Latar Belakang

Demam berdarah dengue (DBD) merupakan suatu penyakit epidemik akut yang
disebabkan oleh virus yang ditransmisikan oleh Aedes aegypti dan Aedes albopictus.
Penderita yang terinfeksi akan memiliki gejala berupa demam ringan sampai tinggi,
disertai dengan sakit kepala, nyeri pada mata, otot dan persendian, hingga perdarahan
spontan1.
Penyakit endemik ini pertama kali didata dan dilaporkan terjadi pada tahun 19531954 di Filipina. Sejak itu, penyebaran DBD dengan cepat terjadi ke sebagian besar
negara-negara Asia Tenggara, termasuk di Indonesia1.
Insidensi demam berdarah dengue meningkat secara dramatis di seluruh dunia dalam
beberapa dekade ini. Diperkirakan, ini sekitar 50 juta kasus demam dengue ditemukan
setiap tahun, dengan 500.000 kasus memerlukan penanganan di Rumah Sakit. Dari
kasus di atas, sekitar 25.000 jumlah kematian terjadi setiap tahunnya 1.
Di Indonesia, penyebaran demam berdarah pertama kali terdata pada tahun 1968 di
Surabaya dan Jakarta. Pada tahun 2007, dilaporkan terdapat 156.000 kasus demam
dengue atau 71,4 kasus per 1.000 populasi. Kasus ini tersebar di seluruh 33 propinsi
di Indonesia; di 357 dari total 480 kabupaten (Dengue Report of Asia-Pacific Dengue
Program Managers Meeting 2008). Dari total kasus di atas, kasus DBD berjumlah
16.803, dengan jumlah kematian mencapai 267 jiwa. Pada tahun 2001, distribusi usia
penderita terbanyak adalah di atas 15 tahun (54,5%), sedangkan balita (1-5 tahun)
14,7%, dan anak-anak (6-12 tahun) 30,8% (DepKes RI, 2008).

Tingginya kasus, terutama kematian akibat DBD di Indonesia tidak terlepas dari
kontrol dan pencegahan yang lemah oleh berbagai pihak, khususnya dari pemerintah
dan masyarakat. Kebanyakan dokter di Indonesia juga belum menerapkan standard
penanganan kasus DBD, sehingga jumlah kematian masih tinggi. Faktor penting
lainnya adalah belum tersedianya obat spesifik atau vaksin untuk menangani dengue.
Pada pertemuan Asia-Pacific Dengue Program Managers Meeting 2008 Pemerintah
Indonesia meluncurkan Program Kontrol Dengue Terintegrasi. (Dengue Report of
Asia-Pacific Dengue Program Managers Meeting 2008). Sejalan dengan program
Indonesia Sehat 2010, diharapkan melalui program ini pada tahun 2010 jumlah
kematian akibat DBD menjadi kurang dari 1%, dengan insidensi di bawah 20 per
100.000 populasi.
Penanganan pasien DBD menghabiskan waktu yang lama dan biaya
kerugian yang relatif besar. Dengan manajemen standard, pasien demam
berdarah dengue rata-rata menghabiskan waktu rawat inap di rumah sakit
selama 4,2 1,5 hari (Tai dkk., 1999). Sedangkan periode sakit yang
dijalani pasien rata-rata 11 hari, dengan durasi demam rata-rata selama 6
hari. Biaya atau kerugian langsung dan tidak langsung yang dikeluarkan
setiap pasien rawat inap di rumah sakit sekitar USD 1.394 (Suaya, 2008).
Biaya yang dikeluarkan secara langsung dipengaruhi oleh lamanya rawat
inap.

