Interaksi obat-obat

sistem syaraf pusat

Obat-obat Antiepilepsi

Epilepsi adalah gangguan neurologik

kronik yang ditandai dengan kejang
berulang.
Insiden epilepsi banyak terjadi pada
neonatus dan anak-anak serta pasien diatas
65 tahun
Epilepsi merupakan gejala gangguan
aktivitas elektrik di otak yang dapat
disebabkan berbagai stimulus.
Gangguan aktivitas elektrik ini
menyebabkan terjadinya kejang

Obat-obat Antiepilepsi

Obat antiepilepsi bekerja di SSP

dengan mengurangi gangguan
elektrik yang patologis atau
menghambat perkembangan
aktivitas elektrik yang menyimpang.
Hal ini dapat terjadi melalui efek
spesifik terhadap kanal ion, inhibisi
atau induksi neurotransmiter.

Fenitoin

Fenitoin adalah suatu antikonvulsan

hidantoin yang strukturnya mirip
dengan barbiturat tetapi lebih lemah
keasamannya sehingga lebih sukar
larut dalam air.
Fenitoin efektif mengurangi
frekuensi dan keparahan kejang,
tanpa menyebabkan depresi SSP.

Farmakokinetika fenitoin

Farmakokinetika fenitoin sangat

dipengaruhi oleh kelarutannya dalam
air yang kecil dan metabolismeny
oleh enzim sitokrom P450
Fenitoin hanya sedikit diabsorpsi di
lambung karena walaupun berada
dalam bentuk takterion tapi
kelarutannya sangat rendah. Absorpsi
terjadi di duodenum

Farmakokinetika fenitoin

Fenitoin terikat plasma 90% terutama

dengan albumin.
Ikatan dengan plasma tergantung kadar
albumin dan dapat dipengaruhi berbagai
kondisi klinis seperti kadar serum
albumin yang rendah, gagal ginjal,
penggunaan bersama obat lain yang juga
terikat protein.
Dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450
95% diekskresi lewat urin atau feses
dalam bentuk metabolit.

Interaksi Fenitoin +
amiodaron

Kadar plasma fenitoin meningkat terjadi

toksisitas bila dosis fenitoin tidak dikurangi.
Sebaliknya kadar plasma amiodaron menurun.
Kasus klinis :
3 pasien menunjukkan peningkatan kadar
fenitoin saat mendapat amiodaron (4001200mg/hari). Satu pasien mengalami
intoksikasi fenitoin (ataxia, lesu dan vertigo)
selama 4 minggu pemakaian amiodaron.
Kadar fenitoin meningkat 3x lipat. Kondisinya
kembalinormal setelah dosis fenitoin
dikurangi dari 400 menjadi 200 mg/hari.

Interaksi Fenitoin +
amiodaron

Studi terhadap 5 pasien yang mendapat 200 mg

amiodaron/hari, setelah 5 minggu terjadi
peningkatan kadar plasma. Saat diberikan
fenitoin (3-4mg/ kg/hari) selama 2 minggu
kadar amiodaron 32-48%.
Mekanisme :
Amiodaron menghambat enzim yang terlibat
dalam metabolisme fenitoin sehingga terjadi
peningkatan kadar plasma. Amiodaron juga
terikat plasma sehingga terjadi pergeseran
ikatan dengan protein.
Fenitoin adalah penginduksi enzim
meningkatkan metabolisme menurunkan
kadar amiodaron.

Interaksi Fenitoin +
antikoagulan
Kadar serum fenitoin
ditingkatkan oleh dikoumarol
dan warfarin.
Fenitoin mengurangi efek
antikoagulan dikoumarol tapi
meningkatkan efek warfarin.

Interaksi Fenitoin +
antikoagulan
Kasus klinis :
6 subjek mendapat 300 mg
fenitoin/hari setelah ditambah
dikoumarol kadar fenitoin meningkat.
Intoksikasi fenitoin tampak setelah
hari ke-6 pemakaian dikoumarol.
Seorang pasien yang mendapat 300mg
fenitoin/hari menunjukkan intoksikasi
segera setelah mendapat warfarin

Interaksi Fenitoin +
antikoagulan
Kasus klinis :
6 subjek yang diterapi konstan dikoumarol
(40-160mg/hari) diberikan 300mg
fenitoin/hr selama 1 minggu. Kadar
dikoumarol turun pada hari ke-5 &
meningkat lagi setelah warfarin dihentikan.
Waktu pembekuan darah seorang pasien
yang mendapat warfarin meningkat setelah
diterapi fenitoin 300mg/hari, sehingga
perlu penurunan dosis warfarin hingga
25%.

