Revised Super-long Down-regulation Protocol (RSDP) Meningkatkan Keluaran

Pasien Infertil dengan Kegagalan Implantasi berulang dengan IVF / ICSI-ET

Objektif : Untuk menyelidiki hasil dari Revised Super-long Down-regulation Protocol (RSDP)
untuk In Vitro Fertiltation / Intracytoplasmic Sperm Injection-embryo transfer (IVF / ICSI-ET)
pada pasien infertil khusus dengan Recurrent Implantation Failure (RIF).
Metode : Pasien dengan RIF dibagi menjadi kelompok RSDP dan kelompok protokol downregulation panjang rutin (RLDP). Dalam kelompok RSDP, gonadotropin releasing hormone
agonist (GnRHa) disuntikkan intramuskular 2,5 mg dalam tahap pertengahan luteal untuk
pertama kalinya dan 1,25 mg setelah 28 d; gonadotropin (Gn) dimulai 14 d kemudian setelah
kedua dosis GnRHa. IVF / ICSI-ET dilakukan sesuai dengan prosedur rutin. Hasil klinis
kelompok RSDP dibandingkan dengan orang-orang dari kelompok RLDP.
Hasil : Dalam kelompok RSDP, jumlah oosit diambil dan embrio berbeda secara signifikan
lebih rendah (P <0,05); tidak ada perbedaan yang signifikan tentang tingkat fertilisasi (P> 0,05);
baik tingkat embrio berkualitas baik dan tingkat implantasi yang meningkat secara signifikan (P
<0,005); tingkat kehamilan klinis jelas membaik (P <0,05), dibandingkan dengan kelompok
RLDP.
Kesimpulan : RSDP dapat meningkatkan keluaran IVF secara signifikan pada pasien RIF.
Kata Kunci: Kegagalan Implantasi; revised super-long down-regulation protocol (RSDP);
routine long protocol; in vitro fertilization (IVF)
PENDAHULUAN
Sekarang ini, routine long down-regulation protocol (RLDP) dan hiperstimulasi ovarium
terkontrol (COH) protokol lainnya telah umum diterapkan pada pasien infertil untuk pengobatan
fertilisasi in vitro / intracytoplasmic sperma Transfer injeksi-embrio (IVF / ICSI-ET) dan
mendapat Tingkat kehamilan yang tinggi, tetapi masih ada beberapa pasien khusus dengan
kegagalan implantasi berulang (RIF). RIF ditentukan ketika embrio yang ditransfer gagal
berimplantasi setelah beberapa upaya perawatan IVF. Namun, tidak ada kriteria formal
mendefinisikan jumlah siklus gagal atau jumlah embrio yang ditransfer dalam upaya IVF.
Tingkat kejadian RIF adalah sekitar 10%. Sebagai proses yang sangat terkoordinasi, implantasi
embrio sukses terutama tergantung pada fungsi endometrium serta kualitas embrio yang baik.
Bagaimana meningkatkan angka kehamilan klinis dari pasien khusus adalah salah satu masalah
yang sulit untuk IVF. Sejak protokol COH diterapkan dengan baik, beberapa hal disinkronkan

agar folikel berkembang baik dan oosit matang dengan kualitas tinggi, dan meningkatkan tingkat
pemupukan dan tingkat kehamilan, kami menerapkan revised super-long down-regulation
protocol (RSDP) untuk pasien ini pada center kami, dan hasil IVF dibandingkan antara RSDP
dan kelompok kontrol RLDP. Untuk pengetahuan kita, ini adalah perbandingan pertama dari dua
protokol dalam populasi RIF.
MATERIAL DAN METODE
Data Umum
Pada center kami, RIF didefinisikan sebagai tidak adanya kantung kehamilan di USG
setelah 5 minggu pasca transfer embrio setelah 3 transfer embrio dengan embrio berkualitas
tinggi atau transfer 10 embrio pada transfer multipel. Menurut kriteria ini, total 112 pasien
dengan RIF di pusat kami dari Januari 2010 hingga November 2013, dibagi menjadi kelompok
RSDP dan kelompok RLDP. Histeroskopi secara rutin dilakukan di semua ini pasien RIF untuk
menilai rongga rahim dan memiliki pengobatan yang sesuai. Usia, alasan dan durasi infertilitas,
parameter endocine basal dan sarana konsepsi dibandingkan antara kedua kelompok.
Metode
Revised super-long down-regulation protocol
GnRHa (long-acting triptorelin, Beaufour Ipsen Pharmaceutical Co Ltd) 2,5 mg
disuntikkan intramuskular 7 hari setelah ovulasi atau hari ke-16 dari siklus kontrasepsi oral
dengan Diane 35 (etinilestradiol dan Cyproterone Asetat Tablet, Schering GmbH & Co KG
Produktions ), dan diulang 28 hari kemudian dengan dosis 1,25 mg. Follicle stimulating hormone
(FSH, Gonal-F, Serono) digunakan untuk perkembangan folikel 14 hari kemudian.

