Molecular Biology Vascular Research New Perspective in Hypertension
Molecular Biology Vascular Research New Perspective in Hypertension
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALAN G
2008
Summary
The vessel wall was once considered to be a passive conduit responding to
the circulating endocrine system. However, the emergence of molecular and
vascular biology in hypertension research has redefined our understanding of the
role of the vasculature as a vital organ in the pathogenesis or hypertension. It is now
recognized that the vasculature can regulate its own tone by a variety of previously
unknown autocrine and/or paracrine vasoactive systems. Recent evidence indicates
that the process of vascular remodeling in hypertension appears to be mediated by
locally generated factors within the vessel wall. This review examines the
implications of this new paradigm in hypertension, focusing on five topics that have
developed through the emergence of molecular vascular biology: the discovery and
characterization of novel biologically active molecules synthesized by the vessel
wall, the molecular mechanisms and consequences of vascular remodeling, the
developmental biology of the blood vessel and the relation to pathobiology, the use
of in vivo gene transfer to test hypotheses in vivo, and novel treatment strategies
based on gene therapy of the vessel wall.
Keywords : muscle, smooth, vascular; transfection; gene therapy.
I. Pendahuluan
Paradigma biologi molekuler vaskuler fokusnya telah bergeser dari
tekanan darah diregulasi oleh otak dan ginjal ke salah satu organ terluas
dalam tubuh yaitu endotelium. Sel pembuluh darah mempunyai spesial
mekanisme dalam kanal ion yang berguna sebagai baroreceptor yang dapat
mengubah fungsi sel sesuai dengan kondisi hemodinamik. Lebih dari itu, sel
pembuluh darah dapat mengintegrasi sinyal ini dan merespon dengan lokal
mediator yang dapat mengubah tonus ataupun struktur vaskuler. Gangguan
pada sistem seluler ini diduga mempunyai peranan penting dalam terjadinya
hipertensi.
Endotel pembuluh darah dapat memproduksi relaxing factor, yang
mempunyai karakteristik sebagai gas vasoaktif: nitric oxide, yang mengatur
tonus basal, dan mempunyai kemampuan cloning gen yang mengkode
sintesa nitric oxide. Faktor parakrin ini diduga berperan dalam patogenesis
hipertensi. Blok farmakologi jangka panjang pada nitric oxide dapat
menyebabkan hipertensi dengan kerusakan organ tahap akhir. Sebaliknya,
pemberian substrat L-arginine yang dapat membawa kembali nitric oxide
atau penggunaan angiotensin converting enzym (ACE) inhibitor dapat
menurunkan tekanan darah.
Saat ini dikenal sistem parakrin vaskuler yang disebut natriuretic
peptide yang diduga berperan penting dalam regulasi tonus dan struktur
pembuluh darah. Sistem andokrin lain yang sama dengan natriuretic peptide
adalah renin angiotensin. Dibutuhkan sistem enymatic cascade untuk
membentuk angiotensin II dalam jaringan yang bervariasi, termasuk
pembuluh darah. Mullins et al, telah melakukan penelitian tingkat genetik
pada tikus, bahwa ekspresi renin yang berlebihan dapat menginduksi
timbulnya hipertensi fulminan. Hal yang sama juga telah dilakukan melalui
transfer gen secara in vivo, gen ACE ditransfer ke dinding pembuluh darah,
dan terbukti dapat meningkatkan ekspresi ACE lokal. ACE vaskuler cukup
untuk menginduksi angiotensin II untuk memicu pertumbuhan sel vaskuler
dan hipertrofi dinding pembuluh darah tanpa mengubah tekanan darah
sistemik atau sistem renin angiotensin sistemik.
jelas
bahwa
substrat
vasoaktif
dapat
mengubah
Ketidakseimbangan
kadua
hal
inilah
yang
menimbulkan
Contoh Klinis
Respon vaskuler
Tekanan
Hipertensi kronis
a)
Penebalan dinding
diameter lumen
Fistul arteriovenous
Setelah stenosis
Ballon angiplasty
Faktor resiko (LDL
lumen
Diameter dalam, diameter luar
Diameter dalam, diameter luar
Hiperplasia otot intima
Aterosklerosis
kolesterol, merokok,
diabetes, dll.)
modulator
pertumbuhan,
sitokin,
enzim
proteolitik,
dan
darah.
