Chronic Myeloid Leukemia (CML) LATAR BELAKANG Chronic Myeloid Leukemia adalah salah satu bentuk dari leukemia

yang ditandai dengan meningkatnya dan pertumbuhan yang tidak teratur dari sel myeloid di dalam sum-sum tulang dan terakumulasi juga di dalam darah. Chronic myeloid Leukemia adalah gangguan pda sumsum tulang dimana terjadi proliferasi dari granulosit yang matur (neutrofil, eosinofil, dan basofil). Chronic myeloid leukemia adalah salah satu tipe penyakit myeloproliferasi yang dihubungkan dengan adanya translokasi kromosom yang disebut dengan philadelphia chromosome. Sejak dahulu, penyakit ini telah di terapi dengan kemoterapi, interferon, dan transplantasi sum-sum tulang, walaupun targeted therapy telah diperkenalkan pada awal abad 21 secara radikal telah merubah menejemen dari Chronic Myeloid Leukemia. Chronic myeloid leukemia disebut juga sebagai chronic granulocytic leukemia adalah gangguan myeloproliferasi yang ditandai oleh peningkatan proliferasi dari granulosit tanpa menghilangnya kemampuan granulosit untuk berdiferensiasi. Pada pemeriksaan darah tepi dijumpai peningkatan jumlah granulosit dan adanya sel-sel imatur termasuk sel blast. Chronic myeloid leukemia jarang terjadi pada anak-anak, hanya 2-3% dari semua jenis leukemia pada anak-anak.3 Umumnya pada penderita chronic myeloid leukemia, dijumpai splenomegali pada pemeriksaan fisik, yang mana hal ini berkolerasi dengan jumlah granulosit pada pemerikasaan darah tepi. Hepatomegali juga dapat dijumpai sebagai bagian dari hematopoiesis extramedullary yang terjadi di limfe. Kemudian dijumpai demam, nyeri sendi, anemia dan pendarahan. Chronic myeloid leukemia merupakan translokasi dari kromosom 9 dan 22 yang disebut dengan kromosom Philadelphia. Yang merupakan tanda khas pada CML.5 Chronic myeloid leukemia dapat diklasifikasikan menjadi tiga fase, yaitu: 1. fase kronik, dimana 85% pasien didiagnosa pada fase ini. 2. fase akselerasi, dan 3. krisis blast, dimana merupakan tahapan akhir dari perjalanan pennyakit chronic myeloid leukemia, serupa seperti leukemia akut dengan progresifitas yang cepat. DEFINISI Chronic myeloid leukemia (CML) yang disebut juga sebagai chronic granulocytic leukemia (CGL), adalah merupakan keganasan klona dari sel induk (stem cell) sistem hematopoetik yang ditandai oleh translokasi spesifik, t(9;22) (q34 ;q1) yang dikenal sebagai kromosom philadelphia. Translokasi ini mendekatkan gen bcr pada kromosom 22 dengan gen abl pada kromosom 9, sehingga menghasilkan gen gabungan yang menyandi protein gabungan bcrabl. CML pada kebanyakan kasus, tidak ada gambaran predisposisi.1 ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

ETIOLOGI orang dewasa 3% masa kanak-kanak (Penyebab dari CML pada anak-anak belum diketahu). Tidak ada bukti klinis yang jelas tentang faktor predisposisi keturunan. tidak terdapat faktor predisposisi. paparan radiasi (terutama pada anak umur 5 tahun) anak-anak dengan immunosuppresed anak dengan infeksi HIV imunosupresi pada transplantasi ginjal PATOGENESIS Chronic myeloid leukemia adalah malignansi pertama yang dihubungkan dengan gen yang abnormal, translokasi kromosom tersebut diketahui sebagai Philadelphia kromosom yang merupakan translokasi kromosom 9 dan 22. ditandai oleh hiperplasia mieloid kenaikan jumlah sel mieloid yang berdiferensiasi dalam darah dan sum-sum tulang. Pada translokasi ini, bagian dari dua kromosom yaitu kromosom 9 dan 22 berubah tempat. Hasilnya, bagian dari gen BCR (breakpoint cluster region) dari kromosom 22 bergabung dengan gen ABL pada kromosom. Penyatuan abnormal ini menyebabkan penyatuan protein tyrosine kinase yang meregulasi proliferasi sel, penurunan sel adherens dan apoptosis. Hal ini karena pada bcr-abl produk penyatuan gen adalah juga tyrosine kinase. Penyatuan protein bcr-abl berinteraksi dengan 3beta (c) subunit reseptor. Transkrip bcr-abl aktif secara terus-menerus dan tidak membutuhkan aktivasi oleh protein sel yang lainnya. Bcr-abl mengaktivasi kaskade dari protein yang mengontrol siklus sel, mempercepat pembelahan sel. menghambat perbaikan DNA, menyebabkan instabilitas gen menyebabkan sel dapat berkembang lebih jauh menjadi gen yang abnormal.