Routine long down-regulation protocol

GnRHa 1,25 mg disuntikkan intramuskular sekali pada fase luteal pertengahan untuk
downregulation atau hari ke-16 dari siklus kontrasepsi oral dengan Diane 35. FSH digunakan
untuk COH 14 hari kemudian.
Evaluasi perkembangan folikel
Ultrasonograph dikombinasikan dengan pengukuran hormon serum digunakan untuk
evaluasi perkembangan folikel. Rekombinan human chorionic gonadotropin (Merck Serono)
0,25 mg disuntikkan untuk mempromosikan pematangan oosit ketika setidaknya satu dari folikel
dominan mencapai 18 mm atau dua dengan 17 mm. Oosit yang diambil setelah 34-36 jam.

Kultur oosit dan embrio, pemupukan, ICSI, dan transfer embrio dilakukan sesuai dengan
protokol standar. Embrio dipindahkan di 4-8 sel dan 1-3 embrio dipindahkan. Kehamilan klinis
dikonfirmasi oleh peningkatan kadar serum hCG dan kehamilan kantung diidentifikasi oleh
ultrasonografi.
Analisis statistik
Data dinyatakan sebagai mean standar deviasi (x s), atau persentase (%). SPSS 10.0
software (SPSS Inc, Chicago, IL, USA) digunakan untuk analisis statistik. Uji T dan chi-square
digunakan masing-masing. P <0,05 dianggap signifikan secara statistik.
HASIL
Karakteristik pasien ditunjukkan pada Tabel 1. Sepuluh siklus dibatalkan dalam
kelompok RSDP dan kelompok RLDP masing-masing karena gagal dalam pengambilan oosit,
tidak terfetilisasi, atau kegagalan pembelahan. Alasan pembatalan siklus ditunjukkan pada Tabel
2. siklus ET dalam kelompok RSDP dan kelompok RLDP yang 42 dan 50, masing-masing.
Adapun kategori, alasan, dan durasi infertilitas, indeks massa tubuh (BMI), basal E2 dan rasio
siklus IVF / ICSI, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok (P> 0,05). Tapi
rata-rata usia pasien dalam kelompok RSDP lebih tua dari itu dalam kelompok RLDP sekitar 4
tahun dengan perbedaan yang signifikan (P <0,05), dan tingkat FSH basal lebih tinggi pada
kelompok RSDP dibanding kelompok RLDP (P <0,05).
Seperti ditunjukkan pada Tabel 3, dosis Gn tidak memiliki perbedaan yang signifikan
antara kedua kelompok (P> 0,05), namun durasi Gn dalam kelompok RSDP secara signifikan
lebih pendek daripada yang di grup RLDP. The E2, LH dan P tingkat di hCG hari injeksi lebih
rendah pada kelompok RSDP dibanding kelompok RLDP dengan signifikansi statistik. Jumlah
oosit diambil dan oosit matang dalam kelompok RSDP secara signifikan lebih rendah (P <0,05),
dibandingkan dengan mereka dalam kelompok RLDP, tetapi tidak ada perbedaan statistik untuk
tingkat fertilisasi (P> 0,05). Selain itu, kedua embrio berkualitas baik tingkat dan tingkat
implantasi secara signifikan lebih tinggi pada kelompok RSDP dibandingkan dengan mereka
yang RLDP kelompok (P <0,05), terlepas dari signifikan lebih rendah berlaku embrio di bekas (P
<0,05). Kehamilan klinis lebih dengan aktivitas jantung janin dicapai dalam kelompok RSDP
dari itu dalam kelompok RLDP (P <0,05).
DISKUSI

