MEKANISME TERJADINYA NYERI KEPALA PRIMER DAN PROSPEK PENGOBATANNYA HASAN SJAHRIR Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Assalamu'alaikum Wr. Wb. Yang terhormat, Bapak Ketua dan anggota Dewan Penyantun Universitas Sumatera Utara Bapak Rektor dan pembantu Rektor Universitas Sumatera Utara Anggota Senat Universitas Sumatera Utara Pimpinan Fakultas dan Lembaga di lingkungan Universitas Sumatera Utara Direktur Rumah Sakit tempat Pendidikan Neurologi di Medan Sejawat segenap Civitas Akademica Universitas Sumatera Utara Para undangan dan hadirin yang saya muliakan, Pada kesempatan yang berbahagia ini perkenankan saya memanjatkan puji syukur kepada Allah SWT yang melimpahkan rahmat dan karunia-Nya kepada kita sekalian sehingga kita dapat berkumpul bersama dalam keadaan sehat wal 'afiat pada hari ini, yang merupakan saat yang berbahagia bagi saya sekeluarga. Bersama ini saya mengucapkan terima kasih kepada Pemerintah Republik Indonesia yang telah memberikan kepercayaan kepada saya untuk mendapatkan jabatan Guru Besar Temp bidang Neuroiogi di Universitas Sumatera Utara. Ijinkanlah saya menyampaikan pidato mengenai beberapa hal kemajuan di bidang ilmu penyakit safar yang berhubungan dengan penyakit yang paling sering dikeluhkan sehari-hari dari masyarakat yaitu masalah nyeri kepala yang berjudul: Mekanisme terjadinya Nyeri Kepala Primer dan prospek pengobatannya Para hadirin yang saya muliakan, Sebahagian besar orang pernah mengalami nyeri kepala(sefalgi) pada sepanjang hidupnya, terbukti dari hasil penelitian population base di Singapore dari Ho dkk7 didapati prevalensi life time nyeri kepala penduduk Singapore adalah pria 80%, wanita 85% (p= 0.0002). Angka tersebut hampir mirip dengan hasil penelitian pendahuluan Sjahrir dkk7 di Medan terhadap mahasiswa Fakultas Kedokteran USU mendapati hasilpria 78% sedangkan wanitanya 88%. Dari basil pengamatan jenis penyakit dari pasien yang berobat jalan di praktek sore penulis selama tahun 2003, ternyata nyeri kepala menduduki proporsi tempat yang teratas, sekitar 42% dari keseluruhan pasien neurologi.35 Maka dari itu perlu dilakukan perhatian yang serius dan secara kontinyu terhadap perkembangan kemajuan ilmu perihal nyeri kepala ini. Yang disebut sebagai Nyeri kepala primer adalah suatu nyeri kepala tanpa disertai adanya penyebab strukturalorganik. Berdasarkan klasifikasi Internasional Nyeri Kepala Edisi 2 dari IHS (International Headache Society) yang terbaru tahun 2004, Nyeri Kepala Primer terdiri atas Migraine, Tension type Headache; Cluster Headache and other trigeminal-autonomic cephalalgias dari Other Primary Headaches.34 Banyak faktor yang berperan dalam mekanisme patofisiologi nyeri kepala primer ini, akan tetapi pada dasarnya secara umum patofisiologinya hampir mirip satu sama lainnya dengan disertai adanya sedikit perbedaan spesifik yang masing masing belum diketahui selengkapnya dengan benar. Dalam pidato ini di jelaskan mekanisme perkembangan terkini mengenai neuropatofisiologi dan pengobatan nyeri kepala primer berdasarkan bukti bukti penelitian yang teruji. Lebih

2004 Digitized by USU digital library

tabu mengenai hal mekanisme terjadinya suatu penyakit, maka lebih tabu pula kita mengenai prospek pengobatannya untuk masa mendatang. Patofisiologi Nyeri kepala. Pada nyeri kepala, sensitisasi terdapat di nosiseptor meningeal dan neuron trigeminal sentral. Fenomena pengurangan nilai ambang dari kulit dan kutaneus allodynia didapat pada penderita yang mendapat serangan migren dan nyeri kepala kronik lain yang disangkakan sebagai refleksi pemberatan respons dari neuron trigeminalsentral.3 lnervasi sensoris pembuluh darah intrakranial sebahagian besar berasal dari ganglion trigeminal dari didalam serabut sensoris tersebut mengandung neuropeptid dimana jumlah dan peranannya adalah yang paling besar adalah CGRP(Calcitonin Gene Related Peptide), kemudian diikuti oleh SP(substance P), NKA(Neurokinin A), pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP) nitricoxide (NO), molekul prostaglandin E2 (PGEJ2) bradikinin, serotonin(5-HT) dan adenosin triphosphat (ATP), mengaktivasi atau mensensitisasi nosiseptor2. Khusus untuk nyeri kepala klaster clan chronic parox-ysmal headache ada lagi pelepasan VIP(vasoactive intestine peptide) yang berperan dalam timbulnya gejala nasal congestion dan rhinorrhea.10,14 Marker pain sensing nerves lain yang berperan dalam proses nyeri adalah opioid dynorphin, sensory neuron-specific sodium channel(Nav 1.8), purinergic reseptors(P2X3), isolectin B4 (IB4) , neuropeptide Y , galanin dan artemin reseptor ( GFR-3 = GDNF Glial Cell Derived Neourotrophic Factor family receptor-3). 29 Sistem ascending dan descending pain pathway yang berperan dalam transmisi dan modulasi nyeri terletak dibatang otak. Batang otak memainkan peranan yang paling penting sebagai dalam pembawa impuls nosiseptif dan juga sebagai modulator impuls tersebut. Modulasi transmisi sensoris sebahagian besar berpusat di batang otak (misalnya periaquaductal grey matter, locus coeruleus, nukleus raphe magnus dan reticular formation), ia mengatur integrasi nyeri, emosi dan respons otonomik yang melibatkan konvergensi kerja dari korteks somatosensorik, hipotalamus, anterior cyngulate cortex, dan struktur sistem limbik lainnya. Dengan demikian batang otak disebut juga sebagai generator dan modulator sefalgi.25 Stimuli elektrode, atau deposisi zat besi Fe yang berlebihan pada periaquaduct grey(PAG) matter pada midbrain dapat mencetuskan timbulnya nyeri kepala seperti migren (migraine like headache).Pada penelitian MRI(Magnetic Resonance Imaging) terhadap keterlibatan batang otak pada penderita migren, CDH(Chronic Daily Headache) dan sampel kontrol yang non sefalgi, didapat bukti adanya peninggian deposisi Fe di PAG pada penderita migren dan CDH dibandingkan dengan kontrol.15 Patofisiologi CDH belumlah diketahui dengan jelas .Pada CDH justru yang paling berperan adalah proses sensitisasi sentral. Keterlibatan aktivasi reseptor NMDA(N-metil-D-Aspartat), produksi NO dan supersensitivitas akan menaikkan produksi neuropeptide sensoris yang bertahan lama. Kenaikan nitrit Likuor serebrospinal ternyata bersamaan dengan kenaikan kadar cGMP(cytoplasmic Guanosine Mono phosphat) di likuor. Kadar CGRP, SP maupun NKA juga tampak meninggi pada likuor pasien CDH.26 Reseptor opioid di down regulated oleh penggunaan konsumsi opioid analgetik yang cenderung menaik setiap harinya. Pada saat serangan akut migren, terjadi disregulasi dari sistem opoid endogen, akan tetapi dengan adanya analgesic overusedmaka terjadi desensitisasi yang berperan dalam perubahan dari migren menjadi CDH.15 Adanya inflamasi steril pada nyeri kepala ditandai dengan pelepasan kaskade zat substansi dari perbagai sel. Makrofag melepaskan sitokin lL1 (Interleukin .1), lL6 dan TNF (Tumor Necrotizing Factor ) dan NGF (Nerve Growth Factor). Mast cell

