Tugas Journal Reading

Randomised Clinical Trial Comparing Melatonin 3 Mg,

Amitriptyline 25 Mg And Placebo For Migraine Prevention
Diajukan guna melengkapi tugas kepaniteraan klinik
Bagian Ilmu Penyakit Saraf
Rumah Sakit Islam Sultan Agung Semarang

Dokter Pembimbing:
dr. Hj. Ken Wirastuti, M.Kes, Sp.S, KIC
Disusun Oleh:
Bayu Robie Wibisono
012065146

BAGIAN ILMU PENYAKIT SARAF

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG SEMARANG
2016

Uji Klinis Acak Membandingkan Melatonin 3mg, Amitriptilin 25

mg, dan Placebo untuk Pencegahan Migrain

ABSTRAK
Pendahuluan: Melatonin telah dipelajari pada gangguan nyeri kepala.
Amitriptyline berkhasiat untuk pencegahan migrain, namun profil efek samping
yang tidak menguntungkan membatasi penggunaannya.
Metode: Penelitian dilakukan dengan random, double-blind, kontol dengan
palcebo. Pria dan wanita, berusia 18-65 tahun, mengalami migrain dengan aura
atau tanpa aura, mengalami 2-8 serangan per bulan direkrut dalam penelitian ini.
Setelah 4 minggu fase awal, 196 peserta diacak dalam kelompok plasebo,
amitriptyline 25 mg atau melatonin 3 mg, dan 178 pasien mengonsumsi obat yang
diteliti dan diikuti selama 3 bulan (12 minggu). Keluaran primer adalah jumlah
hari sakit kepala migrain per bulan pada fase awal dibandingkan bulan lalu.
Keluaran sekunder yaitu tingkat responden, intensitas migrain, durasi dan
penggunaan analgesik. Tolerabilitas juga dibandingkan antara kelompok.
Hasil: Rata-rata penurunan frekuensi sakit kepala migrain adalah 2,7 hari pada
kelompok melatonin, 2,2 pada amitriptyline dan 1,1 pada plasebo. Melatonin
secara signifikan mengurangi frekuensi sakit kepala dibandingkan dengan placebo
(P = 0,009), tetapi tidak signifikan dengan amitriptyline (p = 0,19). Melatonin
lebih unggul dibandingkan amitriptyline dalam persentase pasien dengan
penurunan frekuensi migrain lebih besar dari 50%. Melatonin ditoleransi lebih
baik daripada amitriptyline. Penurunan berat badan ditemukan di melatonin
kelompok, kenaikan berat badan sedikit di plasebo dan kenaikan secara signifikan
untuk pengguna amitriptyline.
Kesimpulan: Melatonin 3 mg lebih baik dari plasebo untuk pencegahan migrain,
lebih ditoleransi daripada amitriptyline dan seefektif amitriptyline 25 mg.
PENDAHULUAN
Migrain adalah suatu kondisi gangguan neurologis kronis yang
mempengaruhi 12-20% dari populasi di seluruh dunia. Terapi pencegahannya
tersedia, dapat mengurangi jumlah dan tingkat keparahan serangan sakit kepala,
dan hasilnya meningkatkan kesehatan dan kualitas hidup; setengah dari pasien
menunjukkan pengurangan frekuensi serangan sebesar 50%. Walaupun pedoman

profilaksis migrain dari Amerika Utara, Amerika Selatan dan Eropa tersedia,
hanya 3-5% dari pasien menerima terapi pencegahan yang memadai.
Survei publik melaporkan bahwa pasien migren salah satu diantara pasien
yang paling tidak puas. Sekitar setengah dari pasien sakit kepala migrain berhenti
mencari pengobatan, sebagian karena efek samping obat. Kebanyakan pedoman
merekomendasikan topiramate, divalproex / sodium valproate, propranolol dan
metoprolol yang memiliki bukti paling tinggi. Pilihan yang efektif dan ditoleransi
terbaru untuk profilaksis migrain diperlukan untuk mengurangi kesenjangan ini
dan meningkatkan kualitas hidup pasien.
Penggunaan melatonin dalam pencegahan migrain didukung oleh beberapa
efek biologi. Kadar melatonin menurun pada pasien dengan migrain; melatonin
telah dipelajari untuk profilaksis migrain namun masih mengahasilkan
berdebatan. Kami bertujuan untuk mempelajari efek melatonin dalam doubleblind, placebo terkontrol, percobaan dengan pembanding aktif.

