JOURNAL READING

Tranexamic Acid For Spontaneous

Intracerebral Hemorrhage : A Randomized
Controlled Pilot Trial (ISRCTN50867461)

Nama

: Grisel Nandecya

NIM

: 2012730129

Pembimbing

: dr. Gea Pandhita S,Mkes, Sp.S

Departemen Ilmu Saraf

Fak. Kedokteran Universitas Muhammadiyah Jakarta
RSIJ Pondok Kopi
2016

Asam Traneksamat untuk Perdarahan Intraserebral Spontan:

Uji Coba Acak Terkontrol (ISRCTN50867461)
Nikola Sprigg, DM,* Cheryl J. Renton, BSc, MSc,* Robert A. Dineen, PhD,*
Yune Kwong, FRCR, and Philip M. W. Bath, MD, FRCP*

Latar Belakang : perdarahan spontan intraserebral (ICH) dapat menyebabkan

kerusakan,terutama jika terjadi ekspansi hematoma (HE). Asam traneksamat (TA), merupakan
obat antifibrinolitik yang secara signifikan mengurangi angka kematian pada pasien yang
mengalami perdarahan setelah trauma pada penelitian berskala besar CRASH-2.
Subpenelitian CRASH-2 mengenai perdarahan intraserebral spontan menemukan bahwa TA
tidak mengurangi mortalitas dan ketergantungan ICH traumatis secara signifikan. Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk menilai kelayakan melakukan uji coba acak terkontrol dari asam
traneksamat terhadap spontan ICH, menjelang studi definitif.
Metode : Kami melakukan penelitian tunggal, prospektif, acak (2:1),double-blind,percobaan
kontrol plasebo dengan titik akhir yang tidak diketahui dari TA (intravena 1 g
bolus, 1 g infus
/ 8 jam) pada perdarahan intracerebral spontan yang bersifat akut
(24 jam). Tujuan utama penelitian ini
adalah untuk menguji kelayakan merekrut
untuk penelitian ini. Tujuan lainnya termasuk tolerabilitas
(efek samping) dan
pengaruh TA pada HE dan kematian dan ketergantungan.
Hasil : Uji coba ini layak, dengan 24 pasien yang terdaftar (TA, n=16; plasebo, n=8)
antaraMaret 2011 dan Maret 2012 yang telah menerima, hanya 3 pasien yang menolak untuk
berpartisipasi. semua pasien menerima pengobatan yang benar secara acak; 1 pasien dalam
kelompok TA tidak menyelesaikan infus karena kerusakan neurologis. Tidak ada perbedaan
yang signifikan pada hasil sekunder termasuk efek samping, ekspansi hematom, kematian,
dan ketergantungan. Satu pasien dalam kelompok TA memiliki deep vein thrombosis.
Kesimpulan: Ini merupakan percobaan acak terkontrol pertama yang dilakukan mengenaiTA
terhadap ICH, yang menemukan bahwa protokol tersebut dapat dilakukan sesuai jadwal (2
pasien / mo) dan sudah layak. Penelitian yang lebih besar diperlukan untuk menilai keamanan
dan kemanjuran TA terhadap ICH.

Kata Kunci: perdarahan intraserebral pada stroke akutasam traneksamatpercobaanacak

terkontrol
2014 oleh Asosiasi Stroke Nasional

Latar Belakang
Perdarahan intraserebral spontan (ICH) merupakan penyebab umum kematian dan
kecacatan di seluruh dunia. Hasil setelah mengalami ICH berkaitan erat baik dengan ukuran
hematoma maupun maupun perluasan hematoma, yang nantinya akan berhubungan dengan
1

hasil yang buruk (kematian dan kecacatan). Ekstravasasi darah arteri dapat divisualisasikan
sebagai titik putih dengan menggunakan kontras yang ditingkatkan dengan pemakaian
computed tomography (CT) dan/atau CT angiografi (CTA). Keberadaan titik tersebut
menunjukkan hasil positif adanya hematoma yang memprediksi terjadinya ekspansi
hematoma (HE) dan hasil yang buruk.

