Epilepsi:

Mekanisme dan
Aspek Klinis
Rizaldy Pinzon
PPDS IP Saraf FK UGM

Mekanisme potensial aksi

Na+

Na+

+ + + + + + - - - - - + + + + + + + + + + + + + - - - - - + + + + + +
- - - - - - + + + + + - - - - - - - - - - -- - + + + + + + - - - - - -

K+

K+

- - - - - - + + + + + - - - - - - - - - - - - - - + + + + + - - - - - + + + + + + - - - - - + + + + + + + + + + + + + - - - - - + + + + + +

Browne dan Holmes, 2000

Excitatory Post Sinaptik Potensial

Potensial aksi di akson

-60

Membran istirahat

-70

D. C. MIKULECKY, 2000

Discharge epileptik

Terjadi akibat Sinkronisasi aktivasi

sekelompok neuron, yang abnormal dan
spontan
Pada neuron epilepstik dijumpai episode
depolarisasi yang memanjang dan tiba-tiba
Paroksismal Depolarizaing Shift (PDS)
perubahan gambaran EEG
Bangkitan terjadi karena:
Tidak ada repolarisasi spontan
Hilangnya inhibisi sinkronisasi neuron
D. C. MIKULECKY, 2000

Mekanisme bangkitan
Aktivasi sistem inhibisi
Blokade Ca+
Peningkatan adenosin

Normal
Epileptogenesis

Pemulihan

EPSP
IPSP
Ca

Potensiasi EPSP
Hambatan IPSP
Ca dan inhibisi K+

PDS : spike/ sharp waves

Ictal

Browne dan Holmes, 2000

Inter ictal

Patofisologi bangkitan
EEG
PDS

Fase tonik

Fase klonik

-40

-80

AMPA
NMDA
gNa+
gCa+
gK+
GABA
gCl-

Holmes dan Ben-Ari, 2001

Mekanisme seluler
AMPA

NMDA

K+/Na+

K+ /Na +/Ca+

VDCa+
Ca +

VDNa+
Na +

GABA A
Cl-

GABA B
K+

Mg2+

Depolarisasi

Hiperpolarisasi
Holmes dan Ben-Ari, 2001

Kondisi khusus pada

neonatus
AMPA

NMDA
K+ /Na +/Ca+

VDCa+
Ca +

VDNa+
Na +

GABA A
Cl-

GABA B
K+

Mg2+

Depolarisasi
Holmes dan Ben-Ari, 2001

Tinjauan khusus pada

absence

Sirkuit thalamokortikal

Depolarisasi saluran ion T Ca+

(transient Ca+) pada neuron
thalamus dan nukleus retikularis
thalamus

Segera hiperpolarisasi oleh GABA B

Browne dan Holmes, 2000

Efek Kindling

Perkembangan progresif bangkitan karena

stimulus otak yang berulang dengan
intensitas rendah (sub konvulsif)
Staging kindling:
Kelas 1 : gerakan mulut dan wajah
Kelas 2 : gerakan kepala
Kelas 3 : klonus anggota gerak
Kelas 4 : seluruh tubuh
Kelas 5 : seluruh tubuh dan tidak sadar
Chosh, 1985

Mekanisme Kindling

Aktivasi NMDA input eksitatorik

berlebih LTP
Hilangnya neuron-neuron inhibisi (sel-sel
basket)
Reorganisasi struktural penyimpangan
pertumbuhan akson (sprouting) sel-sel
granula (mossy fibers). Mossy fibers
diperantarai terutama oleh glutamat
hipereksitabilitas
Browne dan Holmes, 2000

Dampak bangkitan berulang dan

berkepanjangan pada otak

Pada otak matur

Neuronal loss (terutama hipokampus)
Diperantarai olh Ca2+ berlebih
pembentukan ROS melalui nitric
oxide synthase aktivasi enzim
proteolitik
Sprouting
Penurunan ambang kejang
Holmes dan Ben-Ari, 2001

Dampak bangkitan berulang dan

berkepanjangan pada otak

Pada otak imatur

Gangguan jalur neuronal dan
pembentukan sinaps
Gangguan perkembangan neuron
Aktivasi NMDA percepatan migrasi
neuronal pertumbuhan dan koneksi
neuron yang menyimpang
Holmes dan Ben-Ari, 2001

Model progresivisitas epilepsi - epileptogenesis

(Salmenpera, 2002)
Jejas awal

Bangkitan spontan

Amplifikasi letupan
listrik

Hilangnya neuron

Reorganisasi sinaptik

Glutamat dan Cedera Neuron (Johnston, dkk, 2001)

Glutamat

Aktivasi reseptor NMDA

Ca 2+
NOS
NO

Depolarisasi
Defisiensi energi
Mitokondria

Peroxynitrite
Membran

Cytochrom C

Caspase

Fragmentas DNA

Nekrosis

Apoptosis

Bukti Penelitian
eksperimental (Bengzon,
1997)
Kejang memacu apoptosis titik hitam: fragmentasi DNA

Glutamat memacu
kematian neuron
dan pembentukan
fokus baru
(epileptogenesis)

Sun, 2001

Atrofi
hipokampus pada
35 pasien CPS
yang tidak
terkontrol (studi
dengan MRI)