2004 Digitized by USU digital library

melepas/mengasingkan metabolit histamin, serotonin, prostaglandin dan arachidonic acid dengan kemampuan melakukan sensitisasi terminal sel saraf. Pada saat proses inflamasi, terjadi proses upregulasi beberapa reseptor (VR1, sensory specific sodium/SNS, dan SNS-2)dan peptides(CGRP, SP).14.24 Patofisiologi Migren Cutaneous allodynia(CA) adalah nafsu nyeri yang ditimibulkan oleh stimulus non noxious terhadap kulit normal 14.27 Saatserangan/migren 79% pasien menunjukkan cutaneus allodynia(CA) di daerah kepala ipsilateral dan kemudian dapat menyebar kedaerah kontralateral dan kedua lengan.27 Allodynia biasanya terbatas pada daerah ipsilateral kepala, yang menandakan sensitivitas yang meninggi dari neuron trigeminal sentral(second-order) yang menerima input secara konvergen. Jika allodynia lebih menyebar lagi, ini disebabkan karena adanya kenaikan sementara daripada sensitivitas third order neuron yang menerima pemusatan input dari kulit pada sisi yang berbeda, seperti sama baiknya dengan dari duramater maupun kulit yang sebelumnya.14 Ada 3 hipotesa dalam hal patofisiologi migren yaitu:27 Pada migren yang tidak disertai CA, berarti sensitisasi neuron ganglion trigeminal sensoris yang meng inervasi duramater Pada migren yang menunjukkan adanya CA hanya pada daerah referred pain, berarti terjadi sensitisasi perifer dari reseptor meninggal(first order) dan sensitisasi sentral dari neuron komu dorsalis medula spinalis(second order) dengan daerah reseptifperiorbital. Pada migren yang disertai CA yang meluas keluar dari area referred pain, terdiri atas penumpukan dan pertambahan sensitisasi neuron talamik(third order) yang meliputi daerah reseptif seluruh tubuh. Pada penderita migren, disamping terdapat nyeri intrakranial juga disertai peninggian sensitivitas kulit. Sehingga patofisiologi migren diduga bukan hanya adanya iritasi pain fiber perifer yang terdapat di pembuluh darah intrakranial, akan tetapi juga terjadi kenaikan sensitisasi set safar sentral terutama pada sistem trigeminal, yang memproses informasi yang berasal dari struktur intrakranial dan kulit27 Pada beberapa penelitian terhadap penderita migren dengan aura, pada saat paling awal serangan migren diketemukan adanya penurunan cerebral blood flow(CBF) yang dimulai pada daerah oksipital dan meluas pelan2 ke depan sebagai seperti suatu gelombang ("spreading oligemia'; dan dapat menyeberang korteks dengan kecepatan 2-3 mm per menit. hal ini berlangsung beberapa jam dan kemudian barulah diikuti proses hiperemia. Pembuluh darah vasodilatasi, blood flow berkurang, kemudian terjadi reaktif hiperglikemia dan oligemia pada daerah oksipital, kejadian depolarisasi set saraf menghasilkan gejala scintillating aura, kemudian aktifitas set safar menurun menimbulkan gejala skotoma. Peristiwa kejadian tersebut disebut suatu cortical spreading depression (CDS). CDS menyebabkan hiperemia yang berlama didalam duramater, edema neurogenik didalam meningens dan aktivasi neuronal didalam TNC (trigeminal nucleus caudalis) ipsilateral. Timbulnya CSD dan aura migren tersebut mempunyai kontribusi pada aktivasi trigeminal, yang akan mencetuskan timbulnya nyeri kepala 9.16 Pada serangan migren, akan terjadi fenomena pain pathway pada sistem trigeminovaskuler, dimana terjadi aktivasi reseptor NMDA, yang kemudian diikuti peninggian Ca sebagai penghantar yang menaikkan aktivasi proteinkinase seperti misalnya 5-HT, bradykinine, prostaglandin, dan juga mengaktivasi enzym NOS. Proses tersebutlah sebagai penyebab adanya penyebaran nyeri, allodynia dan hiperalgesia pada penderita migren.27

2004 Digitized by USU digital library

Fase sentral sensitisasi padamigren, induksi nyeri ditimbulkan oleh komponen inflamasi yang dilepas dari dura, seperti oleh ion potasium, protons, histamin, 5HT(serotonin), bradikin, prostaglandin Edi pembuluh darah serebral, dan serabut safar yang dapat menimbulkan nyeri kepala. Pengalih komponen inflamasi tersebut terhadap reseptor C fiber di meningens dapat dihambat dengan obat2an NSAIDs(non steroid anti inflammation drugs) dan 5-HT 1B/1D agonist, yang memblokade reseptor vanilloid dan reseptor acid-sensittive ion channel yang juga berperan melepaskan unsur protein inflamator)27 Fase berikutnya dari sensitisasi sentral dimediasi oleh aktivasi reseptor presinap NMDA purinergic yang mengikat adenosine triphosphat(reseptor P2X3) dan reseptor 5-HT IB/ID pada terminal sentral dari nosiseptor C tiber. Nosiseptor C-fiber memperbanyak pelepasan transmitter. Jadi obat2an yang mengurangi pelepasan transmitter seperti mu-opiate, adenosine dan 5-HT IB/ID reseptor agonist, dapat mengurangi induksi daripada sensitisasi sentral. Proses sensitisasi di reseptor meningeal perivaskuler mengakibatkan hipersensitivitas intrakranial dengan manifestasi sebagai perasaan nyeri yang ditimbulkan oleh berbatuk, rasa mengikat dikepala, atau pada saat menolehkan kepala. Sedangkan sensitivitas pada sentral neuron trigeminal menerangkan proses timbulnya nyeri tekan pada daerah ektrakranial dan cutaneus allodynia. Sehingga ada pendapat bahwa adanya cutaneus allodynia (CA) dapat sebagai marker dari adanya sentral sensitisasi pada migren. Pada pemberian sumaptriptan maka aktivitas batang otak akan stabil dan menyebabkan gejala migrenpun akan menghilang sesuai dengan pengurangan aktivasi di cingulate, auditory dan visual association cortical. Hal itu menunjukkan bahwa patogenesis migren sehubungan dengan adanya aktivitas yang imbalance antara brain stem nuclei regulating antinoception dengan vascular control. Juga diduga bahwa adanya aktivasi batang otak yang menetap itu berkaitan dengan durasi serangan migren dan adanya serangan ulang migren sesudah efek obat sumatriptan terse but menghilang.15 Kruit MC34 dalam laporan penelitiannya yang dimuat pada The Journal of American Medical Association Januari 2004 vot 291 mengenai gambaran MRI yang supersensitif pada 161 pasien migren dibandingkan dengan 141 orang tanpa migren. Temuan ini telah mengubah pandangan terhadap migren yang selama ini dianggap sebagai suatu episodic disorder dengan gejala transient menjadi suatu chronic progressive disorder yang mengakibatkan perubahan permanen dari parenkhim otak. Pada subyek kontrol tanpa migren didapati 38% adanya tiny brain lesion. Peneliti mendapatkan adanya lesi diotak yang lebih banyak dan lebih luas pada pasien wanita migren 2 kali banyak dibandingkan dengan laki2 secara signifikan. Pasien yang lebih sering mendapat serangan migren dan juga disertai aura lebih banyak menunjukkan lesi infark dibandingkan tanpa aura. Patofisiologi Tension Type Headache. Pada penderita Tension type headache didapati gejala yang menonjol yaitu nyeri tekan yang bertambah pada palpasi jaringan miofascial perikranial. Impuls nosiseptif dari otot perikranial yang menjalar kekepala mengakibatkan timbulnya nyeri kepala dan nyeri yang bertambah pada daerah otot maupun tendon tempat insersinya28. TTH adalah kondisi stress mental, non-physiological motor stress, dan miofasial lokal yang melepaskan zat iritatif ataupun kombinasi dari ke tiganya yang menstimuli perifer kemudian berlanjut mengaktivasi struktur persepsi supraspinal pain, kemudian berlanjut lagi ke sentral modulasi yang masing2 individu mempunyai sifat self limiting yang berbeda bedaa dalam hal intensitas nyeri kepalanya.13 8