Faktor-faktor
ini
dapat
dibagi
menjadi:
promoter
polos pembuluh darah pada neonatal dan dewasa berbeda. Pada neonatal
mempunyai fenotipe sintetik yang mempunyai karakteristik reticulum
endoplasma kasar yang lebih banyak. Sedangkan pada dewasa fenotipenya
kontraktil, sedikit retikulum endoplasma kasar tetapi mempunyai aparatus
kontraktil yang tinggi.
Tabel 2. Modulator Pertumbuhan Sel Otot polos Vaskuler
Hypertension, 23(6), 1994)
Promotor Pertumbuhan
Inhibitor Pertumbuhan
aFGF, bFGF
PDGF-AA, AB, BB
TGF, 1, * 2
HB-EGF
EGF
IGF-I
IL-1, IL-6
Heparin sulfat
Fibronectin
TGF, 1, * 2
Interferon gamma
Trombin
Serotonin
Angiotensin II *
Endothelin
Norepinephrine
Vasopressin
Substance P, K
Leukotrienes
Tromboxane
Nitric oxide
Prostaglandins
Atrial natriuretic peptide
Type C natriuretic peptide
Strech-wall tension
LDL
Shear stress
(Dzau V.J.
hipertensi, terdri dari fenotipe "sintetic yang lebih banyak dibandingkan pada
pembuluh darah nonhipertensi. Perubahan dalam matriks ekstraseluler,
terutama fibronectin, telah ada pada pembuluh darah hipertensi. Takaski et
a.l menunjukkkan bahwa terdapat induksi TGF-1 pada pembuluh darah
hipertensi. Faktor ini banyak diekspresikan pada pembuluh darah yang
terkena trauma.
IV. Test in vivo dari Hipotesis in vitro: Sebuah Pendekatan Transfer Gen
Kultur sel dan teknologi transfer gen memberikan kesempatan kepada
liposome
ke
dalam
dinding
dalam
penelitian
hipertensi
dan
vaskuler:
1)
dapatkah
HDL
Tissue plasminogen activator
Terapi gen somatik adalah pengenalan gen normal pada sel somatik
pasien untuk membenarkan gangguan karena keturunan atau didapat
melalui sintesis gen spesifik secara in vivo. Secara keseluruhan ada tiga
metode: penggantian gen, koreksi gen, dan augmentasi gen. Meskipun saat
ii metode gen terapi masih terbatas untuk penyakit kardiovaskuler, di masa
yang akan datang diharapkan ada kesempatan untuk terapi penyakit
vaskuler seperti hipertensi dengan manipulasi vasodilator dan gen inhibisi
pertumbuhan seperti atrial natriuretic peptide atau sintesa nitric oxide.
Strategi lain yang melibatkan antigen, dimana target gen diinaktivasi
oleh antisense oligonucleotides atau plasmid. Muncullah hipotesis bahwa
proliferasi otot polos dan terbentuknya lesi dapat dicegah dengan melakukan
blok pada gen regulasi siklus sel, melalui jalur biasa terakhir. Kita telah
menunjukkan
bahwa
gen
tansfer
dengan
menggunakan
antisense
dan karakterisasi biologi molekul baru yang aktif disintesis oleh dinding
pembuluh darah, mekanisme molekuler dan efek remodeling vaskuler,
perkembangan
patobiologi,
biologi
pembuluh
penggunaan
gene
darah
transfer
dan
in
hubungannya
vivo,
dengan
strategi
baru
10
11
12