2-5

Volume hematoma dapat dikurangi dengan melakukan pembedahan meskipun apakah

6

ini akan memberikan hasil yang baik masih belum jelas dalam percobaan STICH dan
7

STICH-2 . Penurunan tekanan darah secara akut tampaknya aman dan dapat meningkatkan
keluaran dari ICH meskipun hal ini tidak diperlihatkan secara pasti pada penelitian
INTERACT.

8-9

Penelitian ini fokus pada pendekatan hemostatik mengenai ICH.

Terapi obat hemostatik telah di uji pada ICH spontan, dengan rekombinan faktor VIIa
(FVIIa) menjadi agen yang banyak dipelajari. Meskipun studi fase II dari FVIIa tampaknya
menjanjikan,

10

pada penelitian yang berikutnya dan percobaan FAST yang lebih besar

hasilnya netral sehubungan dengan hasil fungsionalnya.

11

Sebuah meta analisis mengenai

12

percobaan ini dan uji coba lain mengenai terapi hemostatik juga netral. Dalam lingkup
kasus yang kecil, terapi infus platelet untuk pasien dengan ICH dimana terapi antiplatelet
13

tidak mencegah kematian atau meningkatkan hasil akhir ; penelitian yang lebih besar,
PATCH, sedang berlangsung.
Asam traneksamat merupakan obat antifibrinolitik berlisensi yang dapat diberikan
secara intravena atau secara oral dan digunakan untuk mengurangi perdarahan dalam
beberapa kondisi termasuk menoragia dan selama pembedahan jantung.

15,16

Megatrial baru-

baru ini (CRASH-2) pada 20.000 pasien dengan perdarahan banyak setelah mengalami
trauma, asam traneksamat (TA) secara signifikan mengurangi kematian, tanpa meningkatkan
17

terjadinya oklusi vaskular.

Pengobatan menjadi lebih efektif ketika diberikan secara cepat:

penatalaksanaan yang tertunda dikaitkan dengan efektivitasnya dan potensi yang

membahayakan.

18

Dalam analisis subkelompok pasien dengan ICH traumatik, asam

traneksamat menunjukkan kecendrungan yang tidak signifikan untuk mengurangi angka

kematian dan kematian atau ketergantungan.

19

Namun, pasien dalam CRASH-2 berusia lebih

muda dan memiliki angka kesakitan yang kurang dibandingkan dengan ICH spontan. Pada uji
coba terkontrol lainnya yang dilakukan secara acak pada ICH akibat trauma, TA tidak secara

signifikan mengurangi kematian dan kematian atau ketergantungan tanpa disertai terjadinya
peningkatan tromboembolik.

20

Asam traneksamat telah diuji pada perdarahan aneurisma subarachnoid, dimana obat
ini mengurangi risiko perdarahan berulang perluasan peningkatan risiko iskemik serebral.

21

Namun pemakaian yang berkepanjangan, dirundingkan dengan pajanan yang berkepanjangan

terhadap risiko kejadian iskemik. Sebuah percobaan langsung jangka pendek (72 jam)
pengobatan TA menunjukkan kecendrungan dalam peningkatan hasil,
akut (dalam 6 jam) pemakaian saat ini masih terus dikembangkan.

22

dan uji coba ultra

23

Selain itu, TA telah ditemukan untuk membatasi ekspansi hematoma (HE) dalam beberapa
serangkaian kasus kecil yang melibatkan pasien dengan ICH spontan.

24,25

Terdapat sebutan

terbaru dalam literatur untuk uji klinis berskala besar untuk memerikss pemakaian TA pada
ICH.

26

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji kelayakan dalam melakukan uji coba

