Tugas Kuliah: Lysosomal Storage Disorders (LSD)

Melissa Lenardi, 0906508296

1. What is lysosome?

Lisosom merupakan kantung terikat membran berisi enzim

hidrolitik yang digunakan oleh sel untuk mencerna
makromolekul, seperti protein, polisakarida, lemak, dan asam
nukleat. Enzim pada lisosom bekerja dalam suasana asam,
dengan pH ± 5. Membran Lisosom menjaga pH dengan
memompakan H+ ke dalam lisosom. Terdapat beberapa kondisi
yang dapat membuat lisosom pecah, ketika pecah, aktivitas
enzim lisosom akan berkurang dalam lingkungan sitosol yang
netral. Akan tetapi, kebocoran berlebihan dari sejumlah besar
lisosom dapat merusak sel akibat pencernaan sendiri. Maka
dari itu, lisosom sangat penting karena ia menyediakan suatu ruang tertutup untuk sel agar dapat
mencerna makromolekul secara aman bagi sel tersebut. Lisosom memiliki berbagai ukuran dan
bentuk, bergantung pada makromolekul yang akan dicernanya, walaupun pada umumnya, lisosom
berukuran relatif kecil (0.05 sampai 0.8 µm in diameter, dimana nilainya dapat meningkat pada sel
makrofad dan neutrofil) dengan bentuk oval maupun spherical. Pada umumnya, sebuah sel memiliki
sekitar 300 lisosom. Lisosom pertama kali ditemukan oleh Christian de Duve pada tahun 1949.
Lisosom merupakan hasil proses sintesis oleh RE kasar yang kemudian ditransfer ke aparatus golgi
untuk proses lebih lanjut.

2. How lysosome works in cell?

Lisosom yang pada awalnya disintesis oleh

Retikulum Endoplasmik Kasar kemudian
ditransfer ke aparatus golgi untuk dimodifikasi.
Lisosom yang baru diproduksi dan belum
melakukan fungsinya sebagai pencerna
makromolekul disebut primary lysosomes.
Kemudian, setelah lisosom bertemu dengan
material yang akan dihirolisis, lisosom itu
disebut secondary lsosome. Setelah melakukan
proses pencernaan, materi yang dibutuhkan
akan berdifusi ke dalam sitosol, sedangkan
materi lainnya akan disimpan dalam vakuola
yang disebut residual bodies. (pada beberapa
sel, residual bodies akan dikumpulkan dan
disebut lipofuscin maupun age pigmen)

Perlu diingat bahwa protein dalam permukaan dalam membran lisosom dan enzim pencernaan itu
sendiri karena memiliki konformasi tiga dimensi yang melindungi ikatan yang rentan dari serangan
enzimatik.