KLASIFIKASI

CML sering dibagi menjadi tiga fase berdasarkan karakteristik klinis dan hasil laboratorium. Fase: fase kronik stelah beberapa tahun berkembang menjadi fase akselerasi fase krisis blast. Krisis blast mirip seperti leukemia akut

diperoleh kromosom abnormal yang baru yaitu kromosom philadelphia. Dx pada tahap akselerasi dan krisis blast Fase Kronis 85% pasien dengan CML berada pada tahapan fase kronik pada saat mereka didiagnosa dengan CML. Selama fase ini, pasien selalu tidak mengeluhkan gejala atau hanya ada gejala ringan seperti cepat lelah dan perut terasa penuh. Lamanya fase kronik bervariasi dan tergantung sebearapa dini penyakit tersebut telah didiagnosa dan terapi yang digunakan pada saat itu juga. Tanpa adanya pengobatan yang adekuat, penyakit dapat berkembang menuju ke fase akselerasi. Fase Akselerasi Pada fase akselerasi hitung leukosit menjadi sulit dikendalikan dan abnormalitas sitogenik tambahan mungkin timbul. Kriteria diagnosa dimana fase kronik berubah menjadi tahapan fase akselerasi bervariasi. Kriteria yang banyak digunakan adalah kriteria yang digunakan di MD Anderson Cancer Center dan kriteria dari WHO. Kriteria WHO untuk mendiagnosa CML, yaitu : 10-19% myeloblasts di dalam darah atau pada sum-sum tulang. > 20% basofil di dalam darah atau sum-sum tulang. Trombosit 100.000, tidak respon terhadap terapi. Evolusi sitogenik dengan adanya abnormal gen yaitu kromosom philadelphia. Splenomegali atau jumlah leukosit yang meningkat. Pasien diduga berada pada fase akselerasi berdasarkan adanya tanda-tanda yang telah disebutkan di atas. Fase akselerasi sangat signifikan karena perubahan dan perubahan menjadi krisis blast berjarak berdekatan. Krisis blast Krisis blast adalah fase akhir dari CML, dan gejalanya mirip seperti leukemia akut, dengan progresifitas yang cepat dan dalam jangka waktu yang pendek. Krisis blast didiagnosa apabila ada tanda-tanda sebagai berikut pada pasien CML : > 20% myeloblasts atau lymphoblasts di dalam darah atau sum-sum tulang. Sekelompok besar dari sel blast pada biopsi sum-sum tulang.

GEJALA DAN TANDA Umumnya gejala CML pada anak-anak, biasanya tidak spesifik, seperti

Fatigue malaise penurunan berat badan. Abdominal discomfort splenomegali Gejala: tidak nyata Dx: pemeriksaan darah dengan gejala hipermetabolisme, anoreksia keringat malam. peningkatan leukosit pada pemerikasaan jumlah leukosit dalam pemeriksaan darah. Pada keadaan ini CML harus dibedakan dari reaksi leukemoid, yang mana pada pemeriksaan darah tepi memiliki gambaran yang serupa. pemerikasaan fisik: malaise, demam, gout atau nyeri sendi, meningkatnya kemungkinan infeksi, anemia, trombositopenia, mudah lebam, dan didapatnya splenomegali pada

