Obat Antikanker

Wening Sari, dr., M.Kes

Pendahuluan
Kanker sel gagal mengatur multiplikasi
dan fungsi homeostasis:
Pertumbuhan >>
Gangguan diferensiasi
Invasif, metastatik
Hereditas bawaan
Pergeseran metabolisme
Antikanker idealnya toksisitas selektif hanya
menghancur sel kanker tanpa merusak sel
normal

Pendahuluan
Antikanker umumnya menghambat / menghancurkan sel
pd fase proliferasi
Antikanker cell cycle-specific bekerja terhadap semua
sel yg sedang berproliferasi
Efektif utk sel kanker yg berproliferasi cepat kanker darah
Vinkristin, vinblastin, metotraxat, merkaptopurin, hidroksiurea

Antikanker cell cycle-nonspecific / phase specific

bekerja pada fase tertentu siklus sel
Zat alkilator: sikliofosfamid, klorambusil
Antibiotik-antikanker : daktinomisin, doksorubisinsisplatin

Siklus sel kanker

Replikasi DNA

Tetrapoid, DNA>>,
RNA & protein +

RNA & protein <<, sel

membelah 2 sel

G2

(fase sintesis)

(fase pramitosis)

(fase mitosis)

proliferasi

G1 (fase
pascamitosis)
Jumlah sel kanker ++

G0 (fase
istirahat)
Msh potensial berproliferasi
Klonogenik, sel induk (stem cell)

Klasifikasi Terapi kanker

Kemoterapi klasik
Alkilator Siklofosfamid, cisplatin
Antimetabolit Metotreksat, merkaptopurin,
fluorouracil
Antibiotik Doxorubicin, bleomisin, daktinomisin,
mitomisin
Alkaloid Vinkristin, vinblastin, etoposid, panclitaxel
Hormonal Estrogen, progesteron, androgen, anti
estrogen, antiandrogen, prednison

Terapi target:
Antibodi monoklonal alemtuzumab, transtuzumab
Small molecule inhibitors Penghambat tirosin kinase:
imatinib, gefitinib

Modulator respon biologik tubuh

interferon alfa, interleukin-2,

Kemoterapi Klasik

Mekanisme Kerja Agen Alkilating

Obat punya tipe yg sama Pembentukan ion
karbonium (alkil) atau kompleks lain yg sangat
reaktif
Hambat replikasi sel pembentukan ikatan
kovalen dg basa DNA mencegah penguraian
DNA untuk replikasi
Alkilasi protein dan enzim fungsi sel terganggu
Mekanisme resistensi:
Peningkatan kemampuan DNA repair
Penurunan permeabilitas sel thdp alkilator
Peningkatan produksi glutation alkilator non aktif

Mekanisme Kerja Antimetabolik

Metabolisme purin dan pirimidin lebih tinggi pd
sel kanker dari sel normal
Antimetabolik Menyerupai struktur konstituen
metabolik normal seperti purin, pirimidin, asam
folat
Antagonis pirimidin :
5-Fluorourasil hambat timidilat sintetase hambat sintesis DNA

Antagonis purin :
merkaptopurin hambat biosintesis purin hambat sintesis RNA,
CoA, ATP dan DNA

Antagonis folat :
Metotreksat hambat dihidrofolat reduktase, kofaktor penting pd
sintesis protein

Mekanisme Kerja Alkaloid

Alkaloid vinka vinkristin, vinblastin
Berikatan scr spesifik dg tubulin (komponen protein
mikrotubulus) memblok polimerasasi disolusi
mikrotubulus sel terhenti dalam metafase

Taksan paklitaksel, dosetaksel ~ Alkaloid

vinka
Epipodofilotoksin etoposid, teniposid
Membentuk komplek tersier atr enzim topoisomerase II
& DNA ganggu penggabungan kembali DNA
akumulasi potongan2 DNA sel mati

Kampotesin irinotekan, topotekan

Hambat topoisomerase I yg bertanggung jawab
pemotongan dan penyambungan kembali rantai DNA
kerusakan DNA