Theodore, 1999

Manifestasi
Klinis

Karakteristik Bangkitan Epilepsi

Epilepsi Tipe Absence

Kejang General Tonik Klonik

Kejang Parsial Kompleks

Diagnosa dan
Diagnosa Banding

Evaluasi pasien dengan bangkitan (Wilder, 2001)

1. Bangkitan atau bukan ?
2. Epilepsi atau bukan ?
3. Bila bukan, apa penyebabnya ?
4. Bila epilepsi :
a. Klasifikasikan tipe bangkitan
b. Klasifikasikan kausanya
c. Identifikasi sindromanya, bila memungkinkan
Diagnosa pada sebagian besar berdasar pada
riwayat dan penemuan klinis

Langkah-langkah diagnosa epilepsi (Wilder, 2001)

1. Riwayat klinis dan keluarga (pasien, keluarga)
2. Pemeriksaan klinis dan neurologis
3. Pemeriksaan laboratorium
4. Cari kemungkinan gangguan metabolik dan elektrolit
5. EEG
6. Pemeriksaan pencitraan (kasus-kasus tertentu)
7. Pungsi lumbal (kasus-kasus tertentu)
8. Penyalahgunaan obat (kasus-kasus tertentu)
9. EKG untuk menyingkirkan diagnosis banding
10. Video/EEG monitoring pada kasus-kasus terpilih

Peran EEG (Benbadis & Tatum, 2001)

EEG memainkan peran cukup penting pada
diagnosa epilepsi
Epilepsi gangguan fungsional dan bukan
struktural
Spesifik namun kurang sensitif
Peran dalam meramalkan prognosis masih
kontroversial

Distinguish Epilepsy and Non Epilepsy Event (Murro, 1997)

Feature
seizure

Non-epileptic seizure

Epileptic

Bizarre motor behavior

common

rare

Duration > 2 minutes

common

rare

Frequency > 1/day

common

rare

Crying during event

common

rare

Psychiatric disease

common

rare

When others present

common

rare

Onset only while awake

common

rare

Seizure induction

common

rare

Responds during episode

common

rare

Tatalaksana

Panduan Praktis Penatalaksanaan Epilepsi

Treatment is based on epilepsy syndrome and suited
for patients characteristic
Monotherapy, initiate and titrate the medication,
increments and rates to enhance tolerability
If seizure is not controlled in first 3-6 months of
therapy, change to another agent
If trial with two agents do not control seizure, refer the
patient to epilepsy specialists
Unnecessary serum levels monitoring (seizure free and
absence side effects)
Marks WJ, Garcia PA, 1998,

DRUGS USED FOR SEIZURES

Increased GABAergic (inhibitory) transmission (GABA A
reseptor currents) ----> Cl- inward -----> more negative
membrane potential----> difficult to depolarize
OR
Decreased excititory (usually glutamatergic)
transmission
OR
Modification of ionic conductance- Sodium current
OR
T Calcium Current
Browne TR, Holmes GL, 2000,

Mechanisms of Action
Voltage-gated calcium channel
Ca2+

Valproate

Ca2+

Dimethadione
Ethosuximide

Subtypes
L-type
T-type
N-type
P-type

Ca2+

Ca2+

McNamara JO. Goodman & Gilmans. 9th ed. 1996:461-486.

Mechanisms of Action
Voltage-gated sodium channel
Open

Inactivated

Na+

Na+

I
Na

Carbamazepine
Phenytoin

I
Na+

Lamotrigine
Valproate

A = activation gate
I = inactivation gate

McNamara JO. Goodman & Gilmans. 9th ed. 1996:461-486.

Mechanisms of Action
GABAergic Transmission

1. Sintesis GABA
2. Pelepasan GABA
3. Transpor GABA
4. GABAA Reseptor
5. GABAB Reseptor

Comparative Mechanistic Profile

Proposed Mechanism of
Action
Limit sustained
repetitive firing
through an action at
voltage-sensitive Na+
channels
Enhance GABAmediated inhibition

Established AEDs

Newer AEDs

PHT, CBZ, VPA

FBM, GBPa, LTG, TPM,

OCBZ, ZNS

BZD, PB, VPA(?)

VGBb, TGBc, GBPd,

FBM, TPM, ZNS

Reduce voltage-sensitive ESM, VPA(?)

calcium channels

GBPe, ZNS, FBM, LTG,

OCBZ

Reduce glutamatemediated excitation

FBM, TPM

Mechanism not clearly established; binds to unique site; requires prolonged exposure.
Inhibits GABA metabolism via GABA-T.
c
Blocks neuronal and glial uptake of synaptically released GABA.
d
Increases brain GABA levels in brains of epileptic patients.
e
Binds to the 2 auxiliary subunit of voltage-sensitive Ca2+ channels.
a

White HS. Epilepsia. 1999;40(Suppl 5):S2-S10.

Drug Treatment-First and Second Line

Drug treatment first line-Efficacy

Compliance Issue (Wagner, et.al, 2001)

Factors Leading to Improve Noncompliance
Limited access to medications
Increased complexity of dosing regimen
Poor education
Medical factors
Psychosocial factors

Strategies to improve compliance

Tailored to the individual patient
Successful intervention strategies must be based on an
understanding of each individual's noncompliance
Involve the patient, family, and clinician

Prognosis

Terapi Epilepsi

Remisi epilepsi (Kwan, 2004)

Remisi epilepsi (Kwan, 2004)

The clinical course (Kwan, 2004)