Down regulation rutin telah umum digunakan pada wanita usia subur. Down regulation
hipofisis melalui suntikan GnRHa pada fase mid-luteal efektif bisa menghambat lonjakan LH
endogen dan prematur dan mencegah luteinisasi prematur oosit. Tapi tingkat kehamilan dengan
teknik RLDP dan berbagai protokol lainnya belum memuaskan untuk pasien dengan kegagalan
implantasi berulang. Wanita yang mengalami kegagalan berulang IVF dengan penghalang
implantasi menjadi masalah yang menantang dan cukup rumit. Itu dapat dipahami dengan baik
bahwa keberhasilan implantasi embrio bergantung pada dua faktor kunci, yaitu kualitas embrio
dan penerimaan endometrium. Jadi peningkatan kualitas embrio dan penerimaan endometrium
akan dapat meningkatkan keberhasilan tingkat implantasi dan angka kehamilan. Berbagai
protokol perawatan pasien telah dilakukan pada beberapa penelitian untuk meningkatkan angka
keberhasilan. Protokol ini dapat ditinjau sebagai berikut :
1. Histeroskopi dilakukan untuk menemukan dan mengobati penyebab anatomi RIF.
2. Penerapan pil oral atau pil estrogen vagina, aspirin, dan obat-obatan lain yang dapat
meningkatkan aliran darah ke endometrium.
3. Stimulasi endometrium secara mekanik dilakukan dalam siklus sebelumnya siklus
pengobatan sebenarnya untuk menginduksi respon inflamasi yang dapat memfasilitasi
penyusunan endometrium untuk implantasi.
4. Lokal atau sistemik diberikan leukemia manusia penghambatan faktor atau granulosit
colony-stimulating factor untuk meningkatkan hasil IVF pada pasien dengan RIF dijelaskan.
5. Pengobatan dengan heparin molekul berat (LMWH) atau mini-dosis aspirin dan / atau
kortikosteroid untuk trombofilia dan penyakit jaringan ikat.
6. Dosis tinggi IV imunoglobulin ditawarkan sebelum ET untuk faktor imunologi.
7. Intracytoplasmic morfologis karena injeksi sperma (IMSI) bagi mereka dengan persentase
yang tinggi dari sel-sel sperma yang abnormal.
8. Langkah-langkah untuk memperbaiki faktor embrio seperti zigot Transfer intrafallopian,
transfer blastokista, transfer embrio berurutan, dan kokultur embrio.
9. Diagnosis preimplantation genetik (PGD) untuk penyebab genetik.
Sejak protokol COH memainkan peran penting dalam peningkatan kualitas embrio dan
implantasi, dan tingkat kehamilan protokol rutin tidak memuaskan pada pasien dengan RIF, kami
menggunakan RSDP pada pasien ini dan menunjukkan bahwa angka kehamilan dari RSDP jauh
lebih tinggi dari RLDP pada periode waktu yang sama. Meskipun jumlah oosit diambil dan
embrio berlaku secara signifikan lebih rendah di RSDP daripada di RLDP, tingkat embrio
berkualitas baik tingkat dan implantasi baik secara signifikan lebih tinggi di bekas daripada di
kedua. Tingkat E2, LH dan P pada hari injeksi hCG di RSDP lebih rendah dibandingkan mereka

