Mortalitas dan risiko kardiovaskular terkait dengan sekretagog

insulin yang berbeda dibandingkan dengan metformin pada

diabetes tipe 2, dengan atau tanpa infark miokard
sebelumnya:sebuah penelitian nasional
Tina Ken Schramm 1*, Gunnar Hilmar Gislason 2, Allan Vaag 3,
Jeppe Nrgaard Rasmussen 4, Fredrik Folke 5, Morten Lock Hansen 2,
Emil Loldrup Fosbl 2, Lars Kber 1, Mette Lykke Norgaard 2,
Mette Madsen 6, Peter Riis Hansen 2, and Christian Torp-Pedersen
2
1

Department of Cardiology B, section 2141, Rigshospitalet, The Heart Center, Copenhagen University Hospital, Blegdamsvej 9, 2100 Copenhagen,
Denmark; 2Department of Cardiology, Gentofte University Hospital, Hellerup, Denmark; 3Department of Endocrinology, Rigshospitalet, Copenhagen,
Denmark; 4Statens Serum Institute, Copenhagen, Denmark; 5Department of Cardiology, Herlev University Hospital, Herlev, Denmark; and 6Institute of
Public Health, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark
Received 17 July 2010; revised 23 January 2011; accepted 25 February 2011; online publish-ahead-of-print 6 April 2011

Tujuan
Dampak sekretagog insulin (ISS) pada hasil utama jangka panjang klinis pada diabetes tipe 2
masih belum jelas. Kami meneliti kematian dan risiko kardiovaskular yang terkait dengan
semua tersedia ISS dibandingkan dengan metformin dalam sebuah penelitian nasional.

Metode dan Hasil

Semua warga Denmark >20 tahun, memulai agen tunggal ISS atau metformin antara tahun
1997 dan 2006 yang diikuti sampai 9 tahun (median 3,3 tahun) dengan tingkat individu
keterkaitan register nasional. Semua penyebab kematian, kematian kardiovaskular, dan
komposit infark miokard (MI), stroke, dan kematian kardiovaskular yang terkait dengan
individu ISs diselidiki pada pasien dengan atau tanpa MI sebelumnya oleh Cox analisis
proporsional-bahaya multivariabel termasuk kecenderungan analisis. Sebanyak 107 806
subjek termasuk, di antaranya 9.607 telah MI sebelumnya.Dibandingkan dengan metformin,
glimepiride (rasio hazard dan 95% interval kepercayaan): 1,32 (1,24-1,40), glibenklamid:1.19
(1,11-1,28), glipizide: 1,27 (1,17-1,38), dan tolbutamid: 1,28 (1,17-1,39) dikaitkan dengan
peningkatan mortalitas pada pasien tanpa MI sebelumnya. Hasil yang sesuai untuk pasien
dengan MI sebelumnya adalah sebagai berikut: glimepiride: 1.30 (1,11-1,44), glibenclamide:
1

1,47 (1,22-1,76), glipizide: 1,53 (1,23-1,89), dan tolbutamide:1,47 (1,17-1,84). Hasil untuk
gliklazid [1.05 (0,94-1,16) dan 0,90 (0,68-1,20)] dan repaglinide dan [0,97 (0,81-1,15) dan
1,29 (0,86-1,94)] tidak berbeda secara statistik dari metformin pada pasien tanpa dan dengan
MI sebelumnya. Hasilnya serupa untuk mortalitas kardiovaskular dan untuk titik akhir
komposit.
Kesimpulan
Monoterapi dengan Iss yang paling sering digunakan, termasuk glimepiride, glibenclamide,
glipizide, dan tolbutamid, tampaknya dikaitkan dengan peningkatan mortalitas dan risiko
kardiovaskular dibandingkan dengan metformin. Gliklazid dan repaglinide tampaknya terkait
dengan risiko yang lebih rendah daripada yang lain ISs.

Pengantar
Meskipun kurangnya bukti definitif tentang jangka panjang keamanan kardiovaskular dan
kemanjuran, sekretagog insulin (ISs) yangbanyak digunakan dalam diabetes tipe 2. Selain
intervensi gaya hidup,monoterapi dengan agen penurun glukosa oral umumnyastrategi
pengobatan awal pada diabetes tipe 2. Dalam konteks kelegalan menyarankan agen penurun
glukosa dalam 10 tahun tindak lanjut dari Inggris Calon Studi Diabetes (UKPDS), yang
dampak dari pengobatan awal pada diabetes tipe 2 mungkin penting dalam resiko jangka
panjang.1 Terutama atas dasar hasil dari UKPDS metformin substudy, metformin adalah
primer obat pilihan tipe 2 diabetes.2
Namun demikian, jangka panjang keamanan kardiovaskular dan kemanjuran metformin
dibandingkan dengan ISS yang berbeda masih belum jelas. Meskipun penggunaan luas
ISs,beberapa penelitian secara acak telah dinilai mortalitas jangka panjang hasil terkait
dengan monoterapi dengan ISs individu.