Patofisiologi
a. Sistim vaskuler
Patofisiologi primer DBD dan DSS adalah peningkatan akut permeabilitas
vaskuler yang mengarah ke kebocoran plasma ke dalam ruang ekstravaskuler,
sehingga menimbulkan hemokonsentrasi dan penurunan tekanan darah. Volume
plasma menurun lebih dari 20% pada kasus-kasus berat, hal ini didukung
penemuan post mortem meliputi efusi pleura, hemokonsentrasi dan
hipoproteinemi. Tidak terjadinya lesi destruktif nyata pada vaskuler,
menunjukkan bahwa perubahan sementara fungsi vaskuler diakibatkan suatu
mediator kerja singkat. Jika penderita sudah stabil dan mulai sembuh, cairan
ekstravasasi diabsorbsi dengan cepat, menimbulkan penurunan hematokrit.
Perubahan hemostasis pada DBD dan DSS melibatkan 3 faktor: perubahan
vaskuler, trombositopeni dan kelainan koagulasi. Hampir semua penderita

DBD mengalami peningkatan fragilitas vaskuler dan trombositopeni, dan

banyak diantaranya penderita menunjukkan koagulogram yang abnormal.3
b. Sistim respon imun
Setelah virus dengue masuk dalam tubuh manusia, virus berkembang biak
dalam sel retikuloendotelial yang selanjutnya diikuiti dengan viremia yang
berlangsung 5-7 hari. Akibat infeksi virus ini muncul respon imun baik
humoral maupun selular, antara lain anti netralisasi, antihemaglutinin, anti
komplemen. Antibodi yang muncul pada umumnya adalah IgG dan IgM, pada
infeksi dengue primer antibodi mulai terbentuk, dan pada infeksi sekunder
kadar antibodi yang telah ada meningkat (booster effect). 3

Gambar 5. Tingkat Antibodi terhadap Infeksi Virus Dengue

c. Perubahan Patofisiologi DBD
Patofisiologi DBD dan DSS seringkali mengalami perubahan, oleh karena itu
muncul banyak teori respon imun seperti berikut. Pada infeksi pertama terjadi
antibodi yang memiliki aktifitas netralisasi yang mengenali protein E dan
monoclonal antibodi terhadap NS1, Pre M dan NS3 dari virus penyebab
infeksi akibatnya terjadi lisis sel yang telah terinfeksi virus tersebut melalui
aktifitas netralisasi atau aktifasi komplemen. Akhirnya banyak virus
dilenyapkan dan penderita mengalami penyembuhan, selanjutnya terjadilah
kekebalan seumur hidup terhadap serotip virus yang sama tersebut, tetapi
apabila terjadi antibodi yang nonnetralisasi yang memiliki sifat memacu
replikasi virus dan keadaan penderita menjadi parah; hal ini terjadi apabila

epitop virus yang masuk tidak sesuai dengan antibodi yang tersedia di hospes.
Pada infeksi kedua yang dipicu oleh virus dengue dengan serotipe yang
berbeda terjadilah proses berikut : Virus dengue tersebut berperan sebagai
super antigen setelah difagosit oleh monosit atau makrofag. Makrofag ini
menampilkan Antigen Presenting Cell (APC). Antigen ini membawa muatan
polipeptida spesifik yang berasal dari Mayor Histocompatibility Complex
(MHC II). Antigen yang bermuatan peptida MHC II akan berikatan dengan
CD4+ (TH-1 dan TH-2) dengan perantaraan TCR ( T Cell Receptor ) sebagai
usaha tubuh untuk bereaksi terhadap infeksi tersebut, maka limfosit T akan
mengeluarkan substansi dari TH-1 yang berfungsi sebagai imuno modulator
yaitu INF gama, Il-2 dan CSF (Colony Stimulating Factor). Dimana IFN
gama akan merangsang makrofag untuk mengeluarkan IL-1 dan TNF alpha.
IL-1 sebagai mayor imunomodulator yang juga mempunyai efek pada
endothelial sel termasuk di dalamnya pembentukan prostaglandin dan
merangsang ekspresi intercellular adhesion molecule 1 (ICAM 1). 3