2004 Digitized by USU digital library

Pengukuran tekanan palpasi terhadap otot perikranial dilakukan dengan alat palporneter (yang diketernukan oleh Atkins, 1992) sehingga dapat mendapatkan skor nyeritekan terhadap otot tersebut. Langemark & Olesen tahun 1987 (yang dikutip oleh Bendtsen28) telah menernukan metode palpasi manual untuk penelitian nyeri kepala dengan cara palpasi secara cepat bilateral dengan cara memutar jari ke2 dan ke 3 ke otot yang diperiksa, nyeri tekan yang terinduksi dinilai dengan skor Total Tenderness Scoring system. Yaitu suatu sistem skor dengan 4 point penilaian kombinasi antara reaksi behaviour dengan reaksi verbal dari penderita:28 Pada penelitian Bendtsen tabun 1996 terhadap penderita chronic tension type headache (yang dikutip oleh Bendtsew8) teryata otot yang mempunyai nilai Local tenderness score tertinggi adalah otot Trapezeus, insersi otot leher dan otot sternocleidomastoid. 28 Nyeri tekan otot perikranial secara signifikan berkorelasi dengan intensitas maupun frekwensi serangan tension type headache kronik. Belum diketahui secara jelas apakah nyeri tekan otot tersebut mendahului atau sebab akibat daripada nyeri kepala, atau nyeri kepala yang timbul dahulu baru timbul nyeri tekan otot. Pada migren dapat juga terjadi nyeri tekan otot, akan tetapi tidak selalu berkorelasi dengan intensitas maupun frekwensi serangan migren. Nyeri miofascial adalah suatu nyeri pada otot bergaris termasuk juga struktur fascia dan tendonnya.35 Dalam keadaan normal nyeri miofascial di mediasi oleh serabut kecil bermyelin (Aoc) dan serabut tak bermyelin (C), sedangkan serabut tebal yang bermyelin (A dan AB) dalam keadaan normal mengantarkan sensasi yang ringan/ tidak merusak (inocuous). Pada rangsang noxious dan inocuous event, seperti misalnya proses iskemik, stimuli mekanik, maka mediator kimiawi terangsang dan timbul proses sensitisasi serabut Aa dan serabut C yang berperan menambah rasa nyeri tekan pada tension type headache. Pada zaman dekade sebelum ini dianggap bahwa kontraksi dari otot kepala dan leher yang dapat menimbulkan iskemik otot sangatlah berperan penting dalam tension type headache sehingga pada masa itu sering juga disebut muscle contraction headache. Akan tetapi pada akhir2 ini pada beberapa penelitian2 yang menggunakan EMG( elektromiografi) pada penderita tension type headache ternyata hanya menunjukkan sedikit sekali terjadi aktifitas otot, yang tidak mengakibatkan iskemik otot,jika meskipun terjadi kenaikan aktifitas otot maka akan terjadi pula adaptasi protektif terhadap nyeri. Peninggian aktifitas otot itupun bisa juga terjadi tanpa adanya nyeri kepala. Nyeri myofascial dapat di dideteksi dengan EMG jarum pada miofascial trigger point yang berukuran kecil beberapa milimeter saja (tidak terdapat pada semua otot)28 Mediator kimiawi substansi endogen seperti serotonin( dilepas dari platelet), bradikinin( dilepas dari belahan precursor plasma molekul kallin) dan Kalium (yang dilepas dari sel otot), SP dan CGRP dari aferens otot berperan sebagai stimulan sensitisasi terhadap nosiseptor otot skelet. Jadi dianggap yang lebih sahih pada saat ini adalah peran miofascial terhadap timbulnya tension type headache. Untuk jenis TTH episodik biasanya terjadi sensitisasi perifer terhadap nosiseptor, sedang yang jenis kronik berlaku sensitisasi sentral. Proses kontraksi otot sefalik secara involunter, berkurangnya supraspinal descending pain inhibitory activity, dan hipersensitivitas supraspinal terhadap stimuli nosiseptif amat berperan terhadap timbulnya nyeri pada Tension type Headache. Semua nilai ambangpressure pain detection, thermal & electrical detection stimuli akan menurun di sefalik maupun ekstrasefalik28 Stress dan depresi pada umumnya berperan sebagai faktor pencetus(87%), exacerbasi maupun mempertahankan lamanya nyeri kepala.33 Prevalensi life time depresi pada penduduk adalah sekitar 17%. Pada penderita depresi dijumpai adanya defisit kadar serotonin dan noradrenalin di otaknya.