acak terkontrol mengenai TA terhadap ICH dan menilai keamanan awal menjelang studi
definitif.
Metode
Kami melakukan penelitian prospektif, acak, kontrol plasebo, blinded end point, uji
coba tunggal fase IIa terpusat mengenai pemakaian TA pada pasien dengan ICH spontan akut.
Penelitian ini telah disetujui oleh Cambridgeshire 2 Komite Etik Penelitian (1 November
2010, ref: 10/H0308/80), Lembaga Pengatur Perizinan Penelitian Obat dan Produk Kesehatan
(03057/0044/0010001, Oktober 4, 2010), telah terdaftar dengan nomor penelitian (ISRCTN
50867461), dan dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan Good Clinical Practice.
Subjek
Pasien dewasa dengan ICH spontan akut (<24 jam setelah tekanan ritmik) yang
teridentifikassi dan terdaftar pada layanan Stroke di Rumah Sakit Universitas Nottingham
NHS. Kriteria eksklusi utama termasuk ICH sekunder (antikoagulasi, dikenal sebagai
malformasi vaskular), penyakit tromboemboli vena sebelumnya (VTE), kejadian iskemik
baru-baru ini (<12 bulan) (stroke iskemik [SI], infark myokard, penyakit arteri perifer
[PAD]), gangguan ginjal (perkiraan laju filtrasi glomerulus <50 mmol), dan kehamilan atau
menyusui.

Inform Consent secara tertulis diperoleh penuh dari pasien sebelum dilakukan
pengacakan, atau perwakilan persetujuan di ambil dari kerabat/perawat jika pasien tidak
memiliki kapasitas karena masih dalam pengasuhan, bingung, atau difasik.
Intervensi
Pasien di acak untuk menerima TA baik secara intravena (Cyklokapron, Phamacia
terbatas, kent, Inggris) diberikan 1 gr loading dose selama 10 menit di ikuti oleh 1 gr infus
untuk jangka waktu 8 jam atau pencocokan plasebo (9% salin) yang di atur dengan regimen
yang identik. Regimen ini telah digunakan dalam penelitian lain
27

menghambat fibrinolisis in vitro.

17

dan telah terbukti dapat

Pengacakan terkomputerisasi dilakukan 2:1 (TA:Plasebo)

dengan meminimalkan perbedaan usia, jenis kelamin, tingkat keparahan penyakit [Nationale
Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)], dan waktu dari onset stroke.
Hasil
Hasil utama adalah percobaan kelayakan (pengganti untuk uji coba kelayakan: jumlah
pasien terskrining yang memenuhi syarat untuk pendaftaran dan telah memberikan inform
consent).
Hasil yang kedua termasuk tolerabilitas (efek samping yang terjadi selama atau
setelah pemberian TA) dan keamanan (informasi klinis pada kejadian iskemik [IS, Transient
Ischemic Attack, Sindrom Koroner Akut, PAD] dan VTE juga di catat. Komite Pemantau
Data Keselamatan meninjau data keselamatan setelah 6,12 dan 18 pasien telah di rekrut dan
diikuti selama 7 hari.
Pengukuran klinis : perburukan (NIHSS) pada hari ke-7 (atau keluar dari rumah sakit)
dan hari ke-90 (akhir tindak lanjut); ketergantungan (pergeseran skala Rankin yang
dimodifikasi), kecacatan (Barthel Index), kualitas hidup (EuroQol), mood (Nilai Short
ZungDepression Scale) dan kognitif (MMSE) pada hari ke 90.

Gambar 1.

Pengukuran radiologi : persentase perubahan volume hematoma pada pencitraan otak

hari 1 sampai hari ke-2 dan HE (didefinisikan lebih besar dari 6 mL peningkatan mutlak
28

dalam volume hematoma ). Semua gambaran analisis di tampilkan tanpa memandang status
klinis dan alokasi pengobatan. Data CT scan yang dikirim Pengarsipan gambar dan Sistem
Komunikasi Rumah Sakit Universitas Nottingham dalam bentuk format DICOM untuk
analisis gambar secara offline. Data tersebut di konversikan untuk di analisis formatnya
29

sebelum analisis volume menggunakan software 3Dslicer.

Penguraian manual mengenai ICH, IVH dan edema dilakukan seperti yang dijelaskan
30

sebelumnya dengan menggunakan pemeriksaan tunggal dalam semua kasus. Dalam 8 kasus
tambahan, volume dasar ICH dan tindak lanjut scan (16 scan) di ukur oleh pengamat

berpengalaman yang kedua (R.A.D) memungkinkan variabilitas pengukuran antar pengamat

untuk volume ICH di antara 2 gambar. Selain itu, perbedaan pengukuran volume ICH di
antara 2 pembaca di hitung sebagai korelasi tipe A intraclass dengan menggunakan definisi
mutlak yang disepakati
Metode Statistik
Data di analisis dengan menggunakan Uji Fisher Exact, uji T, dan uji Mann-Whitney
U, yang sesuai. Semua analisa dilakukan dengan menggunakan SPSS (Apple Mac, versi 11,
SPSS Inc, Chicago, IL). Analisa dilakukan dengan maksud untuk pengobatan ; signifikansi di
ambil pada nilai P kurang dari 0,05. Karena ini merupakan studi kelayakan, maka tidak ada
perhitungan resmi ukuran sampel yang dilakukan.
Hasil
Dari 107 pasien yang di skrining antara Maret 2011 dan April 2012, 24 yang terdaftar
(Gambar 1). Alasan paling umum untuk yang tidak terdaftar adalah ketidakmampuan untuk
dilakukan pengacakan dalam waktu 24 jam dari onset karena onset waktu yang tidak
diketahui. Alasan lain termasuk kebutuhan untuk bedah saraf segera (10) dan koma yang
dalam (6). Pasien yang memenuhi syarat, 3 diantaranya menolak untuk menyetujui.
Karakteristik dasar yang cocok untuk usia, jenis kelamin, tekanan darah sistolik, dan tingkat
keparahan awal stroke (Tabel 1); pasien yang di acak mendapatkan TA memiliki
kecendrungan volume hematoma yang lebih besar, pengacakan yang lebih awal, dan lebih
cenderung memiliki riwayat stroke sebelumnya dan sedang dalam terapi antiplatelet.

Tabel 1. Karakteristik Dasar

Semua pasien menerima injeksi bolus mereka, dan 1 pasien pada kelompok
traneksamat tidak menerima infus mereka karena adanya kerusakan yang cepat, yang pada
awalnya di anggap sebagai reaksi alergi tetapi kemudian dikonfirmasi akibat ekspansi
hematoma (HE).
Tidak ada pasien yang tidak di follow up; Namun, data mengenai kognitif, mood dan
kualitas hidup hilang pada sejumlah peserta karena tidak mampu menjawab pertanyaan akibat
adanya masalah komunikasi. Tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada hasil fungsional
antar kelompok (Tabel 2); titik perkiraan yang bervariasi antara TA atau plasebo tetapi tanpa
kecendrungan yang jelas.

Tabel 2. Hasil Sekunder pada hari ke 90

Enam pasien pada kelompok TA dan 2 pada kelompok kontrol memiliki SAE (Tabel
3). Satu pasien memiliki deep vein trombosis , 8 hari setelah pengobatan dengan TA; tidak
ada episode lain dari VTE atau trombosis arterial (IS, transient ischemic attack, sindrom
koroner akut, atau PAD); 5 pasien pada kelompok TA dan 2 pada kelompok kontrol
mengalami kemunduran neurologis (nilai NIHSS > 1).

Tabel 3. Efek Samping Serius

Hematoma ganglia basal lebih umum terjadi dibandingkan dengan hematoma lobaris
pada kedua kelompok percobaan (Tabel 4). Hanya 4 pasien memiliki CTA sebelum
pengacakan, dan tak satupun pasien ini hasilnya positif pada ekstravasasi kontras (yaitu,
semua spot negatif)

Tabel 4. Pengukuran Radiologi antara TA dengan plasebo

Koefisien korelasi intraclass dari 0,997 (95% interval kepercayaan 0,989-0,999;

P<0,0005) dan 0,953 (95% Interval kepercayaan 0,803-0,990; P<0,0005) diperoleh untuk
volume ICH yang mutlak dan untuk perubahan penghitungan pada volume ICH. Perbedaan
rata-rata absolut pengukuran volume ICH di antara 2 pembaca adalah 1,75 mL (kisaran 0,144,19 mL)
Empat pasien memiliki gambaran radiologi HE, 3 pada kelompok TA dan 1 pada
kelompok kontrol. Terdapat kecendrungan kenaikan persen HV yang lebih besar pada
kelompok kontrol (9,7%) dibandingkan kelompok TA (5,4%).
Pembahasan
Ada kebutuhan mendesak untuk pengobatan yang efektif pada ICH. Kami telah
menunjukkan bahwa penggunaan dan percobaan dari agen prohemostatik TA pada ICH
adalah layak. Walaupun, jumlah yang terdaftar pada percobaan ini sangat kecil untuk menarik
kesimpulan tentang keamanan dan keefektifan, dan seperti yang diharapkan tidak terdapat
kecendrungan yang tampak berlainan dengan TA.
Dua puluh empat pasien di rekrut lebih dari 2 tahun (2 pasien/bulan), rasio yang
ditujukan. Semua pasien baris 1 menerima dosis TA/plasebo. Sehubungan dengan faktor
keamanan, tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara kelompok TA dan plasebo dalam
hal tingkat kematian, efek samping yang serius, kerusakan neurologis atau VTE. Efek
samping yang paling umum adalah kerusakan neurologis, yang sering dikaitkan dengan HE,