yang RLDP terutama dengan signifikansi statistik. Kami berspekulasi bahwa folikel kurang
dalam kelompok direkrut oleh RSDP dihasilkan bahwa tingkat yang lebih rendah dari estradial
diproduksi dan kurang oosit dan embrio dicapai. Hasil ini tidak setuju dengan orang-orang dari
Zhang Hui-juan yang dibandingkan antara dua protokol pada pasien dengan respon yang buruk,
terutama karena RSDP dan subyek sesuai benar-benar berbeda dari kita. Dalam hasil kami,
RSDP mencapai ke tingkat kehamilan memuaskan 57,1%, seperti yang jauh lebih tinggi daripada
RLDP dengan tingkat kehamilan 32% meskipun rata-rata usia pasien adalah tua sekitar 4 tahun
dalam kelompok RSDP dibandingkan dengan kelompok RLDP.
Kami menganggap alasan untuk peningkatan angka kehamilan pada pasien RIF adalah
harus terus dipantau. Pertama, lingkungan internal diubah untuk meningkatkan penerimaan
endometrium. Manajemen RSDP adalah mirip dengan hypogonadotrophism, dan itu membantu
untuk menghambat hiperplasia tidak teratur dan peradangan endometrium menjadi mendukung
sinkronisasi antara perkembangan folikel dan endometrium. Selain itu, lingkungan internal yang
abnormal yang disebabkan oleh endometriosis juga dapat secara signifikan menghambat, karena
penerapan GnRHa pada pasien endometriosis tidak bisa hanya meringankan gejala, tetapi juga
menghambat lesi endometriosis dan meningkatkan mikro panggul dan ovarium, yang mengarah
ke perbaikan kapasitas reproduksi . Kedua, RSDP secara signifikan dapat meningkatkan kualitas
embrio. Tingkat embrio yang lebih tinggi baik diperoleh meskipun oosit rendah dan embrio
prestasi di RSDP. Itu jelas bahwa suntikan GnRHa bisa menghambat hipotalamuspituitaryovarian (HPO) axis dan sekresi LH menyebabkan penurunan androgen, E2 dan P
produksi dan sekresi. Penurunan tingkat androgen mungkin mengurangi dampak buruk pada
perkembangan folikel dan menghindari perekrutan berlebihan folikel, terutama di PCOS. Selain
itu, tingkat P yang relatif rendah pada hCG hari injeksi mungkin memperbaiki penerimaan dari
endometrium dan meningkatkan angka kehamilan. Dalam proses COH, pengaruh tingkat LH
pada fase folikular pada hasil ART tidak dikonfirmasi. Hal ini berlaku umum bahwa LH yang
berlebihan pada fase folikuler atau lonjakan LH dini dapat menyebabkan perkembangan
abnormal dari folikel dan penghambatan sekresi faktor penghambatan meiosis (MIF) oleh oosit,
dan kemudian menyebabkan kegagalan pembuahan karena over-pematangan oosit . Selain itu,
tingginya tingkat LH bisa menyebabkan elevasi estrogen dan reseptor P muncul prematur pada
endometrium. Transformasi dini dari endometrium untuk fase sekretori memiliki efek buruk pada
implantasi embrio. Jadi terkendali dengan baik LH dan P tingkat di hCG hari injeksi akan

berkontribusi pada peningkatan angka kehamilan. Kami menduga bahwa RSDP bisa
menyediakan lengkap hipofisis down-regulasi dan lingkungan endocrinal sesuai untuk
perkembangan folikel, seperti yang mengarah ke tingkat embrio baik yang tinggi pada pasien
RIF.
Pada kelompok RSDP, dosis gonadotropin tidak meningkat tetapi durasi obat itu menurun
secara signifikan dibandingkan dengan RLDP, yang membuktikan bahwa RSDP lebih ekonomis
dari segi waktu dan uang.
Hal ini diperlukan untuk memperjelas jumlah siklus ideal GnRHa pretreatment dan
bagaimana RSDP meningkatkan hasil IVF-ET pada pasien infertil. Super-long down-regulation
protocol telah secara rutin diterapkan di saat, dan beberapa penyelidikan didukung bahwa
penerapan GnRHa selama 3-6 siklus sebelum IVF diperlukan. Ma et al. menganalisis hasil IVF
pasien endometriosis yang menjalani 2-3 siklus 3,75 mg GnRHa sebelum IVF dan menemukan
bahwa pretreatment diperpanjang GnRHa akan meningkatkan Gn dosis dan memperpanjang
durasi COH meskipun angka kehamilan meningkat. Itu perselisihan dengan hasil kami. Dalam
penelitian kami, injeksi dua kali dari dosis kecil GnRHa sebelum COH diperoleh tingkat
kehamilan klinis yang luar biasa dari 57,1%. Alasan mungkin bahwa kita hanya menggunakan
dosis kecil GnRHa, over-depresi dari sumbu HPO telah menghindari, dan respon miskin untuk
COH telah juga dicegah.
Dalam hal ini, penerapan RSDP pada pasien RIF tidak hanya akan meningkatkan tingkat
kehamilan, tetapi juga mengurangi biaya. Kami mungkin mempertimbangkan regimen ini
sebagai protokol konsepsi buatan yang efektif dan ekonomis. Namun jumlah yang terbatas dalam
penelitian kami dapat menyebabkan bias dan investigasi skala besar lebih lanjut diperlukan.