original article

Survival in BRAF V600Mutant Advanced Melanoma Treated with Vemurafenib

Jeffrey A. Sosman, M.D., Kevin B. Kim, M.D., Lynn Schuchter, M.D., Rene
Gonzalez, M.D., Anna C. Pavlick, D.O., Jeffrey S. Weber, M.D., Ph.D., Grant A.
McArthur, M.B., B.S., Ph.D., Thomas E. Hutson, D.O., Stergios J. Moschos, M.D.,
Keith T. Flaherty, M.D., Peter Hersey, F.R.A.C.P., D.Phil., Richard Kefford, M.B., B.S.,
Ph.D., Donald Lawrence, M.D., Igor Puzanov, M.D., Karl D. Lewis, M.D., Ravi K.
Amaravadi, M.D., Bartosz Chmielowski, M.D., Ph.D., H. Jeffrey Lawrence, M.D., Yu
Shyr, Ph.D., Fei Ye, Ph.D., Jiang Li, Ph.D., Keith B. Nolop, M.D., Richard J. Lee,
M.D., Andrew K. Joe, M.D., and Antoni Ribas, M.D., Ph.D.

Latar belakang
Sekitar 50% dari melanoma pelabuhan mengaktifkan (V600) mutasi di serinetreonin protein kinase B-RAF (BRAF). The BRAF lisan inhibitor vemurafenib
(PLX4032) sering diproduksi regresi tumor pada pasien dengan BRAF V600mutan melanoma metastatik dalam fase 1 percobaan dan meningkatkan
kelangsungan hidup secara keseluruhan dalam fase 3 percobaan.
Metode
Kami merancang multicenter fase 2 percobaan vemurafenib pada pasien dengan
diobati sebelumnya melanoma metastatik BRAF V600-mutan untuk menyelidiki
kemanjuran urafenib vem- sehubungan dengan tingkat respons keseluruhan
(persentase pasien yang diobati dengan respon tumor), durasi respon, dan
kelangsungan hidup secara keseluruhan. Titik akhir primer adalah tingkat
respons secara keseluruhan sebagai dipastikan oleh komite peninjau
independen; kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah titik akhir sekunder.
Hasil
Sebanyak 132 pasien memiliki tindak lanjut median 12,9 bulan (kisaran, 0,620,1). Tingkat respons secara keseluruhan dikonfirmasi adalah 53% (95%
confidence interval [CI], 44-62; 6% dengan respon lengkap dan 47% dengan
respon parsial), durasi rata-rata respon adalah 6,7 bulan (95% CI, 5,6 8,6), dan
median progresif sion-free survival adalah 6,8 bulan (95% CI, 5,6-8,1).
Perkembangan utama diamati pada hanya 14% dari pasien. Beberapa pasien
memiliki respon setelah menerima urafenib vem- selama lebih dari 6 bulan.
Kelangsungan hidup secara keseluruhan rata-rata adalah 15,9 bulan (95% CI,
11,6-18,3). Efek samping yang paling umum adalah kelas 1 atau 2 arthral- gia,
ruam, fotosensitifitas, kelelahan, dan alopecia. Mas karsinogenik-sel skuamosa
kulit (mayoritas, jenis keratoacanthoma) didiagnosis pada 26% pasien.
Kesimpulan
Vemurafenib menginduksi respon klinis pada lebih dari separuh pasien dengan
dulunya merupakan diperlakukan melanoma metastatik BRAF V600-mutan.

Dalam penelitian ini dengan panjang tindak lanjut, kelangsungan hidup secara
keseluruhan rata-rata adalah sekitar 16 bulan.