meskipun pada sejumlah pasien, hal tersebut berkaitan dengan adanya penyebab sistemik,
seperti pneumonia aspirasi atau atrial fibrilation. Sehubungan dengan terjadinya VTE, yang
merupakan komplikasi potensial dengan TA, satu pasien memiliki deep vein trombosis 8 hari
setelah pengobatan dengan TA; angka yang lebih besar diperlukan untuk menilai keamanan;
Namun, tidak terdapat peningkatan VTE yang terlihat pada CRASH-2.

17

Kami mendefinisikan HE sebagai volume yang lebih besar dari 6 mL peningkatan

absolut. Lima pasien mengalami peningkatan lebih dari 33% pada volume hematoma, tetapi
hanya 3 dari jumlah ini yang mengalami peningkatan volume lebih besar dari 3 mL
peningkatan absolut. Sekali lagi, tidak terdapat perbedaan antara kelompok TA dan plasebo.
Pasien dalam kelompok perlakuan lebih mungkin (tidak signifikan) telah menggunakan terapi
antiplatelet, faktor resiko terjadinya HE.

31

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa uji klinis terhadap agen prohemostatik harus
didaftarkan sebagai pasien yang lebih mungkin rentan terhadap HE,

28

misalnya menggunakan

CTA tanpa titik (spot). Kami tidak memasukkan pasien berdasarkan CTA; pertama, CTA
bukan merupakan standar perawatan pada pasien stroke di Inggris (dalam penelitian kami,
hanya 4 pasien yang memiliki CTA), dan kedua, pasien dengan spot (titik) yang negatif masih
bisa berkembang menjadi HE.

32

Tidak terdapat peningkatan edema serebral, yang merupakan temuan penting, sebagai
contoh percobaan warfarin-menginduksi terjadinya ICH, dimana TA-pada hewan percobaan
meningkatkan edema cerebral. Dibutuhkan penyelidikan lebih lanjut pada penelitian yang
33

lebih besar.

Keterbatasan penelitian ini adalah 3 kali lipat. Pertama, itu adalah studi awal yang
sangat kecil, dirancang hanya untuk menguji kelayakan melakukan percobaan kontrol secara
acak TA untuk ICH. Kedua, pasien direkrut pada waktu rata-rata 10-15 jam post onset, yaitu
pada fase akut daripada fase hiperakut setelah ICH. Waktu perekrutan hingga 24 jam ini
sengaja dipilih karena ini adalah studi kelayakan. Namun demikian, ada kemungkinan bahwa
agen prohemostatik perlu diberikan lebih awal jika ingin efektif dalam mengurangi HE
karena ekspansi terjadi lebih awal setelah onset.

34

Semua pasien yang mengalami HE

terdaftar lebih dari 4 jam setelah onset stroke, dan 5 dari 6 pasien menerima pengobatan lebih
dari 12 jam setelah tekanan ritmik. Pasien dalam kelompok perlakuan yang terdaftar lebih
awal dan memiliki volume hematoma awal yang agak lebih besar meskipun observasi
keduanya tidak signifikan; temuan ini tidak mengejutkan karena pengacakan yang lebih awal
diharapkan berhubungan dengan dengan presentasi stroke yang lebih berat.