1
Berdasarkan fungsinya, lisosom bekerja dengan 2 cara, yaitu

1. Endositosis (endo:dalam; phagein:makan), merupakan proses pemasukan molekul

interseluler masuk ke dalam sel, untuk dilakukan hidrolisis. Secara umum, akan
dilakukan penjuluran moktotubula ke arah molekul spesifik pada permukaan sel,
kemudian akan terjadi pengelilingan molekul tersebut dan membentuk vesikel kecil
intrasel yang terbungkus membran dengan isi kantung terperangkap di dalamnya
a. Fagositosis (phagein:makan; kytos:wadah), merupakan proses endositosis
dengan “memakan” dan membentuk vakuola makanan dengan menjulurkan
tonjolan permukaan dan mengeliligi partikel tersebut yang kemudian
bergabung dengan lisosom yang mengandung enzim hidrolitik dan akan
menghancurkan materi asing tersebut. Contoh : makrofaga (sel yang
membantu mempertahankan tubuh dengan merusak bakteri dan penyerang
lainnya)
b. Endositosis melalui reseptor, merupakan cara yang dilakukan oleh sel untuk
mengeluarkan makromolekul ke lingkungannya yang dipicu oleh terikatnya
molekul (mis. protein ke permukaan membran reseptor yang spesifik untuk
protein tersebut). Terikatnya protein dan reseptor ini mengakibatkan plasma
membran pada tepat itu masuk ke dalam sel, lalu menutup permukaannya
dan membuat protein tersebut berada di dalam sel. Beberapa molekul yang
mengalami endositosis seperti ini adalah kolesterol, vit.B 12, horman insulin
dan zat besi.
c. Pinositosis (pino:minum; kytos:wadah), merupakan proses endositosis
dengan “ meminum” cairan intrerseluler dengan membentuk kantung
endositosis dengan tujuan untuk membawa cairan ekstraseluler masuk ke
dalam sel, serta menyediakan sarana untuk mendapatkan kembali ekstra
plasma membran yang ditambahkan pada permukaan sel selama eksositosis
terjadi.
2. Autofagi (auto:sendiri; phagein:makan), ketika lisosom menggunakan enzim
hidrolitiknya untuk mendaur ulang organelnya sendiri dan kemudian
menggunakannya untuk memperbaharui dirinya. Contohn : sel hati (bertugas
mendaur ulang separuh makromolekulnya setiap pekan)

3. What is lysosomal storage disorders?

Lysosomal Storage Disorder (LSD) merupakan

penyakit kekurangan enzim hidrolitik tertentu
maupun tidak berfungsinya enzim hidrolitik
sebagaimana mestinya sehingga lisosom tidak
dapat mencerna molekul substrat.
Makromolekul yang tidak dicerna tersebut
akhirnya akan menumpuk dan mengakibatkan
terjadinya pembengkakan lisosom sehingga
fungsi sel pun dapat terganggu. LSD dapat
terjadi akibat mutasi maupun cacat pada gen
manusia sehingga sintesis enzim terganggu.

2
Akibatnya, substrat tersebut terakumulai dan menyebabkan gangguan fungsi jaringan maupun sel.
LSD dapat diaibatkan oleh beberapa penyebab, antara lain:

 sintesis protein tertentu yang secara katalitik dapat menginaktifkan enzim normal pada
lisosom
 kesalahan pada proses transisional dari protein enzim lisosom seperti gagalnya penempelan
terminal mannose-6-phospate yang menyebabkan protein enzim tidak ditranspor ke lisosom
 kurangnya activator enzim atau protein protector
 kurangnya protein activator substrate yang berikatan dengan substrate kemudian
menginduksi proses hidrolisis
 kurangnya protein transport yang akan mensekresikan hasil cernaan lisosom ke sitosol

4. How LSD categorized?

LSD dapat dikategorikan berdasarkan enzim yang mengalami defisiensi serta jenis substrat yang
terakumulasi akibat defisiensi enzim tersebut. Sebagai contoh, mucopolysaccharidoses (“MPS”
disease) dikelompokkan dalam satu kategori karena sama-sama disebabkan oleh defisiensi enzim
yang menyebabkan akumulasi substrat glikosaminoglikan. Terdapat kategori LSD sebagai berikut:

a. Kegagalan metabolisme glycosaminoglycans (dikenal juga sebagai

Mukopolisakaridosis/ MPS). Penyebab penyakit ini disebabkan kekurangan enzim L-
Iduronidase atau L-Iduronosulfat sulfatase sehingga menyebabkan akumulasi metabolit
heparan sulfat dan dermatan sulfat. Jenis-jenis MPS yaitu: MPS I, MPS II, MPS III, MPS IV,
MPS VI, MPS VII.
b. Kegagalan degradasi glycan dari glycoprotein. Disebabkan kurangnya enzim untuk
mendegradasi rantai oligosakarida pada glikoprotein dan menyebabkan akumulasi
beberapa metabolit. Contohnya: aspartyglucosaminuria, fucosidosis tipe I, fucosidosis
tipe II, mannosidosis, sialidosis tipe I, sialidosis tipe II
c. Kegagalan degradasi glikogen (Pompe disease). Penyebab penyakit ini adalah
kekurangan enzim glukosidase dalam lisosom yang berdampak pada terakumulasinya
glikogen, disebut juga glikogenosis. Contoh: Pompe Disease.
d. Kegagalan degradasi komponen sphingolipid. Disebabkan kekurangan Gm1 gangliosida β-
galaktosidase yang mengakibatkan pengakumulasian metabolit G m1 gangliosida.
Penyebab lainnya ialah kekurangan enzim hexoaminidase A sehingga terjadi akumlasi
metabolit Gm2 gangliosida. Contoh penyakit jenis ini yaitu: acid
sphingomyelinasedeficiency, Fabry disease, Farber disease, Gaucher disease type I,
Gaucher disease type II, Gaucher disease type III, GM1 gangliosidosis type I, GM1
gangliosidosis type II, GM1 gangliosidosis type III, Tay-Sachs disease type I, Tay-Sachs
disease type II, Tay-Sachs disease type III, Sandhoff disease, Krabbe disease,
metachromatic leukodystrophy type I, Tay-Sachs disease type II, Tay-Sachs disease type II,
Tay-Sachs disease type III.
e. Kegagalan transpor and traficking. Contoh penyakit jenis ini adalah cystinosis,
mucolipidosis IV, infantile sialic acid storage disease (ISSD), Salla disease.
f. Kegagalan degradasi atau transportasi kolesterol, kolesterol ester, atau kompleks lipid.
Contoh penyakit jenis ini adalah neuronal ceroid lipofuscinosis type I, neuronal ceroid
lipofuscinosis type II, neuronal ceroid lipofuscinosis type III, neuronal ceroid lipofuscinosis
type IV

3
g. Multidefisiensi terhadap enzim lisosomal. Contoh penyakit jenis ini adalah
galactosialidosis, mucolipidosis II, mucolipidosis III.
h. Kegagalan degradasi polipeptida (pycnodysostosis). Contoh penyakit jenis ini adalah
pycnodysostosis

5. What is the red flag symptoms of LSD?

Pada penyakit Danon (LSD), selain dianosis, terdapat beberapa tanda dan gejala yang dapat disebut
“red flags” yang muncul pada penderita LSD:

 Bentuk wajah yang tidak normal (terkadang dengan lidah yang membesar)

 Kegelapan kornea (okular tidak normal)

 Cloudy-appearance pada mata

 Umbilical hernia / inguinalis hernia (pembesaran daerah perut)

 Angiokeratoma (bercak biru keunguan pada kulit)

 Deformitas skeletal
 Kurangnya kontrol atau lemah otot, kegagalan neurologic dan penurunan kemampuan motorik

 Pembesaran perut yang mengindikasikan organomegali (terutama liver dan limpa)

 Tubuh pendek, pertumbuhan terhambat

6. What is the pathophysiology of the symptoms?

Lisosom merupakan pusat siklus sel yakni organel yang memecah makromolekul menjadi produk
yang berguna dalam pembentukan materi sel yang baru. Jika terjadi LSD yakni berkurangnya spesifik
protein/enzim maka siklus tersebut terganggu. Makromolekul tidak dapat dipecah dan menimpuk di
dalam sel hingga akhirnya memunculkan berbagai gejala fisisk (physical symptoms):

Splenomegali: pembesaran limpa yang disebabkan oleh menumpuknya materi yang

tidak tercerna pada sel di limpa
Cornea: umumnya cornea menjadi cloudy yang dapat mengganggu penglihatan dan
fungsi mata
Saraf mata: pada penderita LSD, seringkali terjadi kerusakan saraf mata yang fungsi
membawa pesan ke otak mengenai apa yang dilihat oleh mata. Kerusakan ini dapat
menyebabkan orang tersebut menjadi buta walaupun matanya sehat