3,4

Dalam Universitas Group Diabetes Program

(UGDP), tolbutamide adalah terkait dengan peningkatan total dan mortalitas kardiovaskular,
menyebabkan penghentian prematur lengan tolbutamide di studi ini.4 Sebaliknya, studi
UKPDS awal tidak menemukan efek sulfonilurea tua lainnya (SU), yaitu klorpropamid dan
glibenclamide pada komplikasi penyakit makrovaskuler atau kematian.3 Namun demikian,
hasil UGDP menyebabkan perubahan pelabelan produk di Amerika Serikat, termasuk
peringatan tentang potensi untuk peningkatan mortalitas kardiovaskular yang bertahan untuk
semua SU dipasarkan di Amerika Serikat. Beberapa studi observasional berfokus pada jangka
panjang kematian terkait dengan himpunan bagian dari individu ISs, metformin tidak
2

dimasukkan sebagai sebuah comparator.5-7 Secara khusus, glibenklamid telah dilaporkan

untuk meningkatkan angka kematian secara keseluruhan dan kardiovaskular bila
dibandingkan dengan lainnya ISs seperti gliklazid dan glimepiride.5,6 Sedangkan glibenklamid
tidak berhubungan dengan kematian meningkat risiko dalam studi observasional terbaru besar
bila dibandingkan dengan glimepiride.7 Kebanyakan penelitian individu ISs sebagai
monoterapi difokuskan pada populasi dengan berbagai profil risiko kardiovaskular hanya,

4-6

atau termasuk pasien yang menerima kombinasi therapy.6

Sampai saat ini, belum ada laporan membandingkan hasil antara semua tersedia ISs dan
metformin dan dengan biaya yang sangat besar dari memadai.Didukung uji klinis secara acak
yang besar, tidak mungkin bahwa uji coba tersebut akan pernah dilakukan. Oleh karena itu
kami melakukan penelitian nasional untuk membandingkan mortalitas dan kardiovaskular
risiko yang terkait dengan monoterapi dengan tersedia ISs dibandingkan dengan metformin
pada pasien dengan risiko kardiovaskular tinggi dan rendah seperti yang didefinisikan oleh
infark miokard sebelumnya (MI).

Metode
Sumber Data
Semua warga di Denmark ditugaskan, pencatatan sipil tetap unik, jumlah memungkinkan
individu-tingkat silang keterkaitan nasional pendaftar administrasi. The Danish Registry of
Medicinal Product Statistics (National Prescription Registry) menyimpan informasi tentang
semua resep obat ditiadakan dari apotek sejak tahun 1995, terdaftar menurut internasional
Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) sistem. Semua rawat inap sejak tahun 1978 yang
terdaftar di Registry8 Pasien nasional Pada debit, setiap rawat inap terdaftar dengan satu
diagnosis primer dan jika sesuai, diagnosa sekunder menurut International Classification of
Diseases (ICD) - revisi 8 (ICD-8) sebelum tahun 1994, dan revisi 10 (ICD-10) dari tahun
1994 dan seterusnya. Informasi tentang penyebab kematian adalah dicatat dalam National
Causes of Death Register.

Populasi Penelitian
Populasi penelitian terdiri dari semua individu yang berusia 20 tahun dan di atas yang
memulai pengobatan tunggal-agen dengan IS atau metformin antara tahun 1997 dan 2006.
Glukosa Penurun Terapi
Resep diklaim monoterapi dengan glimepirid, gliklazid, glibenklamid,glipizide, tolbutamid,
repaglinida, atau metformin yang terdaftar dalam interval 3-bulan berturut-turut. Jika tidak
ada resep yang terdaftar untuk interval tertentu, kami memperkirakan obat yang tersedia dari
yang tersedia dalam hingga tiga periode 3-bulan sebelumnya untuk memperhitungkan
penimbunan potensi pil. Pasien yang menerima monoterapi insulin (n = 8783) dan terapi
kombinasi (n = 3434) hanya dikeluarkan.

Infark miokard sebelumnya

Sebelum MI diidentifikasi sebagai rumah sakit dengan MI sebagai primer atau diagnosis
sekunder (ICD-10 kode I21-I22 dan ICD-8 kode 410) hingga 19 tahun sebelum studi.

