Aspek Biofarmasetika dari Produk Obat

Biofarmasetika adalah ilmu yang mempelajari hubungan sifat fisikokimia formulasi

obat terhadap bioavailabilitas obat. Bertujuan mengatur pelepasan obat sedemikian rupa
ke sirkulasi sitemik agar diperoleh pengobatan yang optimal pada kondisi klinik tertentu.
Biovailabiltas menyatakan kecepatan dan jumlah obat aktif mencapai sirkulasi sitemik.
Absorpsi sitemik dari tempat ekstravaskuler dipengaruhi oleh sifat anatomik dan fisiologi
tempat absorpsi, serta sifat fisikokimia/ produk obat. Proses absorpsi sistemik meliputi:
disentegrasi produk obat yang diikuti pelepasan obat, pelarutan obat dalam media
aqueous, dan absorpsi melewati membran sel menuju sirkulasi sistemik. Untuk
merancang obat yang dapat lepas paling banyak di sistemik yaitu dengan
mempertimbangkan jenis produk obat (larutan, suspensi, supositoria), sifat bahan
tambahan, dan sifat fisikokimia obat.
Perjalanan Obat
Perjalanan obat melewati membran sel dipengaruhi oleh sifat fisikokimia, yaitu
kelarutan molekul obat dalam lipid dan ukuran molekul. Obat yang lebih larut dalam
lemak lebih mudah melewati membran sel daripada obat yang kurang larut dalam
lemak/larut dalam air. Obat yang bersifat elektrolit lemah, misalnya asam/basa lemah,
besarnya ionisasi mempengaruhi laju pengangkutan obat. Obat yang terionisasi
mempunyai muatan dan menjadikannya lebih larut dalam air daripada obat yang tidak
terionisasi. Jumlah ionisasi bergantung pada pKa dan pH medium obat terlarut. Obat
yang memiliki molekul yang sangat kecil (urea) dan ion kecil (Na +, K+, dan Li+) bergerak
melewati membran dengan cepat. Sebaliknya, makromolekul yang sangat besar (protein)
tidak melewati membran sel atau dapat melewati api dalam jumlah sangat kecil.
Fenomena pengangkutan fisiologik yang mempengaruhi mekanisme obat melewati
membran sel adalah:
1. Difusi pasif, yang merupakan bagian terbesar dari proses transmembran pada obat.
Tenaga pendorong difusi pasif adalah perbedaan konsentrasi obat pada kedua sisi
membran sel. Dalam Hukum Fick
, dimana dQ/dt= laju difusi, D=
koefisien difusi, K=Koefisien partisi, A=Luas permukaan membran, h=tebal membran,
dan CGICp= perbedaan konsentrasi obat dalam saluran cerna dan plasma.
2. Transpor Aktif, yaitu proses transmembran yang diperantai oleh pembawa yang berperan
penting dalam sekresi ginjal dan bilier dari berbagai obat dan metabolit.
3. Difusi yang dipermudah (fasilitated diffusion), merupakan sistem transpor yang
diperantai pembawa, dimana obat bergerak karena perbedaan konsentrasi (pergerakan
dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah).