Gambaran Klinis Diagnosis Chronic Myeloid Leukemia Umum : Fatigue Berat badan turun Abdominal discomfort Asimtomatik Jarang : Nyeri tulang Perdarahan Demam Berkeringat Leukositosis Gout Spleen Infark Mayoritas anak-anak dijumpai splenomegaly, penemuan lain biasanya tidak spesifik. Hepatomegaly teraba (1-2 cm) tetapi hepatomegali hebat dan limfadenopati sangat tidak umum, kecuali penyakit itu sudah fase lanjut atau blast krisis. Tanda leukositosis (e.g. retinal hemoragik, papil edema, priapismus). Biasanya hanya keliatan jika leukosit sangat tinggi (>30010 9/L). Beberapa laporan menduga bahwa tanda-tanda CML lebih umum pada anak-anak daripada dewasa, walaupun dari 40 anak-anak hanya 3 (7,5%) yang mengalami leukositosis. Nodul di kulit akibat deposit leukemic (chloromas) jarang dijumpai, biasanya dihubungkan dengan fase lanjut atau blast krisis. DIAGNOSIS kenaikan hitung leukosit, yang dapat melebihi 100.000/mm3 (semua bentuk sel myeloid tampak di apus darah). peningkatan granulosit dari berbagai jenis, termasuk sel myeloid yang matur. Basofil dan eosinofil biasanya meningkat (Peningkatan ini dapat menjadi indikasi untuk membedakan CML dari reaksi leukemoid)

Biopsi sum-sum tulang sering dilakukan sebagai evaluasi dari CML. pemeriksaan sum-sum tulang :hipercellular (semua fase) peningkatan terutama hiperplasia dari sel granulocytic (fase kronis)

Diagnosa utama : ditemukannya kromosom philadelphia. pemerikasaan sitogenetik rutin hibridisasi fluoresen in situ atau dengan PCR untuk gen bcr-abl yang menyatu.

TERAPI 1. Penggunaan Imatinib telah disetujui oleh FDA Amerika Serikat dan dikhususkan untuk bcr-abl (mengaktifkan penyatuan protein tyrosine kinase yang disebabkan oleh translokasi kromosom philadelphia) Imatinib ini dapat ditolerir lebih baik dan lebih efektif dibandingkan terapi sebelumnya. mulai diberikan setelah diagnosis dari Ph-positif CML telah ditegakkan. Bila terdapat respon yang kurang memuaskan terhadap Imatinib maka digunakan IFN- atau IFN- dan Ara-C 5106 unit/m2 per hari secara subcutan atau intramuskular yang telah relaps terhadap Imatinib dapat menggunakan hydroxycarbamide

2. Transplantasi sum-sum tulang juga digunakan sebagai terapi pilihan untuk CML. 3. Pada sindrom tumor lysis : hidrasi, alkalinisasi, dan allopurinol. 4. Pada hiperleukositosis : jumlah leukosit >200.000/mm3 mulai diberikan hydroxyurea 50-75 mg/kgBB/hari.. Hydroxyurea digunakan untuk menurunkan jumlah leukosit menjadi 10.000-20.000 /mm3 diturunkan dosisnya secara bertahap dan tidak dilanjutkan kembali.

1. Respon terhadap pengobatan : hematologi. leukosit kurang dari 9000/mm3, tidak dijumpai splenomegali morfologi normal maka hal ini menunjukkan adanya respon pengobatan secara keseluruhan (complete response).

2. respon pengobatan parsial (partial respon) Bila leukosit kurang dari 20.000/mm3, dijumpai splenomegali maka .

3. pengobatan gagal leukosit lebih dari 20.000/mm3 dan dijumpai splenomegali.

fase akselerasi : splenomegali dan trombositosis. Splenectomy dapat dilakukan untuk splenomegali yang masif. Trombositosis mungkin sulit untuk dikendalikan (resisten terhadap imatinib dan sering resisten terhadap hydroxycarbamide). Untungnya, walaupun jumlah platelet meningkat biasanya ditolerir dengan baik dengan trombosis dan pendarahan pada anak-anak.

Prognosa krisis blast jelek, walaupun dengan regimen kemoterapi baru-baru ini dan berlawanan denan krisis blast pada limfoid, vincristine dan steroid mempunyai sedikit keuntungan. 50% dari pasien respon terhadap Imatinib tetapi kurang dari 20% mempunya respon hematologi yang komplit dan respon sitogenik yang sempurna. Pada anak-anak pada CML tahap krisis blast terapi pilihan adalah Imatinib dan kemoterapi tipe AML (Acute myeloid leukemia) seperti daunorubicin, cytarabine atau thioguanine. Tetapi pengobatan ini tidak bersifat menyembuhkan penyakit. Pada stadium ini pengobatan yang paling efektif adalah transplantasi sum-sum tulang stelah kemoterapi dosis tinggi.