Co-morbiditas
Co-morbiditas dinilai dengan pendaftaran penerimaan rumah sakit 1 tahun sebelum tanggal
inklusi. Diagnosis tercantum dalam Tabel 1 dan Charlson Indeks co-morbiditas, berdasarkan
ICD-10 kode, yang digunakan.9
Perawatan medis secara bersamaan
(Anatomical Therapeutic Chemical)
Pengobatan dengan aspirin (kode ATC: MB01AC06), statin(C10AA), beta-blocker (C07),
inhibitor angiotensin-converting enzyme /angiotensin receptor blocker (RASI) (C09), nitrat
(C01D), calcium channel blockers (C08), dan obat antihipertensi lainnya (C02) obat yang
terdaftar sebagai resep klaim hingga 6 bulan sebelum tanggal inklusi dan selama masa tindak
lanjut.
4

Ukuran hasil
Ukuran hasil adalah: semua penyebab kematian, kematian kardiovaskular (I00-I99), dan
komposit dari MI (I21-I22), stroke (I61-I64), atau kematian kardiovaskular.
Analisis statistik
Waktu - tergantung, multivariabel regresi Cox proportional hazard-model yang dibangun
untuk penduduk penuh pasien yang menerima monoterapi dengan ISS atau metformin untuk
memperkirakan perbedaan antara kelompok risiko dengan usia pasien sebagai variabel waktu
yang mendasarinya. Semua model Cox disensor untuk kematian dari penyebab yang tidak
terkait dengan titik akhir. Karena analisis tergantung waktu, pasien tidak dianggap berisiko
dalam kelompok perlakuan yang diberikan sebelum memulai pengobatan dan mereka
meninggalkan kelompok pengobatan jika pengobatan dimodifikasi atau dihentikan. Dengan
pendekatan ini, setiap pasien bisa tergabung dalam kelompok perlakuan tetapi hanya saat
terpapar terhadap pengobatan. Semua model yang disesuaikan dengan usia, jenis kelamin,
tahun kalender dari inisiasi glukosa penurun farmakoterapi, pendapatan kotor, co-morbiditas,
dan penyesuaian tergantung waktu untuk perawatan medis kardiovaskular selama masa
tindak lanjut. Selain itu, sampel yang cocok dari individu Iss dan metformin yang dibangun
berdasarkan kecenderungan untuk menerima metformin, diukur dengan perhitungan pada
tabel berikut.

regresi logistik menggunakan algoritma pencocokan the greedy

variabel

[gmatch

makro

untuk

SAS,

&

Mayo

Clinic

tergantung pada dasar

College

of

Medicine

http://ndc.mayo.edu/mayo/research/biostat/upload/gmatch.sas (akses ed 15 Oktober 2009].

C-statistik berkisar 0,71-0,87 menunjukkan daya diskriminatif baik. Mortalitas kumulatif
diperkirakan dengan disesuaikan Kaplan-Meyer plot untuk pengobatan pertama (baseline)
monoterapi saja. Untuk semua analisis, P-nilai dua sisi dari, 0,05 dianggap signifikan. Semua
perhitungan statistik dilakukan dengan menggunakan SAS statistik paket perangkat lunak
versi 9.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Hasil
Pada tanggal 1 Januari 1997, ada 4 107 126 penduduk di Denmark berusia > 20 tahun tanpa
penggunaan

obat penurun glukosa sebelumnya ; ini 107 806 (2,6%) yang diprakarsai

monoterapi dengan ISS atau metformin [9607 (8,9%) dengan MI sebelumnya] dan
dimasukkan. Selama periode pengamatan, sebagian besar pasien (77%) yang diterima hanya
satu IS atau metformin sebagai monoterapi. Dalam 22 dan 23% dari pasien tanpa dan dengan
sebelumnya MI, masing-masing, pengobatan rejimen berubah selama masa follow up.
Karakteristik dasar dirangkum dalam Tabel 1 dan di Bahan tambahan online, Tabel S1 untuk
kecenderungan analisis.
Sejak pasien mampu beralih ke monoterapi selama masa follow up, jumlah individu dalam
kelompok monoterapi yang berbeda menambah hingga lebih dari studi total population. Total
dari 75 354 pasien tanpa MI sebelumnya dan 6448 dengan MI sebelumnya masuk
kecenderungan analisis (bahan Tambahan online, Tabel S1). angka kejadian dapat diakses
dalam materi Tambahan online, Tabel S2. Jumlah dari 76 473 (70,9%) pasien menerima ISS,
dengan glimepiride [n 40 207 (52,6%)] menjadi agen yang paling sering digunakan (Tabel
1). Rata-rata, usia yang lebih rendah dan komorbiditas ditemukan pada pasien yang diobati
dengan metformin dan repaglinide, sementara mereka yang dirawat dengan gliclazide
memiliki lebih rendah co-morbiditas. Karena interaksi dengan MI sebelumnya (P, 0,01), hasil
yang disajikan untuk pasien dengan dan tanpa sebelumnya MI secara terpisah. Sejak interaksi
antara individu Iss bervariasi di seluruh endpoint dan kelompok risiko yang berbeda,
pengelompokan ISS tidak layak.

