Review

Mekanisme Patofisiologi Stroke Iskemik Akut: Sebuah Gambaran

dengan Penekanan pada Pentingnya Terapi di Luar Trombolisis
Prabal Deb, Shuash Sharma, K.M Hassan
Abstrak
Stroke adalah penyakit neurologis yang serius, dan merupakan penyebab
utama kematian dan kecacatan di seluruh dunia. Patofisiologi stroke kompleks,
dan melibatkan mekanisme excitotoxicity, jalur inflamasi, kerusakan oksidatif,
ketidakseimbangan ion, apoptosis, