Lembar Tugas Mahasiswa – Pemicu I modul Kulit dan Jaringan

Penunjang
Biokimia Kulit dan Proses Penuaan
Melissa Lenardi, 0906508296

I Pendahuluan
Kulit merupakan salah satu organ terpenting dalam tubuh setiap manusia,
selain berfungsi sangat krusial dalam perlindungan, kulit juga memiliki berbagai
fungsi lain, seperti fungsi ekskresi dan absorpsi, sensasi rangsangan sensoris,
termoregulator, serta sintesis vitamin D3.1 Kulit memiliki berbagai lapisan yang
kompleks, terbagi atas tiga lapisan besar, yaitu epidermis yang terbagi menjadi
lapisan tanduk, lapisan granular, lapisan spinosum, dan lapisan basalis;
membrana basalis yang menjadi pemisah antara epidermis dengan dermis;
dan dermis yang mengandung banyak jaringan ikat, serat kolagen, serabut
elastin, dan fibroblas.1
Zat-zat dan protein penyusun kulit menjadi penting untuk dipahami,
karena dengan memahami strukur berikut, kita akan dengan lebih mudah
memahami proses pembentukan vitamin D, proses melanogenesis dan proses
penuaan pada kulit.

II Isi
II.I.Protein penyusun kulit
Protein penyusun kulit yang utama adalah zat keratin, kolagen, elastin dan
melanin.
II.I.I.Keratin
Keratin merupakan protein struktural terpenting (merupakan intermediate
filament) dari jaringan epitel yang memberi fungsi struktural. Intermediate
filament ini memiliki diameter sekitar 8-10 nm. Keratin banyak ditemukan di kulit
bagian lapisan tanduk, kuku dan rambut. Secara biokimia, keratin merupakan
untaian α -heliks yang panjang diselingi oleh segmen non heliks pendek. α -
heliks adalah asam amino yang memutar ke arah kanan yang disebut heliks
karena susunannya yang tidak menetap. Keratin memiliki dua tipe, tipe yang
pertama disebut keratin asam (tipe I, ± 310 aa), sedangkan tipe yang kedua
adalah keratin basa (tipe II, ± 310 aa) yang memiliki ujung karboksil yang lebih
panjang. Baik tipe I maupun tipe II memiliki struktur yang sama, yaitu bagian –
NH2 yang membentuk kepala, dan bagian -COOH yang membentuk ekornya.2
Keratin tipe I dan II yang masing-masing memiliki 15 varian ini akan
berpilin, berikatan membentuk coiled coil atau kumparan yang disebut struktur
heterodimer. Kontak antara kedua jenis α -heliks dibentuk oleh rantai samping
asam amino yang hidrofobik pada satu sisi dari tiap heliks. Dua struktur
heterodimer tadi akan tersusun secara antiparalel yang disebut protofilamen,
Dua protofilamen akan membentuk protofibril dimana empat protofibril akan
membentuk sebuah mikrofibril. Gambar 1 dapat memberi gambaran utuk
komponen pembentuk serat ini. 2

1
 Gambar 1. Struktur α -heliks2

Perlu dipahami bahwa keratin yang berbeda akan diekspresikan pada sel
yang berbeda. Contohnya pada lamina basal dari epidermis kulit, K14 adalah
keratin tipe I terbanyak dan K15 adalah keratin tipe 2 terbanyak; Stratum
spinosum dan granulosum, K10 dan K1 adalah keratin tipe I dan II terbanyak;
sedangkan pada single-layered epithelial cells keratin yang diekspresikan paling
banyak adalah K18, 19, 20 (tipe nI) dan K7,8 (tipe II); pada kuku dan rambut
berbagai pasangan keratin lainnya.2
Keratin kemiliki kekhasan yaitu banyak mengandung sistein, sistin
(sistein-sistein). Sistein merupakan asam amino yang mengandung sulfur
(sehingga jika rambut (yang zat mengandung keratin) dibakar, akan tercium bau
sulfur, bau sengit) sedangkan sistin merupakan ikatan antara 2 sistein. 2 sistein
bergabung membentuk sistin. Sistein memiliki ikatan S-H, dan sistin memiliki
ikatan S-S. Pada perubahan jenis/tipe rambut yang permanen misalnya, yang
diganggu/di intervensi adalah ikatan sistinnya, ikatan S-S nya yang akan di
dekomposisi, di reduksi/diurai menjadi ikatan sistein (S-H). Dan dibentuk lagi
ikatan S-S yang baru.2

II.I.II.Kolagen
Salah satu hal yang membedakan kulit dari organ lainnya adalah penentu
kekuatan mekanisnya. Jika organ lain ditentukan oleh sel junction dan protein
struktural pada sel, kulit ditentukan oleh zar antar sel, terutama kolagen.
Kolagen merupakan protein fibrosa yang merupakan komponen utama
jaringan ikat dan merupakan protein yang paling banyak jumlahnya pada
mamalia. Kolagen dapat dijumpai di tulang, tendon, kulit, pembuluh darah, dan
kornea mata. Sedikitnya terdapat 14 jenis kolagen, namun hanya kolagen tipe I,
II, III, V, VI dan Xi yang membentuk fibril. Kolagen tipe I dan III terdapat di kulit,
pembuluh darah dan hollow viscera; kolagen tipe I dan II banyak ditemukan di
kartilago; sedangkan kolagen tipe IV merupakan kolagen nonfibliar yang
terpenting dan menyusun membrane basal. 2
Kolagen tipe I merupakan kolagen yang paling banyak di tubuh, terdiri
dari 33% aa glisin, dan 10% aa prolin, sisanya adalah asam amino 3-
hydroxyproline, 4-hydroxyproline, dan 5-hidroxilisin. Ketiga asam amino ini tidak
memiliki ko don penyandi sehingga pembentukannya dilakukan saat masa post-
translasi. Kolagen tidak mengandung asam amino essensial sehingga kolagen
tidak cocok untuk menjadi sumber makanan. Kolagen juga mengandung sedikit
karbohidrat pada bagian hydroxilisin dengan konstituen glu-gal. Kolagen tidak

2
dapat larut dalam air, akan tetapi pemanasan akan mengubah kolagen menjadi
gelatin. 2
Struktur dasar penyusun
kolagen adalah tropokolagen yang
terdiri dari 3 polipeptida, yaitu dua set
a1(I) dan 1 set a2(I) yang memutar
membentuk heliks dengan putaran
ke arah kanan seperti terlihat pada Gambar 2. Struktur triple helikal kolagen2
Gambar 2. Masing-masing
polipeptida ini memiliki struktur yang unik, yakni membentuk heliks poliproline
tipe II yang berbeda dengan α -heliks. Selain itu, polipeptida ini menempatkan
glisin pada setiap posisi yang ketiga dan setiap putaran terdiri dari 3 asam
amino sehingga residu glisin akan berada pada sisi yang sama. Struktur
polipeptida distabilkan dengan adanya sisi samping hydroxiproline dan proline,
bukan dengan ikatan hidrogen. 2
Tropokolagen akan membentuk tali tambang dengan menyusun diri
secara parallel dengan bentuk yang sangat khas, seperti Gambar 3. Dengan
struktur seperti ini, kolagen akan terlihat membentuk lapisan saat di bawah
mikroskop elektron, struktur ini disebut serabut kolagen atau kolagen fibril.
Fibril ini sangat kuat, hanya dengan diameter 1 mm, fibril kolagen dapat
menahan beban hingga 10 Kg, karena itu serat ini banyak ditemukan di tendon.
Kolagen juga tahan lama, dimana usianya dimulai dari mingguan (pada
pembuluh darah dan scar) hingga masa tahunan (pada tulanag). Kolagen
bersifat sangat tahan terhadap protease biasa (pepsin dan renin) sehingga butuh
protease khusus berupa kolagenase ekstraseluler yang memotong ikatan
peptida pada tiga perempat panjang teriple heliks tadi. Fragmen ini akan
membuka secara spotan dan akhirnya dipotong oleh protease2

Gambar 3. Penyusunan tropokolagen dalam membrntuk serabut kolagen2

Seperti semua protein ekstraseluler, kolagen dikeluarkan melalui jalur

sekretori. Polipeptida disintesis di ribosom pada RE dinamakan pre-prokolagen
yang terdiri dari kurang lebih 1050 aa. Pada bagian terminalnya, temukan
bagian perpanjangan yang disebut propeptida, sejumlah ± 170 aa di ujung
amina dan ±220 aa di ujung karboksil. Jalur dari prekolagen menjadi kolagen
yang matur tergambar pada Gambar 4. 2

3
 Gambar 4. Proses Post-teanslasi kolagen tipe I2

1. Polipeptida akan disintesis di ribosom oleh RER, kemudian sinyal peptidase

akan memotong 25 aa pada bagian ujung amino, membentuk pre-
prokolagen menjadi prokolagen.
2. Terbentuk ikatan disulfat intrachain pada rantai α 1(1) pada ujung amina
dan ikatan disulfida interchain pada ujung karboksilat.
3. Terjadi hidroksilasi rantai samping prolyl dan lysyl, sehingga dibutuhkan 4-
hydroxyproline, 3-hydroxyproline, 5-hydroxylysine.
4. Beberapa residu pro dan lys mengalami hidroksilasi. Setelah di
hidroksilasi, 5-hidroksi-lys mengalami glikosilasi dengan prekursor UDP-
Galaktosa dan UDP-Glukosa.
5. Pembentukan tripel heliks dari terminal C ke terminal N. Perlu diperhatikan
proses ini adalah ikatan sulfida akan membantu menginisiasi proses ini.
Apabila terjadi keterlambatan pembentukan heliks, maka glikosilasi akan
terjadi terus menerus.
6. Prokolagen kan disekresi dari sel, yaitu dalam bentuk tripel heliks. Pada
saat ini, molekul coil yang bersifat improper berdegenerasi di dalam sel.
7. Propeptida (170aa pada ujung N dan 220 aa pada ujung C) dilepaskan
oleh protease ekstrasel – prokolagen diubah menjadi tropokolagen atau
telopeptida (molekul nonhelikal pendek yang terletak di ujung).
8. Tropokolagen yang telah terpotong ujungnya akan bersatu membentuk
fibril. Propeptida berfungsi untuk menghambat terbentuknya fibril yang
terjadi di dalam sel dan juga berfungsi untuk menginisiasi triple heliks
9. Fibril akan menggandakan cross-linked dengan bantuan enzim lysyl
oksidase. Enzim ini membutuhkan oksigen dan coper yang bekerja pada

4
 ujung tropokolagen. Mekanisme yang terjadi adalah mengoksidasi residu
alisil lainnya dan membentuk ikatan yang sangat kuat. 2

Pada manusia dengan usia yang lebih tua, kolagen akan memiliki ikatan
persilangan lebih banyak dibandingkan dengan manusia dengan umur yang lebih
muda. Selain itu, asam askorbat juga berperan sangat penting untuk
mengkatalis reaksi hidroksilasi prolil dan lysil. Penyakit akibat kekurangan
vitamin C adalah scurvy yang ditandai dengan kolagen yang muidah
terdenaturasi pada suhu ruangan. 2

I.I.I. Elastin
Elastin bersama-sama dengan mikrofibril
disekitarnya memegang peranan penting untuk
mengembalikan struktur ke bentuk semula
setelah mengalami deformasi mekanik. 2
Elastin terdiri dari asam amino glisin
(31%), alanin (22%), prolin (11%), dan sedikit 4-
hidroksiproline, namun tidak mengandung OH-
Lys (pembeda dengan kolagen). Elastin
disintesis sebagai monomer solubel –
tropoelastin. Sebagai residu Pro mengalami
hidroksilasi menjadi OH-Pro. Alisin membentuk
cross-linked antara tiap fibril sehingga
membutuhkan enzim lysil oksidase. Akan
tetapi, yang unik pada cross-linked elastin
adalah adanya desmosin (tidak terdapat pada kolagen). 2
Elastin dapar meregang dan memendek Gambar 5. Struktur serat
seperti karet. Hal ini dimungkinkan karena elastin saat peregangan dan
relax2
adanya interaksi hidrofobik pada rantai samping.
Pada peregangan, ikatan ini hilang tetapi masih ada ikatan kovalen yang
menahan agar elastin kembali ke bentuk semula seperti terlihat pada Gambar
5. 2
Serat Elastin dikelilingi oleh mikrofibril. Mikrofibril yang penting adalah
fibrilin-1. Defek pada fibrilin-1 akan menyebabkan Marfan Syndrome Banyak
pesien meninggal karena ruptur aorta. 2

I.I.II.Melanin
Melanin adalah produk dari melanosit dan berfungsi untuk membedakan warna
kulit. Melanin disintesis dalam dua bentuk, yakni berwarna gelap-coklat
kehitaman (ditemukan pada rambut dan retina manusia) yang dinamakan
eumelanin dan pheomelanin yang berwarna kuning cerah. Tirosinase akan
mengkatalis pembentukan melanin dan tirosin yang dikenal dengan jalur Raper
Manson 32. Tirosinase mengubah tirosin menjadi DOPAquinon, dengan
produk intermediet berupa DOPA yang tetap terikat pada sisi aktif tirosinase.
Proses ini mengubah DOPA menjadi DOPAquinon. Step ini memungkinkan
transisi ke ikatan dengan oksigen dengan mereduksi tembaga pada sisi aktifnya.
Dengan bantuan oksigen, tirosinase bisa menggunakan tirosin dan DOPA sebagai

5
substratnya. Yang menarik dari tirosinase adalah DOPA dapat memicu maturasi
tirosinase dangan menginduksi transport dari RE ke Golgi. 3
Tirosin menjadi DOPA dan DOPA menjadi DOPAquinon dikatalis oleh enzim
tirosinase. DOPA dapat dengan spontan teroksidasi menjadi melanin. Oleh
karena itu, kecepatan sintesis melanin dari tirosin dikendalikan oleh tahapan
tirosin menjadi DOPA3
DOPA dibutuhkan secara terus menerus untuk aktifitas dari tirosinase
sehingga terus menerus dapat berubah menjadi DOPAquinon. Salah satu
mekanisme adalah endocyclization spontan dari DOPAquinon menjadi cyclodopa.
Jalur alternative adalah DOPAquinon direduksi menjadi DOPA dengan
mengoksidasi gugus sulfihidril pada tirosinase yang membentuk gugus disulfide
yang diperlukan untuk menstabilkan protein. 3

Gambar 6. Sintesis melanin dari fenilalaninm

Melanin adalah campuran pheomelanin dan eumelanin monomer yang

rasionya menentukan warna akhir dari kulit. Karakteristik melanin adalah
kemampuannya mengabsorbsi sinar UV dan memproteksi DNA dari kerusakan.
Akan tetapi, intermediet dari sintesis melanindan melanin sendiri bisa
berbahaya. Quinon yang diproduksi tirosinase adalah bersifat sitotoksik dan
memediasi kematian sel apabila terdapat dalam konsentrasi tinggi. Melanin
dapat bersifat fotoreaktif dan merusak DNA sengan memproduksi oksigen reaktif
terhadap kelebihan UVA. Peningkatan jumloah pheomelanin dan intermediet
melanin – diekstrak dari kulit kerang – menginduksi kerusakan DNA yang lebih
tinggi pada kulit terang tidak disebabkan oleh proteksi natural melainkan
pheomelanin yang berlebihan dan bersifat mutagenesis. 3

I.II.Pembentukan vitamin D

Bagan 1. Pembentukan vitamin D4

I.III. Melanogenesis yang dipengaruhi hormon

Melanogenesis dipengaruhi oleh hormon polipeptida dan steroid. Hormon yang
berperan untuk meningkatkan pigmentasi pada katak dan juga pada kulit
mamalia adalah hormon polipeptida yang disekresikan oleh kelenjar hipofisis
anterior (MSH / Melanin Stimulating Hormone). Peran MSH terbukti pada amfibia
dan mamalia. Pada amfibi, terdapat hormon yang mengontrol pengumpulan
melanosom (melatonin yang dihasilkan oleh kelenjar pineal). Melatonin
menyebabkan pengumpulan melanosom sepanjang mikrotubula sehingga
menyebabkan pigmentasi berkyrang. Efek melatonin pada pigmentasi mamalia
tidak ada. 2
Melanosit mamalia sensitif pada hormon steroid, misalnua pigmentasi
berubah pada wanita hamil yaitu penin gkatan pigmentasi pada puting susu dan
areola dan peningkatan yang lebih sedikit pada kulit muka dan kulit dinding
anterior abdomen. Peningkatan pigmentasi berkaitan dengan meningkatnya

6
jumlah melanosit yang dipengaruhi dan berkorelasi dengan meningkatnya
estrogen. 2

7
I.IV.Pengaruh penuaan terhadap protein kulit
Terjadi berbagai perubahan pada pertambahan usia seseorang yang disebut
penuaan (aging). Aging terjadi karena kolagen pada orang yang tua memiliki
ikatan cross linking yang lebih kovalen (kuat) sehingga membuat sel lebih rigid
(tidak lentur). Jumlah kolagen juga meningkat pada bagian parenkim permukaan
tubuh.2,3
Terjadi penurunan jumlah melanosit pada manusia yang mengalami
penuaan. Sekitar 10% jumlah melanosit berkurang setiap satu dekade
kehidupan. “Pada folikel rambut, penurunan jumlah melanosit ini berakibat pada
rambut menjadi putih atau uban.” Pada integumen tubuh, respons melanosit
terhadap penurunan jumlahnya yaitu dengan hipertropi kompensatori dan
perkembangan populasi mosaik, yaitu terdapat melanosit dalam ukuran besar
dan kecil. Baru-baru ini, diketahui bahwa paparan denga sinar matahari tidak
menambah penurunan jumlah melanosit. Radiasi UV berbahaya untuk kolagen
tetapi tidak bersifat lethal pada melanosit. 3

II Kesimpulan
Berdasarkan pemaparan diatas dapat diketahui berrbagai protein penitng
penyusun kulit, mekanisme biokimia pembentukan vitamin D, proses
melanogenesis, serta pengaruh penuaan terhadap protein kulit sehingga dapat
membantu memahami berbagai kejadian yang terjadi pada pasien.
Kemungkinan besar, paparan sinar UV membuat melanosit bekerja lebih keras
memproduksi lebih banyak melanin sehingga terbentuk bercak-bercak hitam
pada wajah.

III Daftar Pustaka

1. Adhi J, Mochtar H, Siti A. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. Edisi 5. Jakarta:
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2007: 3-8
2. Meisenberg G, Simmons WH. The Extracellular Matrix. Principle of Medical
Biochemistry; 6th ed. Philadelphia, 2006: p 220-22, 33-50
3. Freedberg IM, Elisen AZ, Wolff K, et all. Fitzpatrick’s Dermatology on General
Medicine; 6th ed. Mc-Graw Hill Proffesional, 2003: 687-708