Interaksi Fenitoin +
antikoagulan
Mekanisme :
Mekanisme interaksi kompleks.
Dikoumarol menghambat metabolisme
fenitoin di hati mengurangi ekskresi.
Fenitoin meningkatkan metabolisme
dikoumarol, mengurangi metabolisme
warfarin.
Fenitoin juga mempunyai efek depresi
pada hati yang menurunkan produksi
faktor pembekuan darah.

Interaksi Fenitoin +
barbiturat

Perubahan kadar plasma fenitoin

(meningkat atau menurun) dapat
terjadi bila digunakan fenobarbital,
tapi kontrol kejang baisanya tidak
terlalu terpengaruh.
Intoksikasi fenitoin tampak setelah
pemutusan fenobarbital.
Peningkatan kadar fenobarbital dapat
terjadi bila ditambahkan fenitoin pada
terapi dengan fenobarbital.

Interaksi Fenitoin +
barbiturat
Data klinis :
Terapi fenitoin bila ditambahkan
fenobarbital :
Pada 12 pasien epilepsi yang diterapi
dengan fenitoin, saat mendapat
fenobarbital kadar plasma fenitoin
turun.
Pada hampir semua kasus, kadar
fenitoin kembali meningkat setelah
fenobarbital dihentikan.

Interaksi Fenitoin +
barbiturat
Data klinis :
Terapi fenobarbital bila ditambahkan
fenitoin :
Peningkatan kadar fenobarbital terjadi
pada 40 pasien epilepsi saat ditambah
fenitoin.
Pada 5 pasien peningkatan kadar
plasma fenobarbital hingga 2x lipat.

Interaksi Fenitoin +
barbiturat
Mekanisme :
Fenobarbital mempunyai 2 efek terhadap
metabolisme fenitoin :
Menginduksi enzim sehingga
meningkatkan klirens fenitoin
Pada dosis tinggi dapat menghambat
metabolisme melalui kompetisi sistem
enzim.
Total efek yang terjadi tergantung
keseimbangan antara kedua mekanisme
ini.

Interaksi Fenitoin + H2bloker

Kadar plasma fenitoin meningkat oleh

simetidin.
Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin
tidak diturunkan.
Mekanisme :
Simetidin adalah inhibitor enzim yang poten
akumulasi kadar fenitoin
Tapi famotidin, ranitidin dan nizatidin tidak.
Simetidin juga menunda disolusi tablet
fenitoin karena peningkatan pH lambung.
Manifestasi : aganulositosis &
trombositopenia (karena depresi sumsum
tulang).

Interaksi Fenitoin +
kloramfenikol

Kadar plasma fenitoin meningkat oleh

kloramfenikol Toksisitas bisa terjadi
kalau dosis fenitoin tidak diturunkan.
Mekanisme :
Kloramfenikol adalah inhibitor enzim
yang poten akumulasi kadar fenitoin
hingga 2x lipat lebih.
Pengatasan : hindari pemakaian
bersama keduanya

Interaksi antar obat-obat antiepilepsi

Obat antiepilepsi

Obat yang
ditambahkan

Efek

Fenitoin

Karbamazepin
Asam valproat
Fenobarbital

<< Fenitoin
<< fenitoin total
<< or >> fenitoin

Karbamazepin

Fenobarbital
Fenitoin

<< Karbamazepin
<< karbamazepin

Asam valproat

Karbamazepin
Fenobarbital
Fenitoin

<< asam valproat

<< asam valproat
<< asam valproat

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

FENITOIN
Obat yang mempengaruhi :
Antasid : menurunkan absorpsi Fenitoin
Simetidin : >> FNT (fenitoin)
Kloramfenikol : >> FNT
Flukonazol : >> FNT
INH : >> FNT
Warfarin : >> FNT

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

FENITOIN
Obat yang dipengaruhi :
Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas
kontrasepsi oral
Bishidroksikumarin : penurunan efek
antikoagulan
Asam folat : penurunan efek asam folat
Kuinidin : penurunan efek kuinidin
Vitamin D : penurunan efek vit. D

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

Karbamazepin :
Obat yang mempengaruhi :
Simetidin : >> CBZ (karbamazepin)
Eritromisin : >> CBZ
INH : >> CBZ

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

KARBAMAZEPIN
Obat yang dipengaruhi :
Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas
kontrasepsi oral
Doksisiklin : << doksisiklin
Teofilin : << teofilin
Warfarin : << warfarin

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

ASAM VALPROAT :
Obat yang mempengaruhi :
Simetidin : >> asam valproat
Salisilat : >> asam valproat bebas

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

ASAM VALPROAT
Obat yang dipengaruhi :
Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas
kontrasepsi oral

INTERAKSI BENZODIAZEPIN
Benzodiazepin

(BDZ) merupakan
inhibitor reseptor GABA (gammaaminobutyric acid).
Pengikatan GABA pada reseptornya
pembukaan kanal Cl-
memungkinkan masuknya ion Cl
melewati membran sel syaraf
meningkatkan potensial elektrik
sepanjang membran sel sel sukar
tereksitasi.

INTERAKSI BENZODIAZEPIN
Sedangkan

ikatan BDZ dengan

reseptor GABA tidak menyebabkan
terbukanya kanal Cl menghambat
neuron efek depresi.
Efek depresi SSP BDZ meliputi :
ansiolitik, relaksan otot, antiamnesia,
antikonvulsan, dan sedatif.

INTERAKSI BENZODIAZEPIN
Interaksi

BDZ meliputi interaksi

farmakokinetik maupun farmakodinamik.
Interaksi farmakokinetik terutama
melalui inhibisi atau induksi enzim
sitokrom P450 yang memetabolisme
BDZ.
Interaksi farmakodinamik terutama
terjadi dengan obat-obat SSP yang lain
(etanol, opiat, barbiturat, dll)

BDZ + Antikonvulsan
Klirens

diazepam meningkat pada

pemakaian bersama karbamazepin dan
fenitoin, tapi tidak dengan fenobarbital.
Efek hipnotik midazolam dikurangi oleh
karbamazepin dan fenitoin perlu
dosis midazolam yang lebih besar.
Mekanisme : berbeda-beda. Sebagian
besar karena induksi dan inhibisi enzim.

BDZ + Antifungsi golongan

azol
Flukonazol,

itrakonazol & ketokonazol secara

bermakna meningkatkan serum midazolam &
triazolam per oral meningkatkan efek
sedasi perlu penyesuaian dosis.
Ketokonazol tidak merubah efek klinik
klordiazepoksida secara signifikan, tapi
meningkatkan efek alprazolam dan
midazolam.
Mekanisme : inhibisi enzim metabolisme oleh
golongan azol meningkatkan kadar plasma
BDZ.
Pemberian BDZ secara bolus iv dengan
adanya itrakonazol atau flukonazol tidak
meningkatkan efek sedasi pada dosis normal.

BDZ + penghambat kanal Ca

Kadar

serum dan efek midazolam dan

triazolam meningkat oleh diltiazem atau
verapamil dosis BDZ perlu dikurangi
hingga 50%
Tidak ada interaksi bermakna antara
diazepam-diltiazem,felodipin atau nimodipin,
antara temazepam-diltiazem.
Mekanisme : diltiazem & verapamil
menghambat enzim sitokrom sehingga
menghambat metabolisme dan meningkatkan
kadar midazolam dan triazolam.

BDZ + antibiotik makrolida

Kadar serum dan efek midazolam & triazolam

secara bermakna meningkat & diperpanjang pada
pemakaian bersama eritromisin. Begitu juga
antara midazolam klaritromisin perlu
penyesuaian dosis.
Roxitromisin memberikan efek yang lemah
terhadap midazolam & triazolam, sedang
eritromisin efeknya lemah terhadap diazepam,
nitrazepam dan temazepam. Azitromisin tidak
berinteraksi dengan midazolam.
Mekanisme : antibiotik makrolida mengurangi
metabolisme berbagai BDZ di hati dan/atau
dinding saluran cerna menurunkan klirens &
meningkatkan kadar serum.