4. Pinositosis (transpor vesikular), merupakan proses fagositosis, dimana membran sel

menyelubungi sekeliling bahan makromolekuler dan kemudian mencaplok bahan
tersebut kedalam sel.
5. Transpor melalui pori (konvektif), dimana molekul yang sangat kecil (urea, air, gula)
dapat melintasi membran sel dengan cepat jika membran mempunyai celah/pori.
Faktor Farmasetik Bioavalabilitas Obat
Faktor farmasetik yang mempengaruhi biovailabilitas obat aktif yaitu:
1. Disentegrasi. Sebelum absorpsi terjadi, obat padat harus mengalami disentegrasi kedalam
partikel kecil dan melepaskan obat. Disentegrasi yang sempurna menurut USP XX yaitu
keadaan dimana berbagai residu tablet, kecuali fragmen penyalut yang tidak larut, tinggal
dalam saringan alat uji sebagai massa yang lunak dan jelas tidak mempunyai inti teraba.
2. Pelarutan obat, merupakan proses dimana suatu bahan kimia atau obat menjadi terlarut
dalam suatu pelarut. Obat yang terlarut dalam larutan jenuh (stagnant layer), berdifusi ke
pelarut dari daerah konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah. Laju pelarutan merupakan
jumlah obat terlarut per satuan luas per waktu. Suhu media dan kecepatan pengadukan
juga mempengaruhi laju pelarutan. Kenaikan suhu meningkatkan energi kinetik molekul
dan tetapan difusi, sebaliknya kenaikan pengadukan dari media pelarut akan menurunkan
tebal stagnant layer dan h sehingga pelarutan obat lebih cepat.
3. Sifat fisikokimia obat. Sifat fisika dan kimia partikel obat berpengaruh pada kinetika
pelarutan. Sifat tersebut terdiri dari, luas permukaan, bentuk geometrik partikel, derajat
kelarutan obat dalam air, dan bentuk obat polimorf.
4. Faktor formulasi yang mempengaruhi pelarutan obat, dimana adanya bahan tambahan
(bahan penyuspensi, surfaktan, pelincir tablet) yang digunakan pada formulasi obat dapat
berinteraksi secara langsung dengan obat membentuk kompleks yang larut/tidak larut air.
Pertimbangan dalam rancangan bentuk sediaan
Pertimbangan dalam merancang sediaan adalah keamanan dan keefektifan.
Pertimbangan tersebut yaitu meliputi:
1. Pertimbangan Penderitaan: Obat yang pahit dapat dibuat berupa tablet/ kapsul yang
dienkapsulasi/disalut, ukuran cukup kecil agar mudah ditelan, dan frekwensi pemberian
dosis dijaga minimum.
2. Pertimbangan dosis: Obat tersedia dalam berbagai macam kekuatan dosis dengan
didasarkan luas permukaan tubuh, berat badan, dan dengan pemantauan konsentrasi obat
dalam tubuh.
3. Pertimbangan frekwensi pemberian dosis: Dikaitan dengan waktu paruh eliminasi obat
dan konsentrasi terapetik obat.
4. Pertimbangan terapetik: Tergantung kondisi terapi yang segera atau akut. Misalnya obat
penghilang rasa sakit yang harus diabsorpsi cepat agar rasa sakit cepat hilang, sedangkan

5.

1.
a.

b.

2.

3.

4.

5.

6.

1.

obat asmatik dirancang untuk diabsorpsi lambat agar efek perlindungan obat berakhir
dalam jangka waktu lama.
Efek samping dalam saluran cerna: Untuk obat yang mengiritasi lambung dapat diatasi
dengan disalut enterik atau untuk memperbaiki bioavailabilitas obat dapat diformulasi
dalam kapsul gelatin lunak sebagai larutan.
Pertimbangan rute pemberian
Suatu obat diberikan dalam berbagai rute dan tetap meghasilkan aktifitas yang
ekivalen, tetapi lama dan mula kerja berubah karena perubahan farmakokinetika yang
disebabkan oleh rute pemberian.
Produk Parenteral
Obat yang diinjeksikan secara intravena langsung masuk kedalam darah dan dalam
beberapa menit beredar ke seluruh tubuh. Hanya untuk obat yang larut air. Pelarut yang
digunakan adalah kombinasi propilen gilikol dengan pelarut lain.
Obat yang diinjeksikan secara intramuskular melibatkan penundaan absorpsi karena obat
berjalan dari tempat injeksi ke aliran darah. Formulasi intramuskular dapat untuk
melepaskan obat secara cepat/lambat dengan mengubah pembawasediaan injeksi.
Keuntungannya adalah fleksibilitas formulasi.
Tablet Bukal. Tablet ini dirancang untuk terlarut dibawah lidah dan di absorpsi dalam
rongga mulut melalui mukosa mulut, serta mengandung bahan tambahan yang cepat
melarut (laktosa), contohnya tablet sublingual nirogliserin.
Aerosol. Digunakan untuk obat yang diberikan pada sistem pernafasan. Ukuran partikel
dari suspense (dalam ukuran kabut) menentukan tingkat penetrasinya. Obat dengan
partikel bergerak dengan cara sedimentasi/ gerak Brown ke dalam bronkhioli. Contoh
isotarina dan isoproterenol.
Sediaan Transdermal. Pemberian sediaan transdermal memberi pelepasan obat kesistem
tubuh melalui kulit. Obat yang diberikan secara transdermal tidak dipengaruhi olh frist
pass effects. Contoh transderma-V untuk mabuk perjalanan yang melepaskan
skopolamin melalui kulit telinga.
Sediaan Oral. Keuntungan sediaan oral adalah mudah pemakaian dan menghilangkan
ketidak nyamanan yang terjadi pada pemakaian injeksi. Kerugian utama adalah persoalan
potensial dari penurunan biovailabiltas, selain itu bioavailabiltas berubah-ubah yang
disebabkan absorpsi tidak sempurna/interaksi obat.
Sediaan Rektal. Sedian ini disukai untuk obat yang menyebabkan mual. Laju pelepasan
obat sedian ini tergantung pada sifat komposisi dasar dan kelarutan obat yang terlibat,
serta terhindar dari frist pass effects.
Fisikokimia Pertimbangan Rancangan Produk Obat
Sifat fisikokimia untuk pertimbangan rancangan produk obat adalah:
Kelarutan, pH dan absorpsi obat.