Pasien dengan melanoma metastatik memiliki kelangsungan hidup rata-rata 6

sampai 10 bulan. Sedikit pasien yang memiliki respon terapi sistemik.
ipilimumab, antibodi monoklonal yang menghalangi sitotoksik T-limfosit terkait
antigen 4 (CTLA4) pada limfosit, baru-baru ini dikaitkan dengan kelangsungan
hidup secara keseluruhan unggul, dengan saya- kelangsungan hidup secara
keseluruhan dian dari 10,1 bulan diantara pasien yang sudah diobati dan 11,2
bulan diantara pasien yang sebelumnya tidak diobati,
bagaimanapun,
kebanyakan pasien tidak memiliki respon terhadap anti terapi antibodi CTLA4
dan masih perlu pilihan terapi yang efektif.
Pada tahun 2002, peneliti di Sanger Institute menemukan bahwa mutasi pada
gen yang mengkode protein kinase serinethreonine B-RAF (BRAF) terjadi lebih
dari 60% pada melanoma yang awalnya sudah diuji. Melanoma membawa
mutasi BRAF V600E konstitutif mengaktifkan jalur mitogen-activated d protein
kinase (MAPK), mempromosikan proliferasi sel dan mencegah apoptosis.
Vemurafenib (PLX4032) dikembangkan sebagai kinase inhibitor kuat dengan
spesifisitas untuk mutasi BRAF V600E dalam kanker cells.
Fase 1 percobaan dosis meningkat dari vemurafenib mengidentifikasi
rekomendasi fase 2 dengan dosis 960 mg per oral, dua kali sehari, yang
kemudian diuji dengan extension kohort pada 32 pasien yang mengalami BRAF
V600-mutan metastasis melanoma. 26 dari 32 pasien (81%) memiliki respon
obyektif (56% dengan respon dikonfirmasi).
Untuk menentukan tingkat respon terhadap vemurafenib, kami melakukan uji
coba tahap 2 pada pasien dengan diobati sebelumnya melanoma metastatik
BRAF V600-mutan dengan ulasan pusat tanggapan dikonfirmasi oleh
independent Review Commitee (IRC). Setelah pendaftaran selesai, hasil dari fase
3 percobaan (BRAF Inhibitor di Melanoma 3 [penuh-3], jumlah ClinicalTrials.gov,
NCT01006980) dari vemurafenib dibandingkan kemoterapi dacarbazine di diobati
BRAF V600- mutan melanoma metastatik yang published.16 Tahap 3 percobaan
menunjukkan perbaikan yang signifikan di kedua perkembangan kelangsungan
hidup bebas dan kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan vemurafenib
lebih kemoterapi, dengan rasio hazard dari 0,26 dan 0,37, masing-masing, dalam
analisis sementara awal kelangsungan hidup secara keseluruhan. Durasi ratarata tindak lanjut adalah sedikit kurang dari 4 bulan, tidak memadai untuk
mengatasi hasil jangka panjang dengan vemurafenib. Kami tahap 2 percobaan
memiliki masa tindak lanjut lebih lama.
Desain studi
Dalam multicenter fase 2 uji klinis ini, kami terdaftar pasien dirawat sebelumnya
melanoma metastatik bantalan mutasi BRAF V600, seperti yang terdeteksi
dengan polimerase-chain-reaction (PCR) based test. Pasien menerima

vemurafenib dengan dosis 960 mg per oral dua kali sehari sampai
pengembangan efek toksik yang tidak dapat diterima atau perkembangan
penyakit. Pasien dengan perkembangan penyakit diizinkan untuk melanjutkan
vemurafenib jika gator investigasi diyakini pasien akan menguntungkan secara
klinis.

Kriteria Kelayakan
Kriteria kelayakan termasuk usia 18 tahun atau lebih tua, tahap melanoma IV
histologis terbukti, penyakit progresif setelah setidaknya satu pengobatan
sistemik sebelumnya untuk penyakit lanjut (termasuk interleukin-2 atau
kemoterapi standar), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kinerja Status
score17 0 atau 1 (di mana 0 berarti aktif sepenuhnyamampu melakukan semua
kinerja tanpa batasan, dan 1 berarti dibatasi dari aktivitas berat secara fisik tapi
rawat jalan dan mampu untuk melaksanakan pekerjaan dari cahaya atau bersifat
menetap), otak metastasis dikendalikan untuk setidaknya 3 bulan setelah selesai
terapi lokal, tidak ada kanker invasif lainnya dalam waktu 5 tahun sebelum
pendaftaran, dan hematologi yang memadai, hati, dan fungsi ginjal
Status BRAF V600 Mutasi Analisis
Mutasi ditentukan dengan menggunakan uji realtime PCR (Cobas 4800 BRAF
V600 Mutasi Test, Roche Molecular Sistem) (lihat bagian Metode dalam Lampiran
Tambahan, tersedia di NEJM.org). DNA kemudian diuji ulang dengan divalidasi
dua kali lipat dua arah metode sekuensing Sanger di laboratorium pusat. Sampel
dengan hasil sekuensing Sanger yang tidak sah atau sumbang dari hasil PCR
atau yang diidentifikasi sebagai mutasi non-V600E menjadi sasaran metode
pyrosequencing massal paralel (454 GS FLX Titanium, 454 Life Sciences) .
Tumor Penilaian
Pasien menjalani pencitraan tumor awal, screening di- cluding dengan
penggunaan magnetic resonance imaging (MRI) atau kontras ditingkatkan
computed tomography (CT) dari otak, dalam waktu 28 hari sebelum dosis
pertama obat studi diberikan. Penilaian tumor yang per- dibentuk setiap 6
minggu dan pada kunjungan terakhir. Penilaian IRC buta respon terhadap terapi
dilakukan baik pada saat penyakit sion progresif atau pada titik-titik waktu yang
dijadwalkan. Penilaian tumor dengan baik IRC dan peneliti dilakukan sesuai
dengan Kriteria Response Evaluasi di Tumor Padat (RECIST), versi 1.1 (Tabel A
dalam
Lampiran
Tambahan)
.19
Pengelolaan Efek Beracun
efek racun yang dinilai sesuai dengan Common Criteria Terminologi untuk
Adverse Event (CTCAE), versi 4.0. Efek toksik yang dikelola umumnya karena