Semua penyebab kematian

Analisis multivariabel dan prospensity-matched mengungkapkan konsistensi peningkatan
semua penyebab kematian terkait dengan glimepiride, glibenclamide, glipizide, dan
tolbutamid dibandingkan dengan metformin di pasien dengan dan tanpa MI sebelumnya
(Gambar 1 dan 2, Tabel 2 dan 3, dan materi Tambahan online, Tabel S2). Hasil untuk

Gambar 1 Rasio bahaya (95% CI) untuk endpoint yang berbeda dalam kaitannya dengan monoterapi
dengan agen penurun glukosa yang berbeda sesuai dengan
infark miokard sebelumnya.

gliclazide dan repaglinide tidak berbeda secara statistik dari metformin. Gliklazid dikaitkan
dengan risiko signifikan lebih rendah daripada SU lainnya (P, 0.001 untuk semua
perbandingan), sedangkan risiko dengan agen ini secara statistik tidak berbeda dari
repaglinide (P 0,4-0,5) pada pasien dengan dan tanpa MI sebelumnya.

10

Gambar 2 Multivariabel disesuaikan Kaplan-Meier plot menunjukkan mortalitas kumulatif untuk

pengobatan penurun glukosa pertama pada penderita infark miokard sebelumnya.

Kematian kardiovaskular
Hasil serupa dengan yang diamati untuk semua penyebab kematian diperoleh kematian
kardiovaskular pada semua analisis (Gambar 1 dan 2, Tabel 2 dan 3, dan materi Tambahan
online, Tabel S2 dan Gambar 1 dan 2).

Miokard infark, stroke, atau kematian kardiovaskular

Hasil kombinasi titik akhir gabungan adalah sama dengan yang untuk kematian
kardiovaskular di sebagian besar analisis (Gambar 1 dan 2, Tabel 2 dan 3, dan materi
Tambahan online, Tabel S2). Dalam kecenderungan analisis pasien tanpa MI sebelumnya,
gliklazid menunjukkan kecil, namun peningkatan yang signifikan dalam risiko untuk
kombinasi titik akhir gabungan dibandingkan dengan metformin monoterapi (Tabel 3).

11

Analisis tambahan
Hasil yang sama seperti yang disajikan diperoleh pada sub-studi pasien yang tidak mengubah
terapi selama masa follow up, dalam studi awal (baseline) pengobatan monoterapi saja, dan
di Studi mana monoterapi dipastikan untuk setidaknya 3 bulan sebelum acara.

Diskusi
Penelitian nasional ini menunjukkan bahwa dibandingkan dengan metformin, peningkatan
mortalitas dan risiko kardiovaskular dikaitkan dengan paling pertama dan SU-generasi kedua
(glimepiride, glibenclamide, glipizide, dan tolbutamid). Penelitian ini utamanya, untuk
menambah pengetahuan kita kemudian untuk menganalisis batas kardiovakuler mayor
dengan semua monoterapi ISs yang disetujui saat ini dalam peraturan nasional.
Sesuai dengan UGDP, 4 kami menunjukkan peningkatan risiko dengan tolbutamid pada pasien
dengan dan tanpa MI sebelumnya. Penelitian kohort retrospektif lain yang didukung hasil
kami dengan menunjukkan peningkatan total5,6 dari mortalitas kardiovaskular5 terkait dengan
glibenclamide dibandingkan dengan glimepiride,

dan gliclazide5,6. Sebaliknya, tidak ada

perbedaan di semua penyebab kematian diamati untuk glibenclamide, glipizide, dan

glimepiride dalam penelitian observasional besar-besaran lainnya, meskipun tren nonsignifikan terhadap peningkatan kematian ditemukan untuk glibenclamide dan glipizide
dibandingkan dengan glimepiride pada pasien dengan Penyakit Arteri Koroner (PAD) yang
telah didokumentasikan7. Pendukung hasil kami adalah terlihatnya dari peningkatan dosis
tergantung di semua penyebab kematian dengan generasi pertama SU dan glibenclamide
berbeda dengan metformin.10
Selanjutnya, dalam studi DIGAMI, pasien diabetes dengan MI akut dialokasikan untuk infus
glukosa-insulin diikuti oleh pengobatan insulin subkutan atau terapi konvensional selama 12
bulan.11 Menariknya, efek yang lebih menguntungkan tampak jelas pada pasien dengan MI
dan sebelumnya tidak diobati dengan insulin, yang berdasarkan penelitian tugas untuk
pengobatan insulin secara teoritis dihindari setiap toksisitas kemungkinan SUs. 11 Sebaliknya ,
UKPDS,3 dan A Diabetes Outcome