Mekanisme Kerja Antibiotik

Antrasiklin daunorubisin, doksorubisin
Berinterkalasi dg DNA fungsi template dan sister
chromatid terganggu untai DNA putus

Aktinomisin
Hambat polimerase RNA yg dependen DNA
Memutuskan rantai tunggal DNA lewat enzim
topoisomerase II

Bleomisin
Memecah DNA
Akumulasi sel pd fase G2
Aberasi kromoson fragmentasi & translokasi
kromatid

Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (1)

Memblok proliferasi sel kanker dengan
mempengaruhi molekul spesifik yg dibutuhkan
utk pertumbuhan dan perkembangan sel kanker
Molekul-molekul tersebut mungkin dapat
dijumpai di sel normal namun sering mutasi atau
over expresi pd sel kanker
Antibodi berikatan dgn reseptor spesifik
sinyal reseptor terblok komunikasi molekuler
intrasel terganggu

Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (2)

EGFR (Epidermal Growth Factor receptor)
Reseptor tirosin kinase yg bila diaktivasi oleh ikatan
ligan spesifik akan memicu sinyal komunikasi yg akan
memandu proliferasi, invasi atau migrasi sel
Target terapi: cetuximab, panitumumab, erlotinib,
gefitinib

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

Protein yang terlibat dalam angiogenesis dan terikat
dgn tirosin kinase (VEGF) untuk memulai angiogenesis
Tanpa vaskularisasi baru sel kanker tdk dpt tumbuh > 23mm
Target terapi ; bevacizumab blok angiogenesis &
normalisasi vaskularisasi tumor shg memperbaiki jalur
pasokan kemoterapi

Terapi Target

Efek Samping (1)

Kemoterapi klasik non selektif
Antikanker bekerja pada sel yang sedang aktif efek
sampingnya mengenai jaringan dengan proliferasi
tinggi sistem hemopoetik, epitel germinativum,
sistem gastrointestinal, folikel rambut dan jaringan
limfosit
Supresi hemopoesis lekopenia, anemia
trombositopenia petunjuk penghentian terapi utk
pasien yg mempunyai nilai hemopoetik normal pada
awal terapi, umumnya pemulihan terjadi 2 minggu
setelah obat dihentikan (kecuali nitrosurea 4-6
minggu)

Efek Samping (2)

Gangguan saluran cerna anoreksia ringan,
mual, muntah, diare dan stomatitis,
Gangguan berat ulseratif oral dan intestinal,
perforasi, diare hemoragik
Lesi mukosa mulut metrotreksat, flourourasil,
daktinomisin, vinblastin & antrasiklin
Reaksi kulit eritem, urtikaria, erupsi
makulopapular, sind Steven Johnson,
Alopesia rambut tumbuh setelah pengobatan
dihentikan

Efek Samping (3)

Antimetabolit depresi hemopoetik dan
gangguan saluran cerna
Antimetabolit kontraindikasi utk pasien dg gizi
buruk, lekopenia berat dan trombositopenia
Alkilator depresi hemopoetik irreversibel
terutama bila pasien telah menerima
pengobatan antikanker lain atau radiasi
Sebagian besar antikanker teratogenik

Efek Samping Antibodi Monoklonal (1)

Kemoterapi target umumnya efek samping lebih
dapat ditoleransi dg baik oleh pasien dibandingkan
kemoterapi klasik
beberapa reseptor juga terdapat pada sel normal (misal
CD20 terdapat pd sel limfoma,leukemia & sel limfoid
normal) ab monoklonal pada CD20 limfoma akan
mempengaruhi fungsi imun scr keseluruhan
Pembuatan antibodi membutuhkan protein:
Suffix -momab (tikus), -ximab (chimeric: 65% protein manusia),
-zumab (humanized : 95% protein manusia), -mumab (human:
100% protein manusia)
Penggunaan protein tikus menimbulkan reaksi
hipersensitifitas
Protein dari manusia meminimal efek tsb

Efek Samping Antibodi Monoklonal (2)