mengganggu pengobatan sampai meningkatkan ke kelas 1 atau status dasar,

dengan pengurangan dosis berikutnya diperlukan pada beberapa pasien. Dosis
dikurangi menjadi 720 mg atau 480 mg dua kali sehari, tergantung pada
beratnya acara. Evaluasi dermatologi untuk karsinoma sel skuamosa kulit yang
dilakukan secara teratur, dan setiap lesi ditemukan pembedahan dipotong.
Meskipun penyakit ini dianggap sebagai kelas 3 efek toksik sesuai- ing ke CTCAE,
pasien yang terkena diizinkan untuk melanjutkan pengobatan tanpa gangguan
dosis
atau
pengurangan.

Analisis statistik

Gambar 1. Objective Tumor Responses with Vemurafenib, According to

Metastatic Stage.
Sepuluh pasien memiliki pengurangan 100% pada lesi sasaran; dua ini memiliki
lesi nontarget dan karena itu dianggap memiliki respon parsial, untuk total
delapan tanggapan lengkap seperti yang didefinisikan berdasarkan Kriteria
Evaluasi Respon di Tumor Padat (versi 1.1). Hingga lima lesi target yang terukur
(tidak lebih dari dua per organ) dipilih untuk menilai respon. Tanggapan lengkap
didefinisikan sebagai hilangnya semua lesi target dan lesi nontarget. Sebuah
respon parsial didefinisikan sebagai penurunan setidaknya 30% dalam jumlah
dari diameter lesi sasaran, dibandingkan dengan jumlah dasar dari diameter.
Kami merencanakan untuk mendaftar setidaknya 90 pasien, untuk ukuran
sampel minimal 80 pasien yang dapat dievaluasi, untuk menunjukkan bahwa jika
tingkat respons secara keseluruhan yang diamati adalah lebih besar dari 30%,
batas bawah dari yang sesuai tepat dua sisi 95% interval kepercayaan akan lebih
besar dari 20%. Durasi respon, kelangsungan hidup bebas perkembangan, dan
kelangsungan hidup secara keseluruhan diperkirakan dengan menggunakan
metode Kaplan-Meier, dan median dengan sesuai dua sisi interval kepercayaan
95% dihitung dengan menggunakan metode Brookmeyer dan Crowley.21
Rencana analisis dari tingkat respons secara keseluruhan IRC-dinilai telah