Progression Trial (ADOPT),12 tidak menemukan

glibenklamid dikaitkan dengan peningkatan risiko, meskipun tak satu pun dari studi ini
dirancang atau didukung untuk acara kardiovaskular. UKPDS adalah satu-satunya uji coba
secara acak berfokus pada pasien yang berisiko rendah, 3 dan angka kematian dengan individu
12

ISS pada pasien pada peningkatan risiko kardiovaskular adalah sparce.4,7,13 Dalam studi
registri daerah Danish terbaru dari pasien MI, bagaimanapun, glibenclamide, glipizide, dan
tolbutamid dikaitkan dengan peningkatan mortalitas dalam waktu 1 tahun, sedangkan
glimepiride dan zidegliclam menunjukkan penurunan risiko.13 SUs dan, khususnya,
glibenclamide telah dikaitkan dengan efek perlindungan dari iskemik pra-kondisi jantung,
dengan mengikat sulfonilurea jantung 2A reseptor.14
Sebenarnya, pada pasien dengan penyakit jantung iskemik, glibenklamid namun bukan
glimepiride dan gliklazid, dapat mengurangi tahap awal miokard.15,16 Temuan kami dari
peningkatan risiko dengan sebagian ISS, termasuk glimepiride, karena itu mungkin
menyarankan kontribusi mekanisme selain gangguan dengan iskemik pra-kondisi. Sebuah
efek perlindungan dari metformin dan mungkin gliklazid dan repaglinide (bukan efek yang
merugikan dari lainnya ISS) dapat dihipotesiskan, tetapi hubungan yang tepat dan mekanisme
yang mendasari efek ini menunggu penelitian lebih lanjut.
Karena UKPDS pada tahun 1998, bukti telah pasti berkembang menunjukkan profil yang
lebih aman kardiovaskular untuk metformin dibandingkan agents. 17 Apalagi penurun glukosa,
telah ada sangat sedikit laporan lisan lainnya pada asidosis laktat, komplikasi yang berpotensi
paling parah dengan metformin.18 demikian, pada tahun 2007, label produk AS dimodifikasi
untuk menghapus kontraindikasi gagal jantung.
Studi terbaru melaporkan mengurangi massa ventrikel jantung,

19

dan berkurangnya

mortalitas kardiovaskular kanker pada pasien dengan diabetes tipe 2 diobati dengan gliklazid
bila dibandingkan dengan glibenclamide.6 Repaglinide terutama menargetkan kenaikan
glukosa darah post-prandial, yang diduga terkait dengan peningkatan risk.20 kardiovaskular
Selanjutnya, perkembangan kurang dari ketebalan karotid intima-media dilaporkan pada
pasien yang menerima repaglinide dibandingkan dengan glimepiride.21 Secara keseluruhan,
penelitian kami menambah studi yang lebih kecil dengan menunjukkan bahwa Perlakuan
dengan gliclazide dan repaglinide mungkin terkait dengan hasil kardiovaskular ditingkatkan.
Karena angka yang lebih rendah dari Iss ini, bagaimanapun, kita tidak bisa mengecualikan
bahwa kurangnya signifikansi statistik untuk gliclazide dan repaglinide bisa disebabkan
kurangnya daya studi. Menariknya, dalam Aksi di Diabetes dan Penyakit Vaskular
(ADVANCE) studi semua pasien ditugaskan untuk gliklazid dalam kelompok perawatan
intensif,