METODE
Pasien
Penderita migren yang memenuhi syarat untuk studi jika mereka
memenuhi kriteria inklusi: umur 18-65 tahun; migrain dengan atau tanpa aura
menurut Klasifikasi Internasional Headache Gangguan, edisi ketiga, -version12
untuk setidaknya 1 tahun, usia onset sebelum 50 tahun, setidaknya tiga serangan
migrain atau empat hari migrain (didefinisikan sebagai terjadinya sakit kepala
migrain minimal 30 menit dalam durasi dengan pengobatan akut) per bulan,

mengalami serangan sakit kepala dengan migrain atau non-migrain <15 hari per
bulan selama masing-masing 3 bulan sebelum kunjungan screening dan periode
referensi. Diagnosis migrain dilakukan oleh seorang ahli saraf yang terlatih
spesialis sakit kepala. Perempuan yang memenuhi syarat jika mereka tidak dapat
melahirkan anak atau jika mereka tidak sedang hamil dan menggunakan alat
kontrasepsi yang memadai.
Pasien dikeluarkan jika mereka memiliki riwayat gangguan kejiwaan (di
masa lalu atau sekarang); asupan ergotamine, triptan, opioid, atau obat kombinasi
untuk> 10 hari per bulan, atau asupan analgesik sederhana untuk> 15 hari per
bulan selama> 3 bulan; penggunaan obat-obat pencegahan seperti -blocker,
antidepresan trisiklik, calcium channel blockers, obat antiepilepsi, bupropion,
norepinefrin
menghentikan

serotonergik
pengobatan;

reuptake

inhibitor;

sebelumnya

telah

dan

tidak

mampu

mengonsumsi

untuk

melatonin,

amitriptyline atau agomelatine; atau memiliki hipertensi yang tidak terkontrol

(Tekanan darah sistolik > 160 mm Hg atau Tekanan darah diastolik > 90 mm Hg)
pada kunjungan screening atau pengacakan. Pengumpulan data dilakukan setelah
persetujuan pasien dan penandatanganan lembar infomaed consent. Pasien
direkrut dari populasi umum, pelayanan kesehatan primer, iklan dan sosial media.
Mereka yang tertarik untuk berpartisipasi dalam penelitian dipanggil dan
diberikan pertanyaan skrining. Bila kriteria inklusi dan eksklusi terpenuhi, mereka
diundang untuk kunjungan skrining.

Keterlibatan Pasien
Pasien / pengguna jasa / wali / orang awam tidak terlibat dalam desain
penelitian. Hasil pengukuran ditetapkan berdasarkan kriteria ilmiah yang
dirancang dengan lebih baik sesuai preferensi, prioritas dan pengalaman pasien.
Pasien tidak terlibat dalam perekrutan dan pennyelenggaraan penelitian. Hasil
penelitian akan disebarluaskan melalui clinicaltrials.org dan media sosial. Beban
intervensi, misalnya, efek samping akan dinilai. Pertanyaan penelitian dan hasil
pengukuran dikembangkan untuk memenuhi kebutuhan pasien.

DESAIN PENELITIAN
Penelitian dilakukan secara acak, multisenter, desain paralel-kelompok.
Melatonin 3 mg dibandingkan dengan amitriptyline 25 mg dan plasebo.
Pengacakan dilakukan terpusat dengan menggunakan daftar pengacakan dengan
acak permutasi blok panjang dikelompokkan berdasarkan pusat. Pasien, dokter
dan penilai hasil blinded. Obat juga blinded dan dikirim ke penyidik oleh apotek
yang menyiapkan tiga obat studi dalam desain, bentuk, dan warna yang sama.
Uji klinis berdasarkan Deklarasi Helsinki, pedoman praktek klinis dan
organisasi internasional untuk standar standardisasi dan telah disetujui oleh
komite etik untuk setiap pusat yang berpartisipasi. Uji klinis ini didanai oleh
FAPESP, Fundao de Amparo Pesquisa de So Paulo, sebuah lembaga
pendanaan pemerintah Brasil tanpa peran apa pun dalam naskah persiapan. Sidang
ini terdaftar di ClinicalTrials.gov nomor NCT01357031.