35

Kelayakan

dalam merekrut pasien pada keadaan hiperakut (waktu yang singkat). Percobaan multicenter

tidak ditujukan oleh pimpinan percobaan ini; walaupun begitu, penelitian lain mengusulkan
9

bahwa hal ini akan menjadi layak. Ketiga, meskipun kami tidak mengkonfirmasi bahwa
fibrinolisis menghambat secara in vitro, regimen dosis yang digunakan untuk dalam
pengelolaan penggunaan TA di sini telah terbukti memiliki aksi antifibriolitik pada penelitian
lainnya.

27

Pada kesimpulannya, kami menemukan bahwa pemakaian TA pada kondisi ICH akut
adalah hal yang layak. Penelitian yang lebih besar, perekrutan pasien yang lebih awal, saat ini
dibutuhkan untuk menentukan keamanan dan keefektifan. Sejumlah studi sedang dalam
persiapan dengan 2 studi yang saat ini sedang merekrut pasien. Salah satu fase seperti
percobaan fase III, TICH-2,

36

dimulai pada bulan Maret 2013 dan bertujuan untuk merekrut

2000 pasien. Secara paralel, fase II STOP-AUST

37

akan menilai efek dari TA terhadap

ekspansi hematoma pada pasien yang terdapat gambaran titik (spot) positif.
Referensi
1. Steiner T, Bosel J. Options to restrict hematoma expansion after spontaneous
intracerebral hemorrhage. Stroke 2010; 41:402-409.
2. Delgado Almandoz JE, Yoo AJ, Stone MJ, et al. Systematiccharacterization of the
computed tomography angiography spot sign in primary intracerebral hemorrhage
identifies patients at highest risk for hematoma expansion. Stroke 2009;40:2994-3000.
3. Delgado Almandoz JE, Yoo AJ, Stone MJ, et al. The spot sign score in primary
intracerebral hemorrhage identifies patients at highest risk of in-hospital mortality and
poor outcome among survivors. Stroke 2010;41:54-60.
4. Ederies A, Demchuk A, Chia T, et al. Postcontrast CT extravasation is associated with
hematoma expansion in CTA spot negative patients. Stroke 2009;40:1672-1676.
5. Andrew M, DemchukDD, Rodriguez-Luna D, et al, for the PREDICT/Sunnybrook
ICHCTA Study Group. Prediction of haematoma growth and outcome in patients with
intracerebral haemorrhage using the CT-angiography spot sign (PREDICT): a
prospective observational study. Lancet Neurol 2012;11:307-314.
6. Mendelow AD, Gregson BA, Fernades HM, et al. Early surgery versus initial
conservative treatment in patients with spontaneour supratentorial intracerebral
haematomas in the International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage
(STICH): a randomised trial. Lancet 2005; 365:387-397.
7. Mendelow AD, Gregson BA, Rowan EN, et al, for the STICH II Investigators. Early

surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous

supratentorial lobar intracerebral haematomas (STICH II): a randomised trial. Lancet
2013;382:397-408.
8. Anderson CS, Huang Y, Wang JG, et al. Intensive blood pressure reduction in acute
cerebral haemorrhage trial (INTERACT): a randomised pilot trial. Lancet Neurol
2008;7:391-399.
9. Anderson CS, Heeley E, Huang Y, et al, the INTERACT2 Investigators. Rapid blood
pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med
2013;368:2355-2365.
10. Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Recombinant activated factor VII for
acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2005;352:777-785.
11. Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Efficacy and safety of recombinant
activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med
2008;358:2127-2137.
12. Al-Shahi Salman R. Haemostatic drug therapies for acute spontaneous
intracerebral haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2009, Oct 7;
(4):CD005951.
13. Creutzfeldt CJ, Weinstein JR, Longstreth WT Jr, et al. Prior antiplatelet therapy,
platelet infusion therapy, and outcome after intracerebral hemorrhage. J Stroke
Cerebrovasc Dis 2009;18:22108.
14. Al-Shahi Salman R. Platelet transfusion in cerebral haemorrhage. 2012. Available at:
http://public.ukcrn.org. uk/search/StudyDetail.aspx?StudyID59030. Accessed
November 2013.
15. Dunn CJ, Goa KL. Tranexamic acid: a review of its use in surgery and other
indications. Drugs 1999;57:1005-1032.
16. Roberts I, Shakur H, Ker K, et al, on behalf of the CRASH- 2 Trial collaborators.
Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury. Cochrane Database Syst Rev
2011(1); CD004896.
17. CRASH-2 Trial Collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive
events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010;17:1-79.