22

yang bisa menjelaskan risiko kardiovaskular lebih rendah pada pasien ini sebagai
13

lawan Aksi untuk Mengontrol Risiko Kardiovaskular di Diabetes (ACCORD ) studi, di mana
agen penurun glukosa lainnya yang didominasi luas.23
Penelitian ini memiliki beberapa kekuatan. Karena pegendalian jumlah populasi, kita
menghindari bias seleksi yang berhubungan dengan jenis kelamin, usia, pendapatan,
kesediaan untuk berpartisipasi, partisipasi dalam pasar tenaga kerja, dan link ke dokter atau
rencana asuransi kesehatan. Konfirmasi atas hasil kami di analisis sensitivitas pasien tidak
beralih terapi dan analisis dengan masuknya pertama tentu saja pengobatan tunggal-agen
hanya mengesampingkan kemungkinan efek samping regimen pengobatan sebelumnya yang
telah diberikan. Diagnosis dari MI dan stroke di Registry Pasien Nasional telah terbukti valid
dengan nilai prediksi positif 93% untuk MI24 dan 74-97% untuk stroke.25 Resep Nasional
Register ini terkait dengan kebijakan penggantian parsial untuk biaya obat oleh sistem
keamanan kesehatan nasional, dan telah terbukti akurat.26
Beberapa keterbatasan harus diakui. Pengaruh oleh variabel pengganggu tidak dapat
diabaikan. Faktor risiko yang lazim seperti gangguan lipid, hipertensi, indeks massa tubuh,
merokok, aktivitas fisik, faktor makanan, dan regulasi glukosa darah tidak dapat diakses,
meskipun keterbatasan ini ditujukan dengan menggunakan penyesuaian tergantung waktu
untuk obat kardiovaskular secara bersamaan, sebagai proxy faktor risiko lainnya. Masih ada
kemungkinan teoritis penggunaan metformin pada pasien tanpa diabetes terbuka seperti pada
pasien berisiko tinggi untuk mencegah diabetes atau pada mereka dengan sindrom ovarium
polikistik (PCO). Namun, tampaknya tidak mungkin bahwa data hasil kematian lebih
bermanfaat bagi metformin mungkin karena pengobatan metformin pada pasien tersebut.
Akhirnya, kami sebenarnya tidak menemukan penggunaan metformin terdaftar pada pasien
yang didiagnosis dengan PCO. Sebuah durasi yang sama dari diabetes dipastikan oleh
masuknya pasien memulai obat penurun glukosa selama masa tindak lanjut saja. Pengganggu
oleh indikasi adalah bias penting untuk diakui dalam studi observasional seperti kita misalnya
pasien dengan gagal ginjal dan gagal jantung yang cenderung istimewa menerima IS daripada
metformin. Selanjutnya, komorbiditas yang secara umum lebih rendah pada pasien yang
diobati dengan Formin bertemu-, gliklazid, dan repaglinida, yaitu meninggalkan ruang untuk
pembaur oleh indikasi. Dengan melakukan analisis kecenderungan pada dicocokkan
penduduk yang berpindah dengan kovariat seimbang, namun, kami percaya bahwa potensi
bias ini cukup ditangani (lihat materi Tambahan online, Tabel S1).

14

Kesimpulannya, kita menunjukkan peningkatan mortalitas dan risiko kardiovaskular yang

terkait dengan ISS yang paling sering digunakan pada pasien dengan risiko kardiovaskular
relatif rendah dan tinggi relativitas, bila dibandingkan dengan metformin; risiko yang terkait
dengan gliclazide dan repaglinide secara statistik tidak signifikan berbeda dari metformin.
Gagasan bahwa individu ISS dapat menunjukkan perbedaan klinis penting untuk menjadi
acuan pada studi lebih lanjut.

Tabl20.

Ceriello A, Davidson J, Hanefeld M, Leiter L, Monnier L, Owens D,

Events no (%)

.. ... ... ... ... ... ... .... ... ... ... ... ... ... ... .... ...
... ...
All-cause
death

Cardiovascular
death

MI, stroke, or
cardiovascular
death

. . . . . . .. . . . . . . .. . . . .. . .. . . . .. . .. . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . .
. .. . . .
No previous myocardial infarction
Metformin
1548 (3.6)
827 (1.9)
Glimepiride
4081 (11.2) 2251 (6.2)
Gliclazide
442 (7.5)
256 (4.3)
Glibenclamide 1546 (12.4) 876 (7.0)
Glipizide
947 (13.6) 559 (8.0)
Tolbutamide
794 (14.8) 457 (8.6)
Repaglinide
147 (5.9)
69 (2.8)
Total

9505 (9.7)

5295 (5.4)

1646 (3.8)
3517 (9.7)
440 (7.4)
1376 (11.0)
820 (11.8)
687 (12.8)
138 (5.5)
8624 (8.8)

. . . . . . .. . . . . . . .. . . . .. . .. . . . .. . .. . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . .
. .. . . .
Previous myocardial infarction
Metformin
213 (7.3)
Glimepiride
737 (18.9)
Gliclazide
63 (12.2)
Glibenclamide 265 (22.2)
Glipizide
141 (21.4)
Tolbutamide
120 (24.0)
Repaglinide
26 (14.0)

