,73 kkal/mol pada suhu 32°C. Nilai 4H yang positip menunjukkan bahwa proses difusi tersebut merupakan proses yang endotermik. Sejumish energi diperlukan untuk membuat piroksikam ——tertranspor_ dari kompartemen donor ke membran dan dari membran menuju kompartemen reseptor. Energi bebas Gibbs (AF) dalam hal ini digunakan untuk menentukan apakah sistem difusi_piroksikam merupakan suatu proses yang spontan atau sebaliknya. Parameter AF ditentukan dengan menggunaken persamaan (5). Sistem permeasi piroksikam mempunyai nilai AF pada suhu 32° C adalah sebesar 7,22 kkal/mol. Nilai_ yang positip ‘ini menunjukkan bahwa sistem permeasi tersebut berjalan tidak spontan. Hal ini juga terlihat dari nilai aH yang positip, menunjukkan bahwa proses difusi tersebut merupakan proses ‘endotermik, sehingga memerlukan sejumlah energi untuk —membuat pitoksikam ——tertranspor_ dari kompartemen donor ke membran dan dari membran menuju_kompartemen Teseptor. Dengan demikian proses tersebut memerlukan katalisator agar dapat berlangsung dengan lebih mudah atau spontan. Berdasarkan data _perubahan energi bebas dan perubahan entalpi ditentukan parameter perubahan entropi sistem (AS). Entropi positip ‘menunjukkan_ hilangnya_keteraturan sistem. Hilangnya keteraturan sistem menyebabkan —peningkatan AS positip. Perubahan entropi_ sistem permeasi piroksikam pada suhu 32°C adalah sebesar 8,16 kal/mol der. Nilai AS yang relatif kecil kemungkinan disebabkan terutama oleh hilangnya keteraturan molekul air dalam sistem. Berdasarkan data AF dan AH permeasi di atas dapat disimpulkan bahwa proses transpor senyawa tidak berlangsung secara__spontan. Meskipun perubahan entropi senyawa positip, namun data energi bebas yang merupakan kriteria kespontanan yang lebih tepat (7), menunjukkan 109103 = 110 bahwa sistem mengalami proses transpor yang berlangsung secara tidak spontan. Data-data dari_—_parameter Permeabilitas dan termodinamika difusi piroksikam yang diperoleh pada penelitian ini dapat digunakan sebagai dasar untuk mengkali strategi formulasi yang sesuai untuk sediaan transdermal piroksikam, _misalnya menentukan pengaruh _peningkat penetrasi terhadap —_permeabilitas piroksikam KESIMPULAN DAN SARAN Piroksikam adalah obat yang berpotensi untuk —_dikembangkan menjadi sediaan _ transdermal, walaupun pada penelitian ini diperoleh bahwa_—_permeabilitas piroksikam adalah kecil dan proses Permeasinya perlu dibantu dengan enhancer agar berlangsung lebih cepat. Berdasarkan hal tersebut maka disarankan untuk dilakukan penelitian lebih lanjut tentang permeabilitas dan termodinamika _piroksikam. dengan menggunakan peningkat penetrasi. 0 DAFTAR PUSTAKA 1 10. Panchagnula, R., 1997, Transdermal Delivery of Drugs, ind. Jour. of Pharmcol., 29, 140 ~ 158. Sin-Sang, C., Shin-Eun, Y., dan Cho- Cheong, W., 2000, Enhancing Effects of Fatty Acid on Piroxicam Permeation Through Rat Skins, Drug. Dev. Ind. Pharm., 26, 563-566. Sinha, V.R. dan Kaur, M. P., 2000, Permeation Enhancer for Transdermal Drug Delivery, Drug. Dev. Ind. Pharm., 26, 1131 ~ 1140. Finin, B.C., dan Morgan, T. M., 1999, ‘Transdermal Penetration Enhancer : Application, Limitation, and Potential, J. Pharm., Sci., 88, 955-958. Asbill, CS, dan Michnick, B. B., 2000,’ Percutaneous Penetration Enhancer: Local versus Transdermal Activity, PSTT, 3, 36 - 41. Potts, R. O., dan Guy, R. H., 1992, Predicting Skin Permeability, Pharm. Res., 9, 663 - 669. Martin, A, Swarbrick, J., Cammarata, A, 1993, Physical Pharmacy, 4" Ed., 212 — 243, 251 - 268, 284 ~ 316, 324 - 350, Lea and Febiger, Philadelphia Anonim, 1995, Farmakope Indonesia, Ed IV, 683, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta. Mc. Evoy GK, 1997, American Hospital Formulary Service Drug Information, 1547, American Society of Health ~ System Pharmacists, Inc, dan ‘Washington DC. Aryani, N. L. D. dan Santosa, H., 2004, Karakteristik —Fisikokimia Piroksikam: Kelarutan dalam Dapar Fosfat pH 3,5, 5,6, 7.4 dan Log P Oktano-Dapar_Fosfat, —_Laporan Penelitian, Fakultas’ —-Farmasi Universitas Surabaya, Surabaya.