PROSEDUR
Penelitian ini dilaksanakan 4 minggu selama periode pemantapan baseline.
diikuti 12 minggu periode pengobatan. Setelah kelayakan telah ditentukan, pasien
diacak menjadi beberapa kelompok pengobatan (gambar 1).
Pasien yang memenuhi kriteria kelayakan diacak dengan 1: 1: 1 dibagi
menjadi tiga kelompok: plasebo, melatonin 3 mg atau amitriptyline 25 mg, semua
diminum pada waktu tidur. Penggunaan obat migrain akut diizinkan untuk
serangan migrain. Pasien mencatat informasi kedalam buku harian tentang
kejadian migrain atau sakit kepala non-migren, intensitas serangan migrain
berarti, durasi, analgesik yang diambil (jenis obat, jumlah hari menggunakan obat,
jumlah dosis) dan gejala yang berhubungan. Ahli saraf yang terlatih
menginterpretasikan informasi dari buku harian, yang akan diperiksa kembali oleh
investigator lain dan di upload ke lembar kerja. Setiap migrain selama setidaknya
30 menit didefinisikan sebagai hari migrain. Variabel dikumpulkan dari buku
harian pada akhir periode awal, dan bulan pertama (minggu 1-4), bulan kedua
(Minggu 5-8) dan bulan ketiga (minggu 9-12) setelah pengobatan.

KELUARAN YANG DIUKUR

Efektifitas
Keluaran primer efektifitas

adalah frekuensi jumlah hari sakit kepala

migrain per bulan membandingkan dasar dengan 4 minggu terakhir pengobatan.

Keluaran sekunder adalah pengurangan intensitas migrain, durasi serangan,
jumlah analgesik yang digunakan dan persentase pasien dengan pengurangan
frekuensii hari migrain lebih besar dari 50%.
Tolerabilitas dan Keamanan
Pasien dipantau oleh efek samping dan tanda-tanda vital untuk
menententukan tolerabilitas dan keamanan. Efek samping diidentifikasi sebagai
setiap kejadian medis yang dilaporkan oleh pasien atau dicatat oleh dokter selama
penelitian, terlepas dari dugaan penyebabnya. Hal ini dicatat jika itu dianggap
terkait dengan obat-obatan yang diteliti. Pengukuran tolerabilitas termasuk efek
samping, hal yang menyebabkan penarikan dini dan efek samping serius
(didefinisikan sebagai kematian, kecacatan atau ketidakmampuan; yang
mengancam jiwa; atau diperlukan rawat inap). Data efek samping diringkas untuk
keamanan populasi, didefinisikan sebagai pasien yang secara acak diberikan
setidaknya satu dosis obat studi.

ANALISIS STATISTIK
Perhitungan ukuran sampel didasarkan pada uji coba sebelumnya.
Perbedaan 20% antara obat aktif dan respon plasebo diasumsikan. Rasio
pengacakan dari 1: 1: 1 untuk plasebo, dan dua kelompok pengobatan, 59 peserta

di setiap kelompok bertekad mengerahkan kekuatan 80% untuk mendeteksi

perbedaan yang signifikan dalam keluaran primer.
Perkiraan ini didasarkan pada analisis dua sisi varians (ANOVA), tingkat
0,05 dan SD dari 4.0. Data efektifitas dianalisis untuk populasi intention-to-treat,
yang didefinisikan sebagai pasien secara acak yang menerima setidaknya satu
dosis penelitian pengobatan dan jumlah: tersedia setidaknya satu penilaian
postbaseline efektifitas. Tidak ada analisis sementara direncanakan. Data yang
hilang dianalisis dengan tiga metode. Metode pertama data kalender sebelumnya
diperpanjang ke periode pengobatan sampai 28 yang hari tidak hilang
berkontribusi pada hitungan hari migrain. Metode kedua secara proporsional
menyseuaikan jumlah hari serangan sakit kepala migraine (dikalikan dengan 28
dan dibagi dengan jangka waktu hari tidak hilang). Metode ketiga memperlakukan
semua hari hilang sebagai hari tidak migrain (digunakan untuk keluaran primer).
Analisis model kovarians (ancova) digunakan untuk menguji hipotesis nol tidak
ada perbedaan antara plasebo dan rata-rata nilai untuk tiga kelompok. Hasilnya
disimpulkan dengan nilai mean dan SE dari tiap kelompok pengobotan CI 95%,
dari setiap

perubahan dari baseline untuk

setiap perlakuan kelompok.

Mengestimasi perbedaan antara tiap kelompok pengobatan aktif dan placebo, CI

95% dari tiap perbedaan, dan hubungan dengan nilai p serta penyesuaian nilai p
dari tiap perbedaan.

Analisis keluaran primer dilakukan dengan kombinasi

metode sekuensial dan Prosedur Hochberg untuk mempertahankan tingkat 0,05.