169 (5.8)
591 (15.2)
48 (9.3)
207 (17.7)
115 (17.4)
94 (18.8)
21 (11.3)

245 (8.4)
751 (19.3)
63 (12.2)
267 (22.9)
154 (23.3)
114 (22.8)
28 (15.1)

15

Table 3 Propensity analyses demonstrating hazard ratios (95% confidence intervals) for different
endpoints in relation to monotherapies with different glucose-lowering agents according to previous
myocardial infraction
All-cause death

Cardiovascular death

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
. ... .. ... ... ... ... .. ... ... ... .
HR (95% CI)
P-value

P-value

MI, stroke,
or
cardiovasc
ular death

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
HR (95% CI)

P-value

. .. ... ..

HR (95% CI)

.. . . . .. . . . . . . .. . . . .. . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . .. . .. . . . . . . .. . .. . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .. . . . .. . . . .
.. . . . . . .. . . . . .. . . . . . . . .
No previous myocardial infarction
a

Metformin
Glimepiride (n 22 340)
Gliclazide (n 4739)
Glibenclamide (n 7412)
Glipizide (n 4981)
Tolbutamide (n 3879)

1
1.27 (1.18 1.36)
1.05 (0.91 1.21)
1.13 (1.02 1.25)
1.16 (1.03 1.30)
1.12 (0.99 1.26)

Repaglinide (n 1931)

,0.001
0.50
0.03
0.02
0.08

1.00 (0.78 1.29)

1.54)

1
1.26 (1.14 1.39)
1.15 (0.95 1.39)
1.13 (0.98 1.31)
1.24 (1.06 1.46)
1.16 (0.98 1.36)
0.98

0.87

0.001
0.15
0.10
0.009
0.02

1.03 (0.37 2.83)

1
1.29 (1.20 1.39)
1.18 (1.02 1.36)
1.16 (1.04 1.29)
1.24 (1.09 1.40)
1.17 (1.03 1.33)
0.96

,0.001
0.03
0.009
0.001
,0.001

0.87 (0.49

.. . . . .. . . . . . . .. . . . .. . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . .. . .. . . . . . . .. . .. . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .. . . . .. . . . .
.. . . . . . .. . . . . .. . . . . . . . .
Previous myocardial infarction
a

Metformin
Glimepiride (n 1952)
Gliclazide (n 447)
Glibenclamide (n 594)

1
1.30 (1.08 1.57)
0.85 (0.61 1.17)
1.34 (1.03 1.75)

0.007
0.32
0.031

1
1.29 (1.04 1.60)
0.75 (0.52 1.08)
1.40 (1.04 1.88)

0.02
0.87
0.03

1
1.22 (1.30 1.46)
0.71 (0.52 1.99)
1.10 (0.85 1.41)

0.03
0.04
0.50

Glipizide (n 515)
Tolbutamide (n 329)
Repaglinide (n 163)

1.58 (1.19 2.09)

1.46 (1.06 2.01)
1.15 (0.68 1.98)

0.002
0.02
0.91

1.53 (1.06 2.21)

1.85 (1.67 2.92)
1.10 (0.61 2.00)

0.02
0.009
0.75

1.54 (1.12 2.10)

1.44 (1.01 2.05)
1.10 (0.67 1.82)

0.008
0.04
0.69

Patients in each group of ISs were matched on an equal number of patents receiving metformin.

Materi Terkait
Materi terkait tersedia di European Heart Journal on line.
Pendanaan
Penelitian ini didukung oleh hibah penelitian terbatas dari Yayasan Denmark Apoteker (Grant
No. 31 - 03) dan hibah penelitian dari Badan Denmark untuk Teknologi Sains dan Inovasi
(Grant No. 271-08-0944).

16

Daftar Pustaka
1. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of
intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:
1577 1589.
2. Effect of intensive blood-glucose control

with metformin on

complications in

overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study
(UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854 865.
3. Intensive blood-glucose control
conventional treatment

with sulphonylureas or

insulin compared

with

and risk of complications in patients with type 2 diabetes

(UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:

837 853.
4. Meinert CL, Knatterud GL, Prout TE, Klimt CR. A study of the effects of hypogly- cemic
agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. II. Mortality
results. Diabetes 1970;19(suppl.):789 830.
5. Khalangot M, Tronko M, Kravchenko V, Kovtun V. Glibenclamide-related excess in total
and cardiovascular mortality risks: data from large Ukrainian observational cohort study.
Diabetes Res Clin Pract 2009;86:247 253.
6. Monami M, Balzi D, Lamanna C, Barchielli A, Masotti G, Buiatti E, Marchionni N,
Mannucci E. Are sulphonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and
cancer-related mortality. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:479 484.
7. Pantalone KM, Kattan MW, Yu C, Wells BJ,