18. The CRASH-2 Collaborators. The importance of early treatment with tranexamic acid
in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised
controlled trial. Lancet 2011;377:1096-1101.

19. CRASH-2 Collaborators (Intracranial Bleeding Study). Effect of tranexamic acid in

traumatic brain injury: a nested randomised, placebo controlled trial (CRASH-2

Intracranial Bleeding Study). BMJ 2011;343:d3795.
20. Surakrant Y, Warawut K PP, Bandit T, et al. Tranexamic acid for preventing
progressive intracranial hemorrage in adults with traumatic brain injury [abstract].
Natl Neurotrauma Symposium, Las Vegas, NV, June 16, 2010.
21. Yvo Roos GR, VermeulenM, Algra A, et al. Antifibrinolytic therapy for
aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a major update of a cochrane review
stroke. 2003;34:23082309.
22. Hillman J, Fridriksson S, Nilsson O, et al. Immediate administration of tranexamic
acid and reduced incidence of early rebleeding after aneurysmal subarachnoid
hemorrhage: a prospective randomized study. J Neurosurg 2002;97:771-778.
23. Germans MR, Post R, Coert BA, et al. Ultra-early tranexamic acid after
subarachnoid hemorrhage (ULTRA): study protocol for a randomized controlled
trial. Trials 2013; 16:143.
24. Ojacastro MF, Tabuena RP, Tabuena MP, et al. Efficacy of tranexamic acid in
reducing hematoma volume in patients with hypertensive intracerebral
hemorrhage. Int J Stroke 2008;3(Suppl 1):197-198.
25. Sorimachi T, Fujii Y, Morita K, et al. Rapid administration of antifibrinolytics and
strict blood pressure control for intracerebral hemorrhage. Neurosurgery 2005;
57:837-844.
26. Roos Y. Editorial: tranexamic acid for traumatic brain injury. BMJ 2011;343:d3958.
27. Bridget K, Fiechtner BK, Nuttall GAN, Johnson ME, et al. Plasma tranexamic
acid concentrations during cardiopulmonary bypass. Anesthesia Anesthesiol 2001;
92:1131-1136.
28. Dowlatshahi D, Demchuk AM, Flaherty ML, et al, VISTA Collaboration. Defining
hematoma expansion in intracerebral hemorrhage: relationship with patient
outcomes. Neurology 2011;76:1238-1244.
29. Fedorov A, Beichel R, Kalpathy-Cramer J, et al. 3D Slicer as an image computing
platform for the Quantitative Imaging Network. Magn Reson Imaging.30:1323
1341.
30. Zimmerman RD, Maldjian JA, Brun NC, et al. Radiologic estimation of
hematoma volume in intracerebral hemorrhage trial by CTscan. Am J Neuroradiol
2006;27:666-670.
31. Saloheimo P, Ahonen M, Juvela S, et al. Regular aspirinuse preceding the onset of

primary intracerebral hemorrhage is an independent predictor for death. Stroke 2006;

37:129-133.
32. Wardlaw JM. Prediction of haematoma expansion with the CTA spot sign: a
useful biomarker? Lancet Neurol 2012;11:294-295.
33. Illanes S, ZhouW, Schwarting S, et al. Comparative effectiveness of hemostatic
therapy in experimental warfarinassociated intracerebral hemorrhage. Stroke 2011;
42:191-195.
34. Brott T, Broderick J, Kothari R, et al. Early hemorrhage growth in patients
with intracerebral hemorrhage. Stroke 1997;28:1-5.
35. National Institute of Neurological Disorders and Strokert-PA Study Group. Tissue
plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333:15811587.
36. Davis, SM, Donnan GM. Tranexamic acid for intracerebral haemorrhage TICH-2.
2013. Available at: http:// www.controlled-trials.com/ISRCTN93732214/. Accessed
March 31, 2013.
37. STOP-AUST: the spot sign and tranexamic acid on preventing ICH growth

AUStralasia trial. 2013. Available at: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01702636.

Accessed August 8.