diringkas untuk sub kelompok berdasarkan jenis kelamin, usia, laktat

dehidrogenase (LDH) tingkat, status kinerja ECOG, tahap metastasis pada saat
pengobatan, terapi sebelumnya, dan pengobatan sebelumnya dengan
interleukin-2. Analisis subkelompok tidak termasuk terapi sebelumnya dengan
ipilimumab, karena beberapa pasien menerima ipilimumab sebelum pendaftaran.
Review statistik independen tambahan semua data hasil dilakukan oleh dua
penulis statistik akademik untuk memvalidasi semua hasil dari penulis statistik
industri.
Hasil
Antara Oktober 2009 dan Maret 2010, total 344 pasien diskrining untuk masuk
studi di 13 pusat (10 di Amerika Serikat dan 3 di Australia). Secara keseluruhan,
328 pasien memiliki jaringan tumor diuji untuk mutasi BRAF V600, dan 184 (56%)
dinyatakan positif (Gambar. A dalam Lampiran Tambahan). Alasan yang paling
umum untuk pengecualian adalah tes negatif untuk BRAF V600 (di 143 pasien),
diikuti oleh kehadiran metastasis sistem saraf pusat (di 23 pasien) pada
screening otak dengan cara MRI atau CT. Sebanyak 132 pasien menerima obat
studi dan terdiri populasi intention-to-treat. Kami mendaftarkan lebih dari 90
pasien yang direncanakan karena pada saat target pendaftaran bertemu, pasien
tambahan sudah sedang disaring; mereka kemudian terdaftar jika bertekad
untuk memenuhi syarat. Pada khasiat data tanggal cutoff (1 Juli 2011), median
follow-up adalah 12,9 bulan (kisaran, 0,6-20,1). Pada tanggal data keamanan
cutoff (31 Januari 2011), median follow-up adalah 10,4 bulan (kisaran, 0,6-14,7).
Karakteristik Pasien
Dari 132 pasien yang terdaftar dan diobati dalam penelitian ini, mayoritas adalah
laki-laki di bawah 65 tahun dengan penyakit stadium M1C (Tabel 1). Dalam
semua, 49% dari pasien memiliki tingkat LDH yang tinggi. Hanya 7 pasien telah
menerima terapi anti-CTLA4 sebelumnya; 1 lainnya memiliki riwayat metastasis
otak stabil.
Pengujian molekul
Setelah skrining untuk BRAF V600E dengan cara pengujian berbasis PCR, mutasi
BRAF V600E itu dikonfirmasikan oleh Sanger sequencing atau pyrosequencing di
122 pasien, dan mutasi BRAF V600K diidentifikasi di sisa 10 pasien (Gambar. B di
Tambahan Lampiran).
Khasiat
Menurut IRC, respons lengkap dicapai pada 8 pasien (6%) dan respon parsial di
62 pasien (47%), untuk tingkat respons keseluruhan 53% (95% confidence
interval [CI], 44-62 ) (Gambar. 1, dan Gambar. C dalam Lampiran Tambahan).
Tingkat penyakit stabil adalah 29% (di 38 dari 132 pasien, 95% CI, 21-37). Enam
pasien telah hilang penilaian atau data yang tidak dapat dinilai. Hanya 18 pasien
(14%; 95% CI, 8-21) memiliki penyakit progresif primer (Gambar C di dukungan

plementary Lampiran.). Tingkat respons keseluruhan penyidik-dinilai adalah 57%

(respon parsial, 52% dari pasien; respon lengkap, 5%), mewakili konkordansi 83%
dengan penilaian IRC. Dalam semua subkelompok yang telah ditetapkan yang
terdiri lebih dari 25 pasien, tingkat respons secara keseluruhan lebih besar dari
30%, pertemuan tingkat target dalam protokol (Gbr. D dalam Lampiran
Tambahan). Pasien dengan tingkat LDH lebih dari 1,5 kali batas atas dari kisaran
normal memiliki tingkat keseluruhan respon dari 33% (15 dari 46 pasien, 95% CI,
19-48) - yang terendah di antara subkelompok. Di antara 10 pasien dengan tions
BRAF V600K mutasi, 4 memiliki respon parsial, 3 memiliki stabil kemudahan dis,
2 memiliki penyakit progresif, dan 1 memiliki data yang tidak dapat dinilai.
Dua puluh tiga dari 70 pasien dengan respon memiliki respon dipertahankan
pada tanggal keampuhan terdistribusikan Data cutoff (1 Juli 2011). The durasi
rata-rata respon sesuai dengan IRC adalah 6,7 bulan (95% CI, 5,6-8,6) (Gambar.
2). Kebanyakan tanggapan tujuan yang jelas pada saat set pertama scan
(minggu 6), tetapi pada beberapa pasien, respon tidak muncul sampai pasien
telah menerima obat selama lebih dari 6 bulan.

Gambar 2. Jangka waktu untuk Respon dan Progresi antara 69 Pasien

yang Mengalami Respon. Dari 70 pasien yang memiliki respon, 69 pasien
dievaluasi untuk duration of respon (1 pasien dianggap tidak dapat dievaluasi
untuk durasi respon karena data yang berbeda pada saat database cutoff).