Arrigain S, Jain A, Atreja A,

Zimmerman RS. The risk of overall mortality in patients with type 2 diabetes receiving
glipizide, glyburide, or glimepiride monotherapy: a retrospective analysis. Diabetes Care
2010;33:1224 1229.
8. Andersen TF, Madsen M, Jorgensen J,

Mellemkjoer L, Olsen JH. The Danish

National Hospital Register. A valuable source of data for modern health sciences. Dan
Med Bull 1999;46:263 268.
9. Nuttall M, van der

Meulen J, Emberton M. Charlson scores based on ICD-10

administrative data were

valid in assessing comorbidity in patients undergoing

urological cancer surgery. J Clin Epidemiol 2006;59:265 273.

10. Simpson SH, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Eurich DT, Johnson JA. Dose-response
relation between sulfonylurea drugs and mortality in type 2 diabetes mellitus: a
17

population-based cohort study. CMAJ 2006;174:169 174.

11. Malmberg K, Ryden L, Efendic S, Herlitz J, Nicol P, Waldenstrom A, Wedel H,
Welin L. Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin
treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects
on mortality at 1 year. J Am Coll Cardiol 1995;26:57 65.
12. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, Kravitz BG,
Lachin

JM, ONeill MC, Zinman B, Viberti G. Glycemic durability of rosiglitazone,

metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355:2427 2443.

13. Johnsen SP, Monster TB, Olsen ML, Thisted H, McLaughlin
Lervang HH, Rungby J. Risk and short-term

JK, Sorensen HT,

prognosis of myocardial infarction

among users of antidiabetic drugs. Am J Ther 2006;13:134 140.

14. Meier JJ, Gallwitz B, Schmidt WE, Mugge A, Nauck MA. Is impairment of
ischaemic preconditioning by sulfonylurea drugs clinically important? Heart 2004;
90:9 12.
15. Bilinska M, Potocka J, Korzeniowska-Kubacka I, Piotrowicz R. Warm-up phenomenon in diabetic patients with stable angina treated with diet or sulfonylureas. Coron
Artery Dis 2007;18:455 462.
16. Klepzig H, Kober G, Matter C, Luus H, Schneider H, Boedeker KH, Kiowski W,
Amann FW, Gruber D, Harris S, Burger W. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning; a double-blind, placebo-controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide. Eur Heart J 1999;20:439 446.
17. Selvin E, Bolen S, Yeh HC, Wiley C, Wilson LM, Marinopoulos SS, Feldman L, Vassy J,
Wilson R, Bass EB, Brancati FL. Cardiovascular outcomes

in trials of oral

diabetes medications: a systematic review. Arch Intern Med 2008;168:

2070 2080.
18. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic
acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev
2006;CD002967.
19. Lee TM, Lin MS, Tsai CH, Huang CL, Chang NC. Effects of sulfonylureas on left
ventricular mass in type 2 diabetic patients. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007;
292:H608 H613.
20. Ceriello A, Davidson J, Hanefeld M, Leiter L, Monnier L, Owens D, Tajima N,
Tuomilehto J. Postprandial hyperglycaemia and cardiovascular complications of diabetes:
18

an update. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2006;16:453 456.

21. Esposito K, Giugliano D, Nappo F, Marfella R. Regression of carotid atherosclero- sis by
control of postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. Circulation
2004;110:214 219.
22. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, Cushman
WC, Genuth S, Ismail-Beigi F, Grimm RH Jr, Probstfield JL, Simons-Morton DG,
Friedewald WT. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med
2008;358:2545 2559.
23. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, Marre M, Cooper
M, Glasziou P, Grobbee

D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Liu L, Mancia G,

Mogensen CE, Pan C, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Bompoint S, de Galan

BE, Joshi R, Travert F. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in
patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;
358:2560 2572.
24. Madsen M, Davidsen M, Rasmussen S, Abildstrom SZ, Osler M. The validity of the
diagnosis of acute myocardial infarction in routine statistics: a comparison of mor- tality
and hospital discharge data with the Danish MONICA registry. J

Clin Epidemiol

2003;56:124 130.
25. Krarup LH, Boysen G, Janjua H, Prescott E, Truelsen T. Validity of stroke diag- noses in
a National Register of Patients. Neuroepidemiology 2007;28:150 154.
26. Gaist D, Sorensen HT, Hallas J. The Danish prescription registries. Dan Med Bull
1997;44:445 448.

19