Human recombinant factor IX: safety and efficacy studies in hemophilia B

patients previously treated with plasma-derived factor IX concentrates

Abstrak
Plasma yang diturunkan manusia faktor IX ( pdFIX ) konsentrat secara rutin
digunakan untuk mengobati penderita hemofilia B , X linked gangguan perdarahan yang
mempengaruhi 1 dalam 30 000 laki-laki , namun kekhawatiran tetap tentang penularan
patogen melalui darah . Oleh karena itu, keamanan dan kemanjuran rekombinan Faktor
manusia IX ( rFIX ) adalah dievaluasi . Sebuah uji coba internasional 20 pusat dilakukan
pada pasien yang diobati sebelumnya dengan berat atau sedang ( < 5 IU / dL Kegiatan IX
factor ) hemofilia B. Peserta rFIX diterima untuk farmakokinetik penelitian , pengobatan atau
pencegahan terhadap perdarahan , atau hemostasis bedah , dan dinilai pada interval 3 bulan
selama 2 tahun . Lima puluh enam mata pelajaran yang diobati . Berarti pemulihan rFIX
tambahan adalah 0,75 IU / dL per IU / kg , 30 % lebih rendah dari diharapkan untuk pdFIX ,
meskipun rata-rata paruh mirip . parameter farmakokinetik yang stabil dari waktu ke waktu .
Agak pemulihan yang lebih rendah terlihat pada mata pelajaran lebih muda dari 15 tahun dan
di mereka yang tidak terdeteksi faktor IX antigen . Sebanyak 7.362 infus rFIX adalah
diberikan . Semua 1796 perdarahan yang dikontrol , 80,9 % dari yang dibutuhkan hanya satu
rFIX infus . hemostasis efektif juga dicapai dalam profilaksis dan pengaturan bedah . Satu
orang dikembangkan titer rendah ( 1,2 Unit Bethesda ) sementara inhibitor yang secara
spontan diselesaikan . rFIX tidak berhubungan dengan efek samping yang serius ,
thrombogenicity , atau transmisi virus . rFIX aman dan efektif untuk pengobatan hemofilia B.
Meskipun pemulihan yang lebih rendah dibandingkan dengan pdFIX , rFIX dikendalikan
perdarahan di berbagai pengaturan dan dapat memberikan keuntungan keamanan dalam hal
resiko dari patogen melalui darah.

Populasi
Lima puluh tujuh orang yang terdaftar di 20 situs di seluruh Amerika Utara dan

Eropa . Satu orang menarik persetujuan sebelum perawatan. Pesertanya memiliki syarat
hemofilia B berat ( aktivitas faktor IX , 1 IU / dL ) atau sedang ( faktor aktivitas IX 1-5 /
dL IU ) dan semua telah sebelumnya diobati dengan kemurnian tinggi , antibodi
monoklonal - dimurnikan faktor IX ( pdFIX ) . Subyek dengan sejarah atau bukti faktor IX
inhibitor oleh Bethesda uji inhibitor ( BIA ) atau riwayat anafilaksis faktor apa saja yang

mengandung IX produk dikeluarkan . Kedua seropositif HIV dan individu seronegatif

terdaftar , tetapi individu HIV1 dengan jumlah CD4 darah kurang dari 400 / mL
dikeluarkan . Subjek dikeluarkan jika mereka memiliki serum SGPT lebih dari 5 kali batas
atas normal Kisaran , bilirubin total lebih dari 2 mg / dL , kreatinin serum lebih dari 1,25
kali batas atas dari kisaran normal , atau jumlah trombosit kurang dari 140 000 / mL.
Kehadiran antibodi terhadap HIV - 1 , HIV - 2 , HAV , HBV (antigen permukaan dan
inti) , dan HCV ditentukan pada awal dan selama penelitian . Studi ini disetujui di setiap
pusat oleh lokal kelembagaan dewan peninjau . Informed consent diperoleh dari masingmasing individu (atau wali) sebelum pendaftaran .

Intervention
Penelitian terdiri penilaian farmakokinetik ( PK ); Evaluasi Abaseline PK
dilakukan pada infus pertama dengan rFIX menggunakan tunggal 50 IU / kg dosis
intravena . Pada saat infus , semua mata pelajaran yang dalam keadaan
nonbleeding dan tanpa faktor IX atau produk antifibrinolytic selama 7 hari
sebelumnya . Sampel darah diambil sebelum infus dan kemudian di 0,25 , 0,5 , 1 ,
2 , 4 , 8 , 12 , 24 , 36 , 48, dan 72 jam . PK parameter diturunkan menggunakan
aktivitas faktor IX maksimum diamati dan penghapusan paruh . Perubahan dari
waktu ke waktu untuk pemulihan bertahap dan paruh dinilai menggunakan

pengukuran berulang analisis ragam.

Penilaian thrombogenicity ; Fibrinopeptida A dan protrombin fragmen 1 1 2 ( F1
1 2 ) diukur untuk menilai thrombogenicity peserta selama penelitian PK awal

mereka , pada 1 jam sebelum infus , dan 4 sampai 8 jam dan 24 jam setelah infus.
Keamanan dan kemanjuran selama perawatan di rumah dan pengelolaan prosedur
bedah; Subyek yang digunakan rFIX yang diperlukan untuk mengobati
perdarahan ( on demand ) , seperti profilaksis untuk mencegah perdarahan , atau
untuk mengendalikan operasi terkait perdarahan . Investigator menentukan dosis

dan frekuensi rFIX administrasi mengikuti protokol dosis sebagai described.

Penilaian PK diulang setiap 6 bulan , dengan rutin klinis dan laboratorium

evaluasi pada interval 3 bulan .

Durasi Penelitian ini direncanakan untuk masing-masing peserta adalah 2 tahun .

Comparation
Kami belum menemukan penelitian lain yang berkaitan dengan penelitian yang

kami bahas ini.

Outcome
Karakteristik dasar dari 56 khasiat subyek dievaluasi adalah ditunjukkan pada

Tabel 1. Lima puluh subjek menyelesaikan studi 24 bulan . Lima subjek menarik diri dari
studi karena alasan pribadi , dan salah satu mengundurkan diri karena efek samping yang
berulang ( dorongan untuk batuk lama setelah rFIX infus ) , masing-masing . Waktu ratarata pada penelitian ini adalah 741 hari ( mean SD , 710,9 154,2 hari ). waktu studi
berkisar antara 30 hari dan 856 hari . Sebanyak 7362 infus dengan total kumulatif 20 923
634 IU rFIX yang diberikan ( Tabel 2 ) .

N = 56 .
* Kegiatan FIX beredar Persen diukur dengan uji pembekuan satu tahap sebelum pemberian dosis awal
rFIX dalam evaluasi dasar PK . normal 100 % atau 100 IU / dL .
Status antibodi ditentukan pada awal penelitian .

 Semua 7 pasien HIV1 positif untuk HAV , HBV , dan HCV dalam beberapa kombinasi .
Gangguan Assay menghalangi penilaian status faktor IX antigen .

Nilai mewakili berarti SD ; rentang ditunjukkan dalam tanda kurung .

* Assay gangguan menghalangi penilaian faktor Status IX - antigen pada satu pasien .

Time
Studi klinis dengan rFIX dimulai pada bulan Februari 1995. Subjek akhir
menyelesaikan pengobatan pada bulan April 1999