Profil pH-Kelarutan merupakan gambaran dari kelarutan obat pada berbagai pH

fisiologik. Informasi tersebut digunakan untuk rancangan formulasi karena sifat pH
lingkungan dari saluran cerna berbeda, dari bersifat asam dalam lambung sampai bersifat
alkali dalam usus halus.
2. Stabilitas, pH dan absorpsi obat.
Profil pH-Stabilitas merupakan gambaran dari tetapan laju reaksi vs pH. Jika peruraian
obat terjadi baik melaui katalis asam/basa maka dapat dibuat perkiraan untuk kerusakan
obat dalam saluran cerna. Dalam suatu media yang bersifat asam (lambung) peruraian
terjadi cepat, sedangkan pada pH netral/alkali obat relatif stabil.
3. Ukuran partikel dan absorpsi obat.
Ukuran partikel yang makin kecil mengakibatkan kenaikan keseluruhan luas permukaan
partikel, memperbesar penetrasi air kedalam partikel, dan menaikkan laju pelarutan.
4. Kristal polimorf, solvat dan absorpsi obat.
Kristal polomorf memiliki sifat kelarutan dalam air yang lebih rendah dari pada bentuk
amorf, yang menyebabkan suatu produk diabsorpsi tidak sempurna. Selama penyiapan,
beberapa obat berinteraksi dengan pelarut membentuk suatu kristal yang disebut solvat.
Air dapat memebntuk suatu kristal tertentu dengan obat yang disebut hidrat, yang
mempunyai kelarutan berbeda dibandingkan dengan bentuk anhidrat.

Semua makhluk hidup tersusun dari sel-kecil unit fungsional individual yang, lebih tinggi
organisme, akan disusun dalam koleksi yang disebut tissues.A sel khas sebagian besar terdiri
dari sitoplasma, cairan berair di mana berbagai proses biokimia terjadi. Itu sitoplasma diadakan
sebagai unit utuh oleh membran sel, yang mengelilinginya dan mencegah dari pencampuran
dengan lingkungannya. Tergantung pada jenis sel dan fungsi, sejumlah struktur lain mungkin
ada, terutama inti, di mana informasi genetik sel disimpan dalam bentuk DNA. Ketentuan harus
dibuat untuk penyediaan dan retensi substrat dari sumber ekstraseluler dan untuk sekresi
produk limbah yang akan jika terakumulasi dalam jumlah yang beracun. Membran luar sel harus
karena itu memungkinkan penetrasi beberapa zat, bukan orang lain, yaitu itu harus selektif
permeabel. Ini adalah salah satu fitur yang paling penting dari membran sel. Organ dan jaringan
adalah koleksi dari sel dikelilingi oleh struktur sel khusus disebut epitel, yang dapat dianggap
sebagai organ 'membran luar' dalam analog mode untuk membran yang mengelilingi sel
individu. Seperti membran sel, mereka tidak hanya terikat organ, tetapi juga situs untuk
berbagai transportasi, hambatan dan proses sekresi yang bervariasi dengan organ tertentu.
Banyak epitel melindungi organ dari lingkungan yang bermusuhan (misalnya kulit atau isi perut)