4
 Hepatomegali: Pembesaran dari hati yang umumnya terdapat pada penderita LSD. Hal
ini disebabkan oleh akumulasi substrat tertentu pada hati akibat tidak defisiensi/ delesi
enzim tertentu pada lisosom. Akibatnya fungsi vital hati seperti penawaran racun di
darah, perombakan komponen darah, dan penyimpanan glikogen menjadi terganggu
Umbilical hernia: lemahnya otot yang membatasi abdomen. Hernia ini menyebabkan
bagian dari organ dalam, umumnya bagian dari usus halus menonjol ke luar di sekitar
pusar
Hidrocephalus: penekanan otak oleh akumulasi air di kantung sekitar otak
menyebabkan sakit kepala, perubahan tingkah laku, kadang cedera otak yang permanen
Dysostosis multiplex: perubahan yang menyeluruh pada tulang penderita LSD yang
bermanifestasi pada perubahan fisik dan postur tubuh penderita

7. What is the principle treatment of LSD?

Pasien yang menderita LSD harus menjalani berbagai perawatan medis. Karena penyakit ini
menyerang banyak bagian tubuh, pasien pun harus berkonsultasi dan memeriksakan diri ke dokter-
dokter spesialis tergantung bagian tubuh mana yang sakit. Berhubung tidak ada cara penyembuhan
yang terspesialisasi untuk mengobati masalah gangguan enzim, perawatan difokuskan sebagai
pengobatan simtomatik.

Berikut ini adalah cara penyembuhan atau pengobatan untuk mengatasi gangguan enzim, yaitu:

Bone Marrow atau Hematopoietic Stem Cell Transplant (BMT/HSCT)

Sel ditransplantasi dari orang yang sehat ke pasien LSD. Tujuan dari BMT atau HSCT adalah
untuk menyediakan stem cell yang dapat memproduksi enzim yang hilang atau kurang pada
penderita LSD. Walaupun demikian, ada risiko penolakan tubuh terhadap transplantasi dan
munculnya komplikasi lain.

Enzyme Replacement Therapy (ERT)

ERT adalah pemberian enzim yang hilang secara langsung ke sistem sirkulasi. Tujuan dari ERT
adalah untuk menyediakan jumlah yang tepat dari enzim sehingga dapat mencerna substrat.

Substrate Synthesis Inhibition Therapy (SSI)

SSI adalah pemberian obat secara oral yang akan menghambat produksi dan akumulasi substrat
yang tidak tercerna oleh lisosom. Perawatan ini berpotensi untuk diberikan pada penderita LSD
dengan gangguan sistem saraf pusat atau sebagai pendukung untuk perawatan lain.

Terapi inhibisi substrat diperkenalkan pada tahun 2002 untuk penderita Gaucher tipe I di mana
tidak dapat diberikan pengobatan terapi penggantian enzim. Sekarang ini sedang dikembangkan
pengobatan inhibisi substrat untuk penderita Gaucher, Fabry, GM2-gangliosidosis (Tay-Sachs,
Sandhoff, GM2 activator), dan Niemann-Pickk tipe C.

Sumber Bacaan :

1. http:// www.lysosomallearning.com
2. Galagher, Murphy. “Lysosome”.
http://sun.menloschool.org/~cweaver/cells/e/lysosomes. 14 Februari 2010

5
3. L. Sherwood. Human Physiology :From Cells to System 5 th ed. USA:Brooks/Cole-Thomson
Learning 2007: 29-30
4. Robbins. Basis Pathology 7th ed. Philadelphia : Saunders 2003; 221-225
5. Campbell, Reece, Mitchell. Biologi ed.5 . Jakarta : Erlangga 1999; p.124-126
6. Gartner LP, Hiatt JL. Color Textbook of Histology. Philadelphia : Saunders 2007 : 35