ES lain :
Alemtuzumab :toksisitas hematologi, infeksi
oportunistik, rash
Cetuximab : rash, jerawat, diare,mual, muntah
Panitumumab: rash, jerawat, diare, mual,muntah,
hipomagnesemia,
Rituximab: limfocitopenia, reaktivasi hepatitis B,
sindrom Steven Johnson
Bevacizumab: hemoragik, hipertensi,
tromboembolism, penyembuhan luka terhambat

Siklofosfamid (1)
Menyebabkan alkilasi DNA hambat sintesis
dan fungsi DNA efektif utk penyk Hodgkin,
limfoma non Hodgkin, neuroblastoma pd anak
Paliatif utk kanker payudara, ovarium dan paru
Dalam tubuh diaktifkan oleh enzim mikrosom
hati, mrpkan induktor enzim mikrosom perlu
penyesuaian dosis utk fenobarbital &
glukokortikoid

Siklofosfamid (2)
Indikasi:
Dosis besar: antikanker
Dosis kecil: penyk autoimun: SLE, ITP, artritis rematoid,
granulositosis Wegener, sindrom nefrotik

Efek samping:
Lekopenia berat pasien gangguan fs sumsum tulang
dosis dikurang 1/3 nya
Sistitis hemoragik anjurkan pasien byk minum dan
sering kencing
Anoreksia, mual , muntah,
Amenore, stomatitis, hiperpigmentasi kulit, enterokolitis

Metotreksat
Hambat enz dihidrofolat reduktase hambat sintesis timidilat
& purin efektif utk koriokarsinoma, korioadenoma destruens
dan molahidatidosa
Kombinasi dg klorambusil Ca testis, limfoma limfositik
ES:
Sal cerna: diare, stomatitis, hati2: enteritis hemoragik & perforasi
Dosis rendah jangka panjang: sirosis & fibrosis hati 30-40%
pasien
Hitung jenis lekosit & trombosit 2x sminggu dosis disesuaikan
hasil lab, jk depresi sumsum tulang berat kalsium leukovorin
3-6 mg dlm 42 jam pemberian metotreksat

Kontraindikasi: ibu hamil & menyusui, gangguan sumsum

tulang, hati & fungsi ginjal krn dieliminasi hanya mll ginjal

Vinkristin
Indikasi: leukemia limfoblastik akut,
limfoma malignum, neoplasma pd anak
Sering dikombinasi dg obat anti kanker lain
(metotreksat-prednison, merkaptopurin)
jarang mybbkan depresi hematologik dan
penggunaan tunggal sering relaps
ES: neuropati: refleks Achilles (-),
parestesia berat, foot drop, atrofi otot

Tugas baca
Fluorourasil
Merkaptopurin
Doksorubisin
Etoposid

Antikanker Hormonal
Ditujukan utk kanker yang dipengaruhi oleh
hormonal
Biasanya berupa antagonis hormon terkait
Kanker payudara, endometrium
Antagonis estrogen fisiologis: hidroksiprogesteron,
medroksiprogesterol, megestrol, androgen
Antiestrogen: selective estrogen receptor modulator
(SERM) : tamoksifen

Kanker prostat:
Antagonis androgen: flutamid

Tamoksifen
Berefek antiestrogenik di kelenjar
mammae dan agonis estrogen di tulang
dan enometrium
Mengantagonis di reseptor jaringan
Terapi ajuvan kanker payudara
ES: mual, hot flushes, trombosis
Penggunaan jangka panjang :
meningkatkan risiko kanker endometrium

Flutamid
Antiandrogen non steroid tidak
memperlihatkan aktivitas hormon
Menyebabkan regresi organ2 yg
dipengaruhi androgen misal prostat &
vesikula seminalis
Terapi sering dikombinasikan dg GnRH

Tugas Baca
Prinsip Kemoterapi Kanker
Referensi:
Farmakologi & Terapi FKUI 2007
Gerber D. Targeted therapies: a new generation
of cancer treatment. Am Fam Physician.
2008;77(3):311-319

Have a nice weekend !