dan sel-sel tersebut umumnya memiliki omset cepat dan banyak fitur penghalang. Agar obat
untuk mencapai lokasi aksi itu harus lulus dari sebuah situs 'eksternal' (untuk Misalnya
permukaan kulit atau usus kecil) ke situs 'internal' (aliran darah atau sitoplasma kelompok sel
tertentu). Dalam melakukan hal itu harus melewati jumlah jaringan dan epitel, baik dengan pergi
melalui sel-sel sendiri (dan dengan demikian menembus membran plasma mereka) atau
dengan mencari jalur antara sel-sel. mengatasi hambatan ini untuk penyerapan adalah salah
satu pertimbangan yang paling penting dalam pemberian obat proses, dan membutuhkan
pengetahuan rinci tentang struktur dan perilaku dari sel membran dan jaringan epitel.

THE PLASMA MEMBRAN Membran plasma mempertahankan isi sel dan bertindak sebagai
penghalang permeabilitas. Artinya, hal itu memungkinkan hanya zat tertentu untuk memasuki
atau meninggalkan sel, dan tingkat entri dikontrol dengan ketat. Awal peneliti mengakui bahwa
bahan hidrofobik masuk sel mudah dan mengusulkan bahwa berminyak atau lapisan 'lipoidal'
hadir pada permukaan sel. Gorter dan Grendel pada tahun 1925 diperkirakan ketebalan lapisan
ini dengan mengekstraksi membran berminyak dari eritrosit dengan aseton dan menyebarkan
itu sebagai film monomolecular di palung Langmuir 1 . Dengan mengukur daerah film dan
menghitung luas permukaan sel darah merah asli (yang dipilih karena geometri mereka cukup
konstan), mereka menyimpulkan bahwa tepat dua lapisan molekul hadir di antarmuka, dan
mengusulkan bilayer lipid sebagai sel utama elemen membran. Kita sekarang tahu bahwa
percobaan mereka adalah tunduk pada cukup jumlah kesalahan 2 , Tapi untungnya ini
dibatalkan dalam analisis akhir dan karenanya mereka diperoleh jawaban yang benar dengan
rute yang salah. mikrograf elektron menunjukkan ganda membran lipid berlapis dengan bandband sekitar 3 nm lebar dan ketebalan keseluruhan antara 8 sampai 12 nm. Meskipun ini
adalah konsisten dengan pandangan lipid bilayer, elektron Bukti micrographic diadakan dalam
keraguan selama bertahun-tahun karena kesulitan mempersiapkan sampel dan kemungkinan
artefak di skala begitu kecil. penemuan berikutnya dari penggabungan protein dan polisakarida
menyebabkan Model mosaik fluida Singer dan Nicholson 3 . Model ini cenderung menunjukkan
bahwa membran adalah lautan fosfolipid padat diselingi dengan protein, yang mengarah ke
agak tidak jelas membran campuran. Namun, penelitian selama dekade terakhir memiliki
menunjukkan bahwa membran adalah struktur yang sangat terorganisir; protein di spesifik.
konformasi bertindak sebagai elemen struktur , transportasi nutrisi , dan sampel sel lingkungan
Hidup. bilayer bukanlah lipid ' laut' tetapi kristal cair yang dirancang dengan hati-hati yang
Komposisi dikendalikan oleh sel untuk mencapai tingkat tertentu fluiditas dan optimal
lingkungan untuk proses-proses yang terjadi di dalamnya .

Fosfolipid bilayer
Kimia rinci dari membran sel tidak bekerja selama bertahun-tahun karena jumlah yang sangat
besar komponen yang terjadi di membran dari organ yang berbeda-beda. Itu pengembangan
kromatografi adalah penting dalam memungkinkan campuran lipid untuk dipisahkan ke dalam
berbagai komponen mereka untuk analisis rinci. Kita sekarang tahu bahwa utama 'Scaffolding'
dari bilayer terdiri dari berbagai molekul surfaktan, yang fosfolipid adalah yang paling penting.
Kebanyakan membran juga mengandung bahan-bahan lain, terutama protein dan sterol, tapi