HASIL
Pasien
Jumlah pasien yang diacak untuk diberikan terapi ada 173 pasien setalah
487 pasien direkrut dan dilakukan penilaian kelayakan. Delapan belas pasien yang
telah diacak dikeluarkan dari penelitian. analisis dilakukan pada kasus selesai
yang tersisa, 178 pasien (59 plasebo, 60 melatonin dan 59 amitriptyline) Antara
69% dan 75% dari pasien menyelesaikan studi pada kelompok perlakuan.
Terjadinya efek samping adalah alasan paling umum untuk penarikan dini semua
pasien yang diacak (gambar 2). Kelompok perlakuan disajikan dengan demografi
yang sama dan karakteristik klinis dasar (tabel 1). Tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam semua variabel. Keluaran efektifitas primer adalah frekuensi
jumlah hari sakit kepala migrain per bulan. Melatonin 3 mg dan amitriptyline
25 efisiensi mg lebih unggul daripada plasebo (p <0,05) ketika membandingkan
fase awal dengan pengamatan bulan lalu (Tabel 2 dan gambar 3). Untuk keluaran
sekunder, melatonin dan amitriptyline lebih efektif dibanding plasebo dalam

mengurangi jumlah analgesik, durasi serangan sakit kepala migrain dan intensitas.
Melatonin dan amitriptyline sama-sama efektif untuk keluaran primer, tetapi
untuk keluaran sekunder (jumlah pasien dengan penurunan frekuensi serangan
lebih tinggi dari 50%) melatonin lebih unggul dari amitriptyline (P <0,05) dan
plasebo (p <0,01) (Tabel 2 dan Gambar 4). Hasil tidak terkait dengan durasi
penyakit.

Tolerabilitas
Selama 3 bulan pengobatan, 77 efek samping dilaporkan oleh 60 peserta,
46 laporan pada kelompok amitriptyline, 16 pada kelompok melatonin dan 17
pada kelompok plasebo. Tidak ada efek samping serius yang diamati. Sebagian
besar dari efek samping baik intensitas ringan atau sedang dan terjadi lebih sering
pada kelompok amitriptyline dibandingkan dengan melatonin dan plasebo (p
<0,03), sedangkan melatonin dan kelompok plasebo memiliki nilai yang sama (p
value = tidak signifikan).
Efek samping yang paling umum adalah kantuk di siang hari, mulut
kering, epigastralgia, berat badan naik dan sembelit (Tabel 3). Tingkat tekanan
darah tidak berubah di antara kelompok-kelompok. Pasien diminta secara khusus
tentang dan melaporkan tidak ada gejala hipoglikemi. Kami juga mengevaluasi
variasi berat badan pada semua kelompok. Tidak terduga, pasien yang memakai

melatonin memiliki rata-rata penurunan berat badan (Berarti 0.140 0,156 kg),
sedangkan mereka yang mengambil plasebo dan amitriptyline mengalami
kenaikan berat badan (mean 0,432 0.247 kg, dan 0,971 0,359 kg), masingmasing. perbedaan berat badan antara kelompok-kelompok yang berbeda nyata
(gambar 5).

DISKUSI
Hasil dari penelitian ini mendukung efektifitas dan tolerabilitas melatonin
3 mg sebagai terapi pencegahan untuk migrain. Melatonin lebih efektif daripada
plasebo pada keluaran primer dan titik dan semua keluaran dipelajari. Meskipun
melatonin seefektif amitriptyline 25 mg di pada keluaran primer, pada keluaran
sekunder proporsi pasien yang frekuensi sakit kepala membaik > 50%, melatonin
lebih unggul daripada plasebo dan amitriptyline. Kadar plasebo dalam studi kami
adalah 20,4%, mirip dengan kadar yang dilaporkan dalam penelitian meta-analisis
pencegahan migrain farmakologi mempelajari 22% (0,17% untuk 0,28%). Sebuah
studi percontohan open-label diterbitkan pada 2004, menunjukkan efektifitas dan
tolerabilitas yang baik dari dosis melatonin yang sama seperti penelitian ini.
Sebuah studi plasebo terkontrol yang membandingkan berbeda senyawa