33 dari 132 pasien (25%) yang bebas perkembangan pada saat cutoff data.
Median kelangsungan hidup bebas perkembangan, sebagaimana dinilai oleh IRC,
adalah 6,8 bulan (95% CI, 5,6-8,1). 6 bulan tingkat kelangsungan hidup bebas
perkembangan adalah 56% (95% CI, 47-64) (Gambar. 3A). Dari 132 pasien yang
terdaftar dalam penelitian ini, 62 (47%) masih hidup pada tanggal 1 Juli 2011,
dan kelangsungan hidup secara keseluruhan rata-rata adalah 15,9 bulan (95% CI,
11,6-18,3) (Gambar. 3B). Tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan pada 6
bulan adalah 77% (95% CI, 70-85), 58% pada 12 bulan (95% CI, 49-67), dan
diperkirakan 43% pada 18 bulan (95% CI, 33 53). Selama periode tindak lanjut,
32 pasien (24%) menerima ipilimumab setelah mereka memiliki perkembangan
penyakit saat menerima vemurafenib. Dalam sebuah analisis post hoc yang tidak
direncanakan, kelangsungan hidup secara keseluruhan rata-rata tetap di 15,9
bulan (95% CI, 8,0 untuk tidak tercapai) bahkan ketika 32 pasien tersebut tidak
termasuk.
Keamanan
Data keselamatan cutoff adalah 31 Januari 2011. Sebagian besar pasien memiliki
setidaknya satu peristiwa buruk yang terkait dengan obat studi (Tabel 2). Efek
samping yang paling sering dilaporkan adalah arthralgia, ruam, reaksi
fotosensitivitas, kelelahan, dan alopecia.

Gambar 3. Kaplan-Meier Perkiraan Perkembangan bebas dan kelangsungan

hidup secara keseluruhan. Tampil adalah persentase pasien vemurafenib diobati
dengan progression- kelangsungan hidup bebas (Panel A) dan kelangsungan hidup
secara keseluruhan (Panel B). Garis putus-putus menunjukkan median. Centang tanda
di sepanjang kurva mewakili tanggal penilaian tumor terakhir sebelum waktu data
cutoff antara pasien dengan data disensor tanpa perkembangan penyakit atau
kematian.
Beberapa pasien memiliki gejala, peningkatan sementara di tingkat enzim hati. Empat
pasien menghentikan pengobatan karena efek samping, termasuk oklusi vena retina
dalam satu. Satu pasien meninggal karena perkembangan yang cepat dari melanoma
dan gagal ginjal akut, kemungkinan berhubungan dengan obat studi. Tiga pasien
memiliki kelumpuhan sementara dari saraf kranial ketujuh (dengan satu pasien
memiliki keduanya kelumpuhan sinkron dan bilateral). Setelah resolusi, pasien ini
mampu melanjutkan vemurafenib. Lima puluh sembilan (45%) dari 132 pasien
memiliki takaran dikurangi; interupsi dosis yang diperlukan dalam 85 pasien (64%).
Efek samping yang paling sering menyebabkan dosis modifikasi atau gangguan