Gambar 6. Respon Imun

Sedangkan CSF (Colony Stimulating Factor) akan merangsang neutrophil,
oleh pengaruh ICAM 1 Neutrophil yang telah terangsang oleh CSF akan mudah
mengadakan adhesi. Neutrophil yang beradhesi dengan endothel akan mengeluarkan

lisosim yang akan menyebabkan dinding endothel lisis dan akibatnya endothel
terbuka. Neutrophil juga membawa superoksid yang termasuk dalam radikal bebas
yang akan mempengaruhi oksigenasi pada mitochondria dan siklus GMPs. Akibatnya
endothel menjadi nekrosis, sehingga terjadi kerusakan endothel pembuluh darah yang
mengakibatkan terjadi gangguan vaskuler sehingga terjadi syok. Antigen yang
bermuatan MHC I akan diekspresikan dipermukaan virus sehingga dikenali oleh
limfosit T CD8+, limfosit T akan teraktivasi yang bersifat sitolitik, sehingga semua
sel mengandung virus dihancurkan dan juga mensekresi IFN gama dan TNF alpha. 3,9

d. Patogenesis

Gambar 7. Patogenesis Perdarahan pada DBD

Virus dengue masuk ke dalam tubuh manusia lewat gigitan nyamuk Aedes
aegypti atau Aedes albopictus. Organ sasaran dari virus adalah organ RES meliputi
sel kupffer hepar, endotel pembuluh darah, nodus limfaticus, sumsum tulang serta
paru-paru. Data dari berbagai penelitian menunjukkan bahwa sel-sel monosit dan
makrofag mempunyai peranan besar pada infeksi ini. Dalam peredaran darah, virus
tersebut akan difagosit oleh sel monosit perifer. Virus DEN mampu bertahan hidup
dan mengadakan multifikasi di dalam sel tersebut. Infeksi virus dengue dimulai

dengan menempelnya virus genomnya masuk ke dalam sel dengan bantuan organelorganel sel, genom virus membentuk komponen-komponennya, baik komponen
perantara maupun komponen struktural virus. Setelah komponen struktural dirakit,
virus dilepaskan dari dalam sel. Proses perkembangan biakan virus DEN terjadi di
sitoplasma sel. Semua flavivirus memiliki kelompok epitop pada selubung protein
yang menimbulkan cross reaction atau reaksi silang pada uji serologis, hal ini
menyebabkan diagnosis pasti dengan uji serologi sulit ditegakkan. Kesulitan ini
dapat terjadi diantara ke empat serotipe virus DEN. Infeksi oleh satu serotip virus
DEN menimbulkan imunitas protektif terhadap serotip virus tersebut, tetapi tidak ada
cross protektif terhadap serotip virus yang lain. Secara in vitro antibodi terhadap
virus DEN mempunyai 4 fungsi biologis: netralisasi virus; sitolisis komplemen;
Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxity (ADCC) dan Antibody Dependent
Enhancement. 3,9
Virion dari virus DEN ekstraseluler terdiri atas protein C (capsid), M
(membran) dan E (envelope), sedang virus intraseluler mempunyai protein premembran atau pre-M. Glikoprotein E merupakan epitop penting karena : mampu
membangkitkan antibodi spesifik untuk proses netralisasi, mempunyai aktifitas
hemaglutinin, berperan dalam proses absorbsi pada permukaan sel, (reseptor
binding), mempunyai fungsi biologis antara lain untuk fusi membran dan perakitan
virion. Antibodi memiliki aktifitas netralisasi dan mengenali protein E yang berperan
sebagai epitop yang memiliki serotip spesifik, serotipe-cross reaktif atau flaviviruscross reaktif. Antibodi netralisasi ini memberikan proteksi terhadap infeksi virus
DEN. Antibodi monoclonal terhadap NS1 dari komplemen virus DEN dan antibodi
poliklonal yang ditimbulkan dari imunisasi dengan NS1 mengakibatkan lisis sel yang
terinfeksi virus DEN. Antibodi terhadap virus DEN secara in vivo dapat berperan
pada dua hal yang berbeda :
a. Antibodi netralisasi atau neutralizing antibodies memiliki serotip spesifik
yang dapat mencegah infeksi virus.
b. Antibodi non netralising serotipe memiliki peran cross-reaktif dan dapat
meningkatkan infeksi yang berperan dalam patogenesis DBD dan DSS.

Gambar 8. Antibody Dependent Enhancement