melatonin dan dosis (diperpanjang-release melatonin 2,0 mg, Circadin (Neurim

Farmasi, Tel-Aviv, Israel)) dengan plasebo menunjukkan hasil negative. Beberapa
metode termasuk uji klinis dengan waktu yang singkat (hanya 8 minggu), respon
plasebo tingkat tinggi dan dosis melatonin yang rendah dan populasi pasien
membatasi interpretasi uji coba ini. Namun demikian, pada uji coba ini, tingkat
respon melatonin adalah 44%, mirip dengan beberapa uji profilaksis migrain
positif lainnya. Penurunan frekuensi sakit kepala juga mirip dengan uji coba
preventif yang paling baru-baru ini dan dirancang dengan baik.
Kami merancang penelitian sesuai dengan International pedoman
Headache Society untuk uji klinis, termasuk pembanding aktif, dalam rangka
untuk menjamin blinded yang lebih baik dari pengobatan kelompok. Pasien yang
memakai plasebo tidak mengantuk mungkin akan menebak kelompok mereka
menggunakan plasebo. Amitriptyline 25 mg lebih rendah dosisnya daripada
biasanya yang diresepkan di Amerika Serikat dan diteliti dalam uji klinis, tetapi
dosis biasa di banyak negara, termasuk Brazil. Satu studi menunjukkan bahwa
topiramate dan amitriptyline sama-sama efektif dengan dosis harian rata-rata 74,8
dan 76,5 mg, kelompok amitriptyline melaporkan efek samping yang tidak dapat
diterima, setidaknya dalam budaya kami, populasi pasien kami: mulut kering
(35,5%), kelelahan (24,3%), mengantuk (17,8%), peningkatan berat badan
(13,6%) dan pusing (10,7%). Dosis tinggi amitriptyline bisa memberikan hasil
yang lebih baik tapi jumlah pasien yang dikeluarkan tentu jauh lebih tinggi pada
penelitian ini. Meskipun fokus kami adalah untuk mempelajari khasiat melatonin,
dan studi ini tidak dirancang untuk non-inferioritas, percobaan ini juga memberi

dukungan untuk penggunaan amitriptyline dalam dosis yang lebih rendah untuk
profilaksis migrain.
Melatonin lebih ditoleransi dari amitriptyline dan sama ditoleransinya
dengan plasebo. Penurunan berat badan ditemukan pada kelompok melatonin,
berbeda dengan sedikit kenaikan berat badan di plasebo dan signifikan pada
kelompok amitriptyline. Hal ini sangat penting dan merupakan temuan baru yang
patut didiskusikan secara khusus. Ada bukti eksperimental substansial dalam
literatur yang menunjukkan peranmelatonin dalam kontrol asupan makanan,
keseimbangan energi dan berat badan. Sebuah aksi melatonin pada penghambatan
diferensiasi preadipocytes menjadi adiposit, mengurangi jumlah sel di jaringan
adiposa visceral telah didemonstrasikan. Melatonin mengurangi kenaikan BB,
visceral adipose, trigleserid darah, dan resistensi insulin pada sindrom metabolik
yang diinduksi makanan tinggi kalori Pemberian melatonin sekali sehari pada
tikus usia sedang juga menurunkan lemak viseceral, dan pada tikus yang lebih tua
pemberian melatonin menunjukkan menunurunan BB didahului dengan
peningkatan sinyal insulin di CNS dan jaringan periferal.

Melatonin

mempengaruhi anorexigenic action regulating ekspresi gen pro-opiomelanocortin

(POMC) di hypothalamic .
Mekanisme kerja melatonin dalam pencegahan migren bisa jadi karena
satu dari beberapa efek ini: stabilisasi membran, sifat anti-inflamasi,
penghambatan dopamin rilis, modulasi serotonin, gamma amino butyric acid
(GAMA) dan glutamat neurotransmisi, mengurangi radikal bebas dan regulasi
serebrovaskular. Melatonin juga mempotensiasi analgesia opioid; Oleh karena itu,

harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang memakai atau overusing
opioids. Pasien dengan pasien diabetes dan hipertensi harus dipantau karena
melatonin dapat menurunkan tekanan darah dan kadar glukosa.
Berdasarkan profil efek samping dan efektifitasnya, melatonin bisa
menjadi pilihan bagi pasien yang sensitif terhadap obat lain atau lebih menyukai
produk alami. Dengan khasiat yang sama, dibandingkan dengan terapi lainnya dan
harga yang rendah, melatonin merupakan terapi yang cost-effective.
Dosis melatonin yang berbeda (lebih rendah dan lebih tinggi) harus
diteliti, serta efeknya dalam jenis migrain lain dan komorbiditas. Penggunaan
agen chronobiotic lainnya, termasuk melatonin analog, dapat diuji dalam
pencegahan migrain. Uji coba lain dalam populasi yang berbeda dan lintang
lainnya harus dilakukan di masa depan.
Kesimpulan
Melatonin 3 mg efektif dan lebih baik daripada plasebo untuk pencegahan
migrain. Melatonin 3 mg sama efektif dengan amitriptyline 25 mg dalam
mengurangi jumlah serangan migren. Persentase pasien yang mengalami
penurunan frekuensi serangan migren > 50% lebih banyak pada kelompok
Melatonin dari pada amitriptyline. Melatonin lebih dapat ditoleransi dari
amitriptyline 25 mg.