2004 Digitized by USU digital library

Pada suatu penelitian dengan PET Scan, ternyata membuktikan bahwa kecepatan biosintesa serotonin pada pria jauh lebih cepat 52% dibandingkan dengan wanita. Dengan bukti tersebut di asumsikan bahwa memang terbukti bahwa angka kejadian depresi pada wanita lebih tinggi 2- 3 kali dari pria.32.36 CGRP immunoreactive fibres bermula dari ganglion trigeminal yang menginervasi pembuluh darah serebral bagian kranial. Terletak di serabut safar perivaskuler yang mensupply sebahagian arteri serebral besar (seperti misalnya arteri ternporalis superfisial) dan pial arteriole dipermukaan korteks. CGRP didapati dalam jumlah yang terbanyak (40% dari sel body semua sel neuron) bersamaan dengan SP(18%), dan neurotransmitter lain NOS(15%), dan PACAP(20%) di serabut sensoris trigeminal perivaskuler. 2,10 Fungsi CGRP di neuron sensoris belumlah jelas sekali, diduga berfungsi sebagai vasodilator atau " anti-vasokonstriktor".11 Stimuli pada serabut safar sensoris tersebut mengakibatkan pelepasan CGRP sehingga menyebabkan vasodiiatasi serebral terutama arteri serebri media. CGRP juga berperan sebagai mediator dalam proses inflamasi neurogenik dan CGRP juga berpengaruh menurunkan tekanan darah .Pada saat serangan migren datang ternyata CGRP meninggi dalam darah didaerah vena jugularis ekstema (cephalic release) yang kemudian mengalir ke daerah jaringan ekstrakranial seperti pada duramater dan ganglion Gasseri, sedangkan didaerah ekstrakranial lain tidak meninggi .2 CGRP bukan hanya dapat berperan sebagai penyebab timbulnya proses nyeri kepala seketika, akan tetapi berperan menginduksi timbulnya migren. CGRP akan meninggi pada penderita migren maupun nyeri kepala klaster 10,12 Sehingga peptide CGRP ini menjadi suatu marker bagi penderita migren.Sedangkan VIP menjadi suatu marker bagi aktifitas parasematik . Pada saat serangan migren kadar SP tidak meninggi, sehingga diduga bahwa SP tidak ikut berperan dalam bagian proses nosisepsi vaskular. NOS & PACAP peranan NO pada sistem sensoris belum jelas benar, kan tetapi diduga kuat bahwa NO berpatisipasi dalam patogengenisis timbulnya sefalgi primer.10,13 No juga berperan sebagai mediator pelepasan CGRP untuk menginduksi nyeri Kepala. NO mempunyai sifat otoinduksi dimana akan terjadi produksi NO yang berlama. Trannmitter2 tersebut dilepas pada ruang perivaskuler dan kemudian mengalir difus kedarah vena.2 OS (Nitric Oxyde Synthesa)serabut saraf perivascular terutama disirkulasi seberal pembuluh darah besar dan didaerah sphenopalatina dan ganglia oticucum.10,12 Adanya NOS Immunureactivy didalam sel bodi saraf trigeminal menunjukan bahwa NO berperan dalam induksi timbulnya migren, TTH dan nyeri kepala klaster.10,13 NO dilepas dari endotel atau dari saraf perivaskuler, dan mengaktifkan sistem guanylate cyclase pada sel otot polos. Kejadian ini mengakibatkan penurunan kadar Ca++intraseluler, vasodilatasi dan ini akan mengaktivasi struktur pain sensitif disekitar pembuluh darah kranial10 Diduga pada tension type headache aktivasi terhadap brain stem interneuron lebih sedikit sedikit dibandingkan dengan migren 3. Keadaan tersebut diatas menyokong teori bahwa nyeri kepala disebabkan aktivitasi batang otak. Keberadaan PACAP bersamaan dengan SP dan CGRP diserabut saraf dan ganglia. Ia terdapat di dorsal horn medula spinalis, dan di sel bodi ganglia spinal spinal dan ganglia trimegeminal, diganglia dan parasimpatik, homolog dengan CGRP

2004 Digitized by USU digital library

VIP.PACAP berperan penting sebagai neuromodulator di sistem sensorik dan otonomik. PACAP membuat dilatasi dan kenaikan ceberal blood flow10 SP & NEUROKININ Substance (SP) adalah suatu neuropeptide pain transmitter yang berfungsi sebagai nosisepsi modulator, inflamsi neurogenik dan menjadi suatu bagian integral CNS pathway dari stress psikologis4.Juga Substance P berfungsi sebagai vasodilator yang potensial10. Jika timbul suatu stress maka Subtance P akan dilepas sebagai respon terhadap stress atau depresi tersebut. Substance P adalah termasuk salah satu jenis famili neurokinin. HANya jenis reseptor Neurokinin 1 (NK1) yang mempunyai afinitas kuat dengan substance P. SUbstance P juga berperan sebagai transmitter nosiseptif primer di serabut saraf aferen sensoris (C Fibers). pada beberapa penelitian diduga bahwa SP terlibat dalam ekstrapasasi plasma dari post capitallary venules di duramater pada saat serangan nyeri kepla primer10. SP-Immunoreactive nerve fibers berasal dari ganglion trigeminal, dijumpai banyak berlebihan di pembuluh darah anterior daripada Sirkulus Willisiii, terutama arteri serebri anterior dan juga disebahagian vena serebral. Serabut saraf perivakular tersebut jug berada di ganglia radiks dorsalis servekalis superior10 SP dan NK1 banyak konsentrasinya kornu dorsalis medula spinalis akan tetapi terdapat juga beberapa tempat SSP ( Sistem Saraf Pusat)yaitu di sistem limbik, termasuk di hipotalamus, amygdala yang mengurus behaviour emosional. Substance P mengatur regulasi transmisi sinaptik di Kornu dorsalis dan seterusnya memproses informasi noxious sensory cutaneous ke otak,terintegrasi dalam semua proses nyeri, stress, ansietas, muntah2, tonus kardiovaskuler, stimulasi sekresi saliva, kontraksi otot polos, dan vasodilatasi.4 Serotonin dan nor-epinefrin Serotonin(5-HT) dan nor-epinefrin(NE) adalah neurotransmitter yang berperan dalam proses nyeri maupun depresi, yang mengurus mood dan depresi terletak di korteks prefrontal dan sistem limbik, sedangkan yang mengurus painmodulating circuit terletak di amygdala, periaquaductal gray(PAG), dorsolateral pontine tegmentum(DLPT), dan rostroventral medulla(RVM). Modulasi efek serotonin di otak menunjukkan efek impulsif, modulasi sexual behaviour; appetite dan agresi. Sedang NE sistem menunjukkan modulasi waspada, sosialisasi, energi, dan motivasi. Kalau keduanya bersamaan maka ia akan memodulasi ansietas, iritabilitas, nyeri, mood, emosi dan fungsi kognitif. Pada penderita depresi dijumpai adanya defisit kadar serotonin dan norad renalin di otaknya20.22.23 Platelet mempunyai kemiripan fungsi, bentuk, biokimiawi maupun farmakologikal dengan serotonergic nerve ending. Platelet sendiri tidak mensintesa 5HT, akan tetapi hanya tempat menumpuknya 5HT yang berasal dari sirkulasi di plasma dan terutama yang berasal dati enterochromaffin tissue daripada traktusgastrointestinal 28 Serotonin platelet (Platelet 5HT) disimpan dalam bentuk granul padat yang akan berubah secara lambat sekali jikalau sifat farmakologikalnya tidak aktif. Sebaliknya pada plasma 5HT ekstraselular sangat cepat berubah dan farmakologikalnya aktif. Kadar 5HT di platelet dan plasma mengekspresikan kandungan 5HT di serotonergic nerve ending dan sinaps. Banyak laporan penelitian mengenai metabolisme dan kadar 5HT pada TTH, yang mendapatkan hasil yang berbeda beda secara tidak konsisten. Akan tetapi pada dasarnya disimpulkan bahwa pasien dengan Episodik TTH menunjukkan platelet 5 HT uptake akan berkurang, dan terdapat peninggian kadar platelet 5HT dan plasma 5HT. Sedangkan pada TTH kronik didapati kadar platelet 5HT ataupun plasma 5HT adalah normal atau menurun28

2004 Digitized by USU digital library

5HT adalah suatu neurotransmitter penting yang berperan dalam modulasi nyeri secara kompleks. Yaitu sebagai antinociceptive pathway ascending maupun descending dari brain stem ke spinal cord. Efek antinoseptif dari 5 HT dimediasi oleh beberapa macam subtipe reseptor 5 HT J, 5-HT 2, 5-HT 3 yang diikuti oleh dengan peninggian sensitifitas nyeri pada penderita TTH kronik.23 Serotonin reseptor juga berperanan penting pada sistem u"igeminovaskuler. Begitu kompleksnya peran 5 HT, seperti misalnya jika terjadi aktifivasi reseptor 5HT1A mempunyai efek aksi fasilitasi dan inhibisi proses nosiseptif spinal. Reseptor2 5HT tersebar di meningens, beberapa lapis korteks, struktur otak bagian dalam, dan paling banyak di inti2 di batang otak. Neurotransmitter maupun neurokimiawi lain yang berperanan pada proses nyeri kepala maupun migren adalahjenis katekolamin seperti misalnya noradrenalin /norepinefrin & dopamin yang terutama banyak dijumpai di locus ceruleous. Yang berperanan sebagai media proses vasokonstriksi maupun vasodilatasi dan pelepasan asam lemak bebas yang berguna sebagai signal kepada platelet untuk melepaskan serotonin. Norepinefrine dan serotonin berperan sangat penting dalam fungsi endogen pain-supressing descending projection. Stress yang kronik memproduksi peninggian aktivitas tyrosine hydroxylase, yaitu suatu enzym yang terlibat dalam biosintesa NE di LC. Pada suatu penelitian terhadap pasien depresi ternyata didapati pengurangan kadar NE dan metabolitnya, dan homovanilic acid(metabolit dari dopamin) di darah venoarteriai.Komponen Dorsal Raphe Nucleus (DRN) didalam PAG mengirim pancaran serotonergik ke korteks serebri dan pembuluh darah, yang dapat melancarkan neuron excitability dan vasomotor kontrol. Aktivitas metabolik yang abnormal dari PAG dapat menyebabkan area ini menjadi lebih peka dan mudah rusak terhadap modulasi reseptor sesudah penggunaan obat2an abortif maupun analgetikum yang terlampau sering .15 Stimulasi dari perbagai reseptor analgesik di batang otak mempunyai efek terhadap 5 HT dan mempunyai efek yang unik bagi penderita migren. Penggunaan analgesik seperti acetaminophen, memacu pelepasan 5HT dari raphe spinal pathway yang melakukan upregulation dari 5HT2A receptor. 5HT2A reseptor sebagai mediator bagi neuronal excitability dan memperkuat transmisi nosiseptif. Lebih banyak 5HT 2A reseptor maka otak lebih excitable, , dan jatuh dalam keadaan hiperalgesi, nilai ambang nyeri kepala turun, dan frekwensi maupun derajad keparahan nyeri kepala akan bertambah.15 Pengobatan farmakologik untuk nyeri kepala primer. Prospek obat2 baru

Serotonin agonist, opioids, baclofen(GABAB agonist) dan clonidine menginhibisi pelepasan antidromic SP dengan cara mengaktivasi presinaps.14 NMDA reseptor memainkan peran dalam fenomena wind-up dan f sensitisasi sentral. Pemberian ketamine secara sistemik dapat mengurangi allodynia dan hyperalgesia.14 Ketamine adalah suatu NMDA antagonis dapat dipakai untuk memodulasi nyeri kronik.11 Akan tetapi berdasarkan penelitian akhir ternyata golongan NMDA bloker seperti Ketamine, dextrophan, dan memantine tidak bermanfaat terhadap migren, sehingga tidak direkomendasikan sebagai obat r migren 27 Artemin adalah salah satu jenis family dari Glial cell-Derived Neurotrophic Factor(GDNF) mempunyai efek antihyperalgesik dan antiallodynic effect dengan cara menormalisasi pelepasan CGRP, SP dan P2X3 receptors, neuropeptide Y. Reseptor yang selektif terhadap artemin belum dapat secara

2004 Digitized by USU digital library

pasti diidentifikasi. Artemin diProduksi ljuga disepanjang pembuluh darah yang melayani akson simpatis29 Obat2an non selective serotonin reuptake inhibitor(NSSRi) seperti : amitriptilin secara signifikan dapat sebagai profilaksis thd nyeri TTH kronik, mengurangi intensitas, durasi dan frekwensi sekitar 30% . sedangkan obat antidepresan lain seperti highly selective SHT reuptake inhibitor(citalopram) hanya mengurangi 12% saja secara tidak signifikan.28 Antidepresan juga mempunyai efek analgetik secara langsung dengan menghambat serotonin reuptake, ternyata amitriptilin mempunyai efek analgetik lebih besar dibandingkan obat2an SSRIs dan noradrenaline reuptake inhibitors. Diduga efek analgetiknya terutama dari ,efeknya sebagai NMDA reseptor antagonis.28Amitriptilin juga mempunyai fungsi potensiasi terhadap efek opioid endogen. Dibuktikan bahwa kadar Met-enkephalin di likuor serebrospinal penderita TTH kronik meninggi, akan tetapi kadar endorphin normal. COX-2 Inhibitor juga berperan di mekanisme nosiseptif sentral. COX 2 Inhibitor dapat mengurangi proses neuronal spreading depression dan nociceptive excitoxicity yang di mediasi oleh NMDA.5 Selektif COX-2 inhibitor yang dapat menembus otak juga mempunyai efek terapeutik yang baik.14 COX-2 inhibitor mempunyai potensi analgetik inti inflamasi yang sama dengan indometasin dan mempunyai tolerabilitas yang lebih baik 5 Capsaicin sistemik berperan sebagai neurotoksin sensoris yang menurunkan kadar SF-immunoreactive nerve fibers.dan NKA immunoreactive nerve fibers di cerebral vasculature. Seperti diketahui bahwa letak SP bersama sama dengan NKA di cerebrovascular nerve fibers dan di sel bodies dalam ganglion trigeminal.10 Capsaicin secara akut atau kronik dapat menurunkan neurotransmitter SP di sensory fibers, terutama pemberian secara topikal.14 Capsaicin olesan mengaktivasi gerbang reseptor vanilloid(VR-I) sehingga kation dapat melewati sel11 Nitric Oxide Synthase(NOS) inhibitor (L-NAME) telah terbukti efektif untuk pengobatan migren akut dan TTH kronik?2,12,13 Pada akhir2 ini sudah mulai dibuat percobaan suatu CGRP bloker untuk pengobatan migren.1 Sudah dimulai penelitian mengenai penggunaan Substance P antagonist, NK 1 antagonis untuk pengobatan untuk menginhibisi inflamasi neurogenik, nyeri dan depresi maupun anxiety.4 Obat2an 5HT IBID reseptor agonist seperti sumatriptan dapat menurunkan kadar CGRP. Jika stimulasi daripada 5-HT IB,ID oleh goltriptan maka dapat menghilangkan serangan akut migren Antikonvulsan seperti Carbamazepin, phenytoin, lidocaine (dan analog oralnya : mexiletine) memblokade sodium channel secara tidak spesifik dan mengurangi excitabilitas neuron di C nosiseptor yang telah mengalami sensitisasi. Lamotrigine menstabilkan salah subtype dari sodium channel, karena itu dapat menghambat mengurangi pelepasan glutamat.14

2004 Digitized by USU digital library

Gabapentin yang mempunyai struktur analog dengan GABA (meskipun reseptornya maupun fungsi biokimiawinya belum diketahui dengan jelas) ternyata mempunyai efek untuk pelepasan GABA ataupun sintesa GABA. Sehingga gabapentin dapat digunakan untuk pengobatan postherpetik neuralgia, neuropatik pain syndroma lainnya dan migren.14 Valproic acid suatu GABA agonist menaikkan efektifitas GABA dengan cara menginhibisi katabolisme GABA dan menghambat ekstravasasi plasma diduramater. Valproate sekarang ini dipakai untuk profilaksis migren dan nyeri neuropatik di USA.14.24 Butalbital (barbiturate yang beraksi dengan cara potensiasi pada GABA reseptor) juga digunakan untuk pengobatan migren.14 Topiramate telah diteliti keberhasilannya untuk pengobatan CDH yang terdiri atas kronik migren dan analgesic overused, didapati dapat mengurangi frekwensi nyeri kepala pasien(p<0.0007)31 Mepyramine adalah suatu H1 antagonis yang dapat meblokade proses histamine induced headache, sedangkan untuk NTG(nitriglycerine) induced headache dapat diblokade dengan steroid yang dapat menginhibisi iNOS(inducable Nitric Oxide Synthase) sehingga dapat menurunkan produksi NO inducable,12

Pengobatan migren. US Headache Consortium (dikutip dari American Academy of Neurology 2000) merekomendasikan beberapa macam obat untuk terapi migren akut berdasarkan data evidens penelitian paling tidak/sedikitnya ada 2 double blind, placebo controlled studies, plus a positive clinical impression of effect sebagai berikut 27 : 1. Acetaminophen plus aspirin and caffeine 2. oral aspirin 3. oral ibuprofen 4. oral naproxen sodium 5. intranasal butorphanol 6. dihydroergotamine SC, IM, IV 7. dihydroergotamine and antiemetic IV 8. intranasal dihydroergotamine 9. prochlorperazine 10. oral rizatriptan 11. oral naratriptan 12. sumatriptan SC, intrasanal, oral 13. oral zolmitriptan Di USA saat ini obat triptan yang beredar dan telah di approved oleh FDA(Food and Drug Administration) ialah sumatriptan, zolmitripta natatriptan, rizatriptan, almotriptan, frovatriptan, eletriptan. Triptan adalah selektif 5 HT agonist, yaitu pada 5HT1B reseptor di arteri intrakranial dan pada 5HT1D reseptor di trigeminal nerve terminal arteri2. Triptan2 tsb dapat menghambat proses sentral sensitisasi dan memblokade perkembangan CA.27 Obat2an yang sering dipakai & mekanismenya : 21 1. Acetaminophen: inhibisi sintesa prostaglandin di CNS, inhibisi aktifitas nosiseptif via reseptor 5HT 2. Aspirin: inhibisi sintesa prostaglandin dan leukotriene 3. NSAIDs : inhibisi sintesa cyclooxygenase, prostaglandin, lipoxygenase & leukotriene, prostaglandin receptor antagonism

2004 Digitized by USU digital library

10

4. Caffeine: Stimulasi reseptor adenosine, enhanced analgesia, memperbesar potensi absorbsi gastrointestinal 5. Ergots(ergotarnine tartrate, dihydroergotamine) : suatu selektif arterial konstriktor yang kuat dan mempunyai daya ikat kuat melalui otot dinding arteri. 6. Opioids: stimulasi reseptor opioid endogen 7. Triptans : berikatan dengan reseptor 5HT1B, 5HT1D, 5HT1F, menginhibisi neuronal dengan cara blokade aferen sensoris pada n.trigeminal, memblokade pelepasan vasoactive peptide dan juga proses inflamasi neurovaskuler di dura maupun meningens. Juga mempunyai efek vasokonstruksi dari pembuluh darah serebral dan dural yang mengakibatkan pengaruhnya terhadap cerebral blood flow. 8. steroids: anti inflamasi terhadap neurogenik inflamasi steril, mengurangi edema vasogenik, inhibisi terhadap dorsal raphe nuclei. 9. Betabloker : Inhibisi pelepasan NE dengan cara blokade pre junctional beta receptors, memperlambat reduksi dari aktivitas tyropsine hydroxylase dalam hal sintesa NE, efek agonis pada 5HT1 reseptor, efek antagonis pada 5HT2 10. Ca Channel antagonis : mempengaruhi Ca influx dalam mencegah vasokonstruksi dan pelepasan SP 11. Cyproheptadine: Potent 5HT1 & 5HT2 antagonist 12. Pizotifen : 5HT2 antagonist 13. SSRI antidepresan: Selective serotonin reuptake inhibitor Pengobatan non farmakologik untuk nyeri kepala primer. Pengobatan Alternatif Zanchin G,dkk8meneliti penggunaan self-manipulasi penanggulangan nyeri kepala primer pada sekitar 400 penderita di dua kota Padua dan Parma Headache Centres, Italy. Ternyata 65% (258 orang) menggunakan beberapa 21 jenis self manipulasi terhadap beberapa letak di kepalanya untuk mengatasi nyeri kepalanya tersebut. Yaitu 30% melakukan kompresi/penekanan, 27% kompres dingin, 25% massage/pijit, 8% kompres panas terhadap daerah kepalanya yang dirasa sakit. Dari self manipulasi tersebut ternyata hanya dapat mengurangi nyerinya secara temporer sekitar 8% saja. Kelihatan disini bahwa manipulasi kompresi/penekanan lebih bermanfaat dibandingkan dengan manipulasi lainnya. Kompresi/penekanan dilakukan dengan tangan, jari atau benda yang padat ataupun dengan diikat dengan saputangan. Kompres dingin dengan cara handuk dingin atau dengan ice bag. Massage/pijit dengan self massage, pijit sendiri atau di pijit oleh orang lain. Kompres panas dengan cara, handuk panas, hair dryer atau dengan hot shower. Djali D & Sjahrir H18 telah melakukan penelitian pada penderita nyeri kepala(285 orang) di poliklinik sefalgi FK.USU/RS HAM Medan, didapati usaha penanggulangan nyeri kepala paling banyak dengan membeli obat bebas analgetik (20.4%) , ke dukun (17.9%), tidur (11.6%). Pada penelitian von Peter dkk6 menunjukkan bahwa sekitar 86% dari penderita nyeri kepala yang datang berobat ke klinik nyeri kepala New York Presbyterian Hospital, USA sering menggunakan pengobatan alternatif seperti massage(42%), exercise (3 0%), acupuncture (19%),biofeedback(15%),chiro practic(15%), herbs(15%), vitamin/nutritional supplements (14%) lain seperti yogy homeopathy dan aromatherapy. Ternyata penggunaan pengobatan alternatif jenis acupunture/acupressure, exercise, chiropractic manipulation, relaxation therapy, ma.ssage, biofeedback dan herbs dapat menolong sekitar 60% dari penderita.6

2004 Digitized by USU digital library

11

Botulinum toxin A.(BTX A) Terapi nyeri kepala dengan botulinum toxin A adalaq relatif baru.Bagaimana mekanisme BTX A dapat mengurangi nyeri kepala yang tepat belum lab diketahui. Diduga BTX A mempunyai target menurunkan CGRP maupun SP, dan sebagai muscle relaxant.30 Evers S dkk19telah melakukan review meta analisis berdasarkan evidence based medicine criteria terhadap beberapa penelitian mengenai penggunaan botulinum toxin A terhadap beberapa jenis-jenis kepala primer. Untuk 13 penelitian pada tension type headache hanya ada 2 penelitian yang memenuhi syarat evidence I dengan hasil yang negatif, untuk 4 penelitian pada migren didapati 1 yang positif dan 1 yang negatif yang memenuhi syarat evidence 1 ( well design, randomised, controlled study and sufficient number of patients). untuk untuk evidence II (well designed, randomized,controlled study but insufficient samples) hanya 1 yang positif, sedang yang evidence III( well designed,descriptive study) ada 3 studi yang positif. Sedangjenis cervicogenic headache, cluster headache, chronic paroxismal hemicrania hanya dilaporkan positif pada laporan kasus saja( evidence N). Pada penelitian Ondo dkk30 pada 60 pasien nyeri kepala kronik yang diambil secara random, double blind; placebo controlled, parallel study terhadap chronic tension headache dan chronic migraine. Pada pasien tersebut dilakukan penyuntikan BTX A dan diikuti selama tiap 12 minggu, ternyata menunjukkan hasil perbaikan nyeri kepala sesudah pengobatan dalam 8-12 minggu (p<0.05). Akan tetapi dalam tulisan tersebut, penelitijuga mengutip beberapa penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa penyuntikan dengan memakai air garam salin, ataupun hanya menyuntikkan jarum suntik kosong ternyata juga menunjukan hasil perbaikan nyeri kepala pada pasien tension type headache.30 Penutup Seperti yang telah diterangkan diatas, begitu kompleks mekanisme bagaimana terjadinya nyeri kepala primer yang melibatkan perubahan neurokimiawi dikepala, perubahan dinding pembuluh darah otak, aktivasi serabut safar trigeminal dan batang otak dll nya, yang dapat ditimbulkan oleh pelbagai faktor pencentus seperti stres, depresi, makanan tertentu, cuaca dll nya. Dan ternyata pengobatan nyeri kepala tidak dapat ditanggulangi dengan satu macam cara dan satu macam obat saja. Perlu penangangan yang komprehensif mulai dari berbagai macam cara farmakologis maupun yang non farmakologis, termasuk pengobatan altematif. Demikianlah sekilas mengenai perkembangan terkini mekanisme dan pengobatan dari nyeri kepala, dengan adanya tulisan seperti diatas maka diharapkan semoga ada manfaatnya bagi upaya penyembuhan dan mengurangi penderitaan bagi penderita nyeri kepala pada khususnya,juga dapat mencegah timbulnya angka kesakitan serangan nyeri kepala sehingga dapat meningkatkan kapasitas sumber daya manusia pada masyarakat Indonesia pada khususnya. Hadirin yang saya muliakan, Kepada Rektor USU, Prof Dr.Chairuddin P Lubis SpA(K), DTM&H, dan segenap anggota senat USU, Dekan FK,USU Dr. T.Bahri Anwar SpJP beserta segenap anggota senat FK.USU yang telah menyetujui dan menerima saya bergabung dilingkungan senat, kami sekeluarga menghaturkan terima kasih. Kepada Prof Dr Bachtiar Ginting MPH(alm), mantan Dekan FK.USU dan Dr.H.H.Rambe SpS(K) mantan kepala Bagian Neurologi FK.USU yang pada saat pertama kali telah menerima saya menjadi staf pengajar di lingkungan Bagian Neurologi FK.USU, saya mengucapkan terima kasih. Kepada ProfDr.Soemargo Sastrodiwiryo SpS(K), selaku mantan Kepala Bagian Neurologi FK.'VI dan segenap guru saya di Bagian Neurologi FK. VI, saya

2004 Digitized by USU digital library

12

mengucapkan terima kasih atas bimbingan dan pemberian brevet keahlian neurologi kepada saya. Kepada para guru2 saya, terutama Promotor S3 saya. Prof.Dr.Sidiarto Kusumoputro SpS(K) beserta istri beliau dr.Lily Djokosetio SpS(K), dan para coromotor Dr. Tan Tjin Joe PhD, Prof. Dr Darwin Dalimunthe PhD beserta para penguji yang telah dengan sabar hati membimbing saya dalam pendidikan S3 saya, saya mengucapkan terima kasih. Kepada ProfDr.Harun R Lubis SpPD-KGH Ketua Program Studi S3 Kedokteran Pascasarjana USU dan Prof DR.Dr.Marwali Harahap SpKK, mantan Ketua program Studi S3 Kedokteran Pascasarjana USU, saya mengucapkan terima kasih atas bimbingannya dari awal saya diterima jadi murid sampai saya lulus S3 di USU ini. Kepada Prof DR.Dr.Aboe Amar Joesoef SpS(K), Kepala Bagian Neurologi FK.UNAIR Surabaya, saya mengucapkan terima kasih atas bimbingan dan dorongan moril bagi saya. Kepada abangnda dan sahabat saya, sekaligus atasan saya Dr.Darulkutni Nasution SpS(K), Kepala Bagian Neurologi FK.USU berserta seluruh staf edukatif dan non edukatif maupun para PPDS di Bagian Neurologi, saya mengucapkan terima kasih atas dukungan dan kerja samanya yang telah diberikan selama ini. Kepada Direktur RS H.Adam Malik dan RS Pendidikan lainnya beserta jajaran staf-nya, saya mengucapkan terimakasih atas bantuan dan kerja samanya dalam hal pendidikan, penelitian dan pelayanan masyarakat selama ini. Kepada kedua orang tua saya R.Soetardjo(alm) dan ibunda RA Soemiati(alm), yamg dengan penuh kasih sayang telah mengasuh dan membimbing saya sejak kecil sampai saat pengukuhan ini, ananda menghaturkan terima kasih yang setulus2nya, dan ananda berdoa semoga Allah saw menempatkan arwah beliau disisi Nya sebaik-baiknya dan menerima amal baiknya selama hidup didunia.Amin. Khusus untuk pamanda Prof.Dr.HR. Soeroso(alm) beserta ibunda RA Tien Soeroso yang telah banyak berjasa senantiasa mengasuh dan mendidik saya, saya mengucapkan terima kasih sehingga saya dapat berhasil disini menjadi orang yang seperti didambakan, semoga arwah beliau memperoleh tempat yang layak disisiNya. Amin. Kepada kedua mertua saya M.Slamet Sudjanadiwirya(alm) & RA Suharien beserta keluarga besar Soedjanadiwirya dan saudara2 kandung saya sekeluarga besar R Soetardjo yang selalu memperhatikan, membantu sara dan membina silaturrahim yang baik, saya mengucapkan terima kasih. Kepada istri sara tercinta Hj. Endah Sugiharti dan anak2 sara Asti (alm), Puji dan Wia, yang telah dengan sabar mendampingi saya dengan penuh cinta kasih dalam duka maupun suka, sara mengucapkan terima kasih dan semoga menjadi amalan yang berpahala.Amin Tidak lupa saya sampaikan terima kasih sara kepada para panitia pengukuhan Guru besar ini yang telah bekerja keras demi suksesnya acara ini. Saya mohon maaf kepada handai tolan dan para hadirin sekalian yang telah membantu sara baik moril maupun materiil yang namanya tidak dapat saya sebutkan satu persatu. Meskipun demikian, hal ini tidak mengurangi rasa hormat saya dan terima kasih saya. Saya mengakhiri pidato ini dengan mengucapkan terima kasih tak terhingga atas kesabaran dan perhatian para Guru Besar, Sejawat dan hadirin sekalian untuk mengikuti upacara ini, semoga Allah SWT senantiasa bersama kita semua. Amin Wassalamualikum . WR.WB

2004 Digitized by USU digital library

13

Kepustakaan. Goadsby PJ. Neurovascular headache and a midbrain vascular malformation: evidence for a role of the brain stem in chronic migraine. Cephalalgia 2002; 22: 107Lassen Lh, Hadersley PA, Jacobson VB, Inversen HK, Perling B, Olesen J. CGRP may Play a Causative role in migraine. Cephalalgia . 2002 ; 22 : 54-61 Milanov I, Bogdanova D. Trigemino-cervical reflex in patients with headache. Cephalalgia 2003;23:33-38 Lindsay DeVane C. Substance P: A Era, a New Role. Pharmacotherapy 2001; 21(9): 1061-1069. Piovesan EJ, Zukerman E, Kowacs PA, Werneck LC. COX-2 inhibitor for the treatment of idiopathic stabbing headache secondary to cerebrovascular diseases. Cephalalgia 2002;22: 197-200. von Peter S, Ting W, Serivani S, Korkin E, Okvat H, Gross M.et al. Survey on the usecomplementary and alternative medicine among patients with headache syndromes.Cephalalgia 2002;22:395-400. Ho KH, Ong BKC. A community based study of headache diagnosis and prevalence in Singapore. Cephalalgia 2002;23:6-13 Zanchin G, Maggioni F, Granella F, Rossi P, Falco L, Manzoni GC. Self-administexed pain-relieving manoeuvres in primary headaches. Cephalalgia 2001 ;21 : 718-726. Lauritzen M. Cortical spreading depression in migraine. Cephalalgia 2001;21: 757760 Edvinsson L. Sensory nerves in man and their role in primary headaches. Cephalalgia 2001;21:761-764 Jensen TS. Recent advances in pain research: implications for chronic headache. Cephalalgia 2001.21:765-769 Iversen HK. Human migraine models.Cephalalgia2001;21:781-785 Jensen R. Mechanisms of tension type headache. ;Cephalalgia 2001;21:786-789 Bolay H, Moskowitz MA. Mechanism of pain modulation in chronic syndromes. Neurology 2002;59(suppl):S2-S7 Lake III AE, Saper JR. Chronic Headache: New advances in treatment strategies. Neurology 2002;59(Suppl 2):S8-S 13. Bolay H, Reuter U, Dunn A, Chiarugi A, Boas D, Moskowitz M. Meningeal and central trigeminovascular activation following cortical spreading depression. Cephalalgia 2001 ;21: 526 Sjahrir H, Nasution D, Rambe H. Prevalensi nyeri kepala paroksismal pada mahasiswa FK.USU Medan. dibacakan di Biennieal Meeting PNPNCh, Surabaya 1978

2004 Digitized by USU digital library

14

Djali D, Sjahrir H. Pola penderita sefalgia pada poli neurologi FK.USU/RSHAM Medan. Dibacakan padaPIT/Muker Perdossi, Malang 1998 Evers S, Rahmann A, Vollmer-Hasse J, Hussteds IW. Treatment of headache with botulinum toxin A- a review according to evidence-based medicine criteria. Cephalalgia 2002;22:699-710. Gallagher RM. The Pain-Depression Conundrum: Bridging the Body and Mind. 21 st Annual Scientific Meeting of the American pain Society. 2002 Headache Council Philippine Neurological Association: Management in children and Adults. 1 st Edition. 2000 A Guide to Headache

Gutman D, Nemeroff CB. The Neurobiology of Depression. Laboratory of Neuropsychopharmacology, Department of Psychiatry, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia. Available from http://www.medscape.com/viewrogram/2123 pnt CME Medscape 2002. Hindmarch I. Beyond the monoamine hypothesis: mechanisms, molecules and methods. Euro Psychiatry 2002; 17 Suppl 3: 294-299 Buzzi MG, Tassolrelli C, Nappi G. Peripheral and central activation of trigeminal pain pathways in migraine: data from experimental animal models. Cephalalgia 2003;23(Suppl.l): 1-4 Cecchini AP, Sandrini, Fokin IV, Moglia A, Nappi G. Trigeminofacial reflexes in primary headaches. Cephalalgia 2003;23(Suppl 1 ):33-41 Gallai V, Alberti A, Gallai B, Coppola F, Floridi A, Sarchielli P. Glutamate and nitic oxide pathway in chronic daily headache: evidence ftorn cerebrospinal fluid.Cephalagia 2003 ;23: 166-174 Landy SH. Migraine Headache and Allodynia: Early Use of Triptans to Improve Outcome. Director, Wesley Headache Clinic, Memphis, Tennessee. Depart of Neurology University ofTennessee.USA. Available from http://www.medscape.com/viewrogram/464138 pnt CME Medscape Aug 2003 Bendtsen L. Central sensitization in tension type pathophysiological mechanisms. Cephalalgia 2000;20:486-508 Machelska H, Heppenstall Med2003;9(11): 1353-1354 PA, Stein C. Breaking the headache-possible Pain Barrier. Nat

Ondo WG, Vuong KD, Derman HS. Botulinum toxin A for chronic daily headache: a randomized, placebo-controlled, parallel design study. Cephalalgia 2004;24:60-65 Silvestrini M, Bartolini M, Coccia M, Baruffaldi R, Taffi R, Provinciali I. Topiramate in the treatment of chronic migraine. Cephalalgia 2003;23:820-824 Gutman D, Nemeroff CB. The Neurobiology of Depression. Laboratory of Neuropsychopharmacology, Department of Psychiatry, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia. Available from http://www.medscape.com/viewrogram/2123 pnt CME Medscape 2002.

2004 Digitized by USU digital library

15

DeNoon D.Migraine Linked to Brain Lesions, damage worse with more frequent, more severe migraines.2004 WebMD.Inc. available from http://content.health.msn.com/content/article/81/96863.htm The International Classification of Headache Disorders,2nd Edition. Cephalalgia 2004;42 Supplement Sjahrir H. Insidens jenis penyakit pasien yang berobat jalan dipraktek klinik saraf Klinik spesialis Bunda tahun 2003 Kandel ER.Disorders of Mood:Depression, Mania, and Anxiety Disorders. In Principles of Neural Science Ed. Kandel ER, Schwartz JR, Jessel MT. McGraw-Hill Health Professions Division 2000; p 1209-1226.

2004 Digitized by USU digital library

16