termasuk
ruam,
arthralgia,
enzim
hati
tingkat, dan reaksi fotosensitifitas. Pasien menerima dosis rata-rata 1.740 mg per hari,
yang merupakan 91% dari dosis yang dimaksudkan 1920 mg per hari. Pengembangan
kulit sel skuamosa karsinoma noma atau keratoacanthoma dilaporkan di 34 pasien
(26%), biasanya terdiri dari hanya satu lesi (20 pasien) atau dua lesi (pada 6 pasien).
Tiga lesi dikembangkan di 4 pasien lain, dan empat, lima, enam, dan tujuh luka
dikembangkan dalam 1 pasien setiap. Median waktu untuk pengembangan karsinoma
sel skuamosa kulit pertama atau anthoma keratoac- lesi adalah 8 minggu (kisaran, 236) (Gambar E. Dalam Lampiran Tambahan). Penelaahan patologis pusat, 39 dari 43
kulit squamous- lesi karsinoma sel entah keratoacanthoma atau campuran jenis
keratoacanthoma; sisanya 4 yang karsinoma sel skuamosa invasif kulit. Delapan kasus
karsinoma sel basal-diidentifikasi. Tidak ada karsinoma sel skuamosa mukosa atau
metastasis karsinoma sel skuamosa kulit diamati.
Diskusi
Pilihan pengobatan untuk pasien dengan Anoma melitus maju limited.22 Sejak
penemuannya pada 2002, BRAF V600E kinase mutan telah dianggap sebagai sasaran
terapi yang menjanjikan untuk penyakit ini. The dilaporkan sebelumnya fase 1 studi
dengan vemurafenib pada pasien dengan BRAF V600-mutan melanoma statis meta
memberikan bukti bahwa penghambatan MAPK jalur onkogenik mengakibatkan
antitumor signifikan activity.15,23 Tujuan utama saat fase 2 uji klinis adalah untuk
menentukan , di sejumlah besar pasien, tingkat respons secara keseluruhan dengan
vemurafenib di melanoma maju. Kami melaporkan tingkat tanggapan dikonfirmasi
lebih dari 50% pada pasien dengan diobati sebelumnya noma mela- metastasis
menyandang V600E atau V600K BRAF tions mutasi. Sebagian tanggapan yang cepat,
dengan kurang dari 15% dari pasien memiliki perkembangan penyakit telah di
evaluasi pertama mereka. Oleh karena itu, percobaan ini menunjukkan bahwa
vemurafenib memiliki aktivitas antitumor secara klinis terbukti dalam melanoma
metastatik dan bahwa tingkat respons yang lebih tinggi daripada yang terkait dengan
dulunya merupakan digunakan treatments.1-8,22 Analisis ulang dari tingkat respon
dalam tahap 1 penelitian menurut Kriteria respon yang digunakan dalam studi kami
fase 2 yield- ed tingkat respons secara keseluruhan sama 56% Lebih jauh lagi,
meskipun jangka waktu rata-rata respon dan kelangsungan hidup bebas
perkembangan yang kurang dari 7 bulan, beberapa tanggapan yang tertunda, dengan
seperempat dari pasien yang tersisa yang bebas berkembang setelah periode follow
up median dari 13 bulan. Kelangsungan hidup secara keseluruhan rata-rata hampir 16
bulan di kelompok pasien dengan melanoma Express- ing mutasi yang relevan. Para
pasien tidak memiliki karakteristik dasar yang menguntungkan (61% dengan penyakit
M1C panggung dan 49% dengan tingkat LDH meningkat) dibandingkan dengan
mereka yang besar lainnya, fase 2 dan fase 3 studi melanoma. Bahkan, mutasi BRAF
telah dikaitkan dengan kelangsungan hidup dipersingkat pada pasien dengan ic
metastat- disease.24 The kelangsungan hidup secara keseluruhan rata-rata lama tidak
hanya karena pasca-perkembangan penggunaan ipilimumab pada beberapa pasien,
karena pengecualian pasien dari analisis tidak mengubah kelangsungan hidup secara
keseluruhan rata-rata. Efek toksik yang umum tapi tidak parah atau mengancam jiwa
dalam kebanyakan kasus. Meskipun beberapa pasien diperlukan dosis interupsi atau
pengurangan, pasien dapat menerima sebagian dari dosis harian yang diinginkan.

Efek racun sebagian besar terkait dengan kulit. Seperti dilaporkan sebelumnya, BRAF
inhibitor tor vemurafenib, seperti inhibitor lain RAF, terkait dengan perkembangan
karsinoma sel skuamosa kulit atau keratoacanthoma tetapi tidak karsinoma sel
skuamosa berasal dari Lesi organs.15,25,26 lain biasanya diwujudkan dalam pertama
8 sampai 12 minggu pengobatan dan secara efektif dikelola dengan reseksi sederhana
tanpa dis kelanjutan dari vemurafenib. Hal ini menunjukkan efek ferential-beda dari
vemurafenib pada sel tanpa BRAF onkogenik. Model praklinis telah menunjukkan
bahwa inhibitor BRAF paradoks dapat meningkatkan aktivasi dari jalur MAPK pada sel
kanker dengan tipe liar BRAF yang membawa hulu RAS mu- tations.27-30 Mekanisme
ini mungkin memainkan peran dalam pengembangan kulit karsinoma sel skuamosa
nomas.30

Seperti terapi yang paling bertarget yang memblokir onkogen driver, sel-sel kanker
dapat mengembangkan resistensi diperoleh dengan dosis terus menerus. Mekanisme
molekuler resistensi vemurafenib berada di bawah penyelidikan. Data yang tersedia

saat ini menunjukkan bahwa reaktivasi jalur MAPK melalui munculnya bentuk-bentuk
hiperaktif dipotong dari BRAF, 31 mutasi sekunder di NRAS (RAS neuroblastoma virus
onkogen homolog) 32 atau MEK (MAP kinase kinase), 33 up-regulasi COT (juga dikenal
sebagai TPL2 atau MAP3K8), 34 atau aktivasi jalur hidup alternatif yang disebabkan
oleh ekspresi di- berkerut reseptor tirosin kinase tetapi tidak oleh mutasi titik sekunder
di BRAF 32,35 semua mekanisme perlawanan. Elucidating pendekatan yang dapat
mengatasi atau mencegah resistensi diperoleh sangat penting untuk kemajuan lebih
lanjut dalam pengobatan melanoma.