lipid surfaktan sendiri cukup untuk membentuk bilayer lipid. Fosfolipid adalah senyawa gliserol
(propana-1, 2, 3-triol) di mana dua dari kelompok alkohol bergabung ke asam lemak, dan ketiga
untuk asam fosfat (Gambar 1.1). Itu gugus fosfat tambahan dapat membentuk ikatan dengan
molekul organik yang lebih kecil (umumnya hidrofilik satu). Molekul yang dihasilkan sehingga
memiliki dua ekor berminyak, biasanya 12-24 karbon atom panjang, dan daerah hidrofilik sekitar
ester fosfat bermuatan, yang disebut molekul headgroup.Common headgroup adalah kolin,
etanolamin, serin dan inositol, dan fosfolipid yang dihasilkan disebut fosfatidilkolin,
phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine dan phosphatidylinositol masing-masing. karena
dengan nama rumit ini biasanya disingkat PC, PE, PS dan PI. Ini molekul memiliki struktur
surfaktan yang khas. Dalam surfaktan air biasanya agregat untuk membentuk misel, kelompok
kecil di mana ekor berminyak yang berpaling ke arah pusat umum, karena adalah penuh
semangat menguntungkan untuk ekor berminyak untuk dikelilingi oleh molekul air. Namun,
dalam fosfolipid dan surfaktan membran pembentuk lainnya, molekul agregat lembar bilayer di
mana ekor berada di pusat bilayer dan polar headgroups berada dalam kontak dengan
lingkungan berair eksternal (Gambar 1.2). Fosfolipid bukan satu-satunya surfaktan yang
berperilaku dengan cara ini; perbedaan antara apakah surfaktan membentuk misel tertutup atau
lembar bilayer tergantung murni pada
geometri molekul. bentuk fosfolipid bilayers spontan ketika tersebar di air, karena ini adalah
konfigurasi termodinamika paling stabil mereka, yaitu, ia memiliki terendah energi gratis. Namun
bilayers tidak membentuk lembaran planar tak terbatas, tetapi umumnya menutup di pada diri
mereka sendiri untuk membentuk struktur bola di mana satu lapisan di luar bola, dan yang
lainnya di dalam, melampirkan ruang berair. Cukup gemetar fosfolipid di hasil air dalam
pembentukan struktur mikroskopis, ini disebut liposom. perilaku dinamis dari membran
Meskipun membran sering digambarkan sebagai struktur biasa, seperti pada Gambar 1.2,
kenyataannya adalah bahwa bilayer jauh lebih teratur dan dinamis. Dinamika yang paling
penting proses yang difusi lateral, di mana molekul lipid dapat bergerak pada bidang yang
bilayer, dan melintang diffusionor flip-flop, di mana molekul lipid beralih dari satu sisi membran
yang lain. Karena ini melibatkan bergerak headgroup melalui berminyak Inti dari bilayer, ini
adalah proses yang sangat lambat, dan dalam sistem alam umumnya katalis bila diperlukan
oleh protein membran khusus. Faktor yang paling penting dalam menentukan perilaku dinamis
dari membran adalah transisi temperatureof bilayer. Pada suhu rendah ekor lipid yang diadakan
di array relatif memerintahkan dalam inti bilayer. Seperti suhu dinaikkan, gerakan kecil
berlangsung sampai suhu transisi tercapai. Pada titik ini jarak lipid meningkatkan sedikit dan
ekor menjadi jauh lebih teratur dalam pengaturan. Transisi sering dianggap sebagai melting gel
cair dari bilayer, dan di negara cairan lipid molekul relatif mobile untuk difusi lateral yang;
mereka menyebar pada kecepatan beberapa mikron kedua dan dapat bergerak di sekitar
membran sel yang khas pada skala waktu detik. Itu suhu transisi terutama tergantung pada
struktur rantai asam lemak yang melekat gliserol backbone, dengan rantai tak jenuh
menyebabkan suhu transisi rendah (Umumnya di bawah 0 C) dan rantai jenuh yang memiliki
suhu transisi yang lebih tinggi. Untuk Misalnya, ketika rantai lemak di PC keduanya terbentuk
dari asam palmitat (C16 jenuh asam lemak) lapisan ganda lipid meleleh pada 42 C. Dengan
demikian jelas bahwa sel dapat mengontrol fluiditas membran dengan memvariasikan
komposisi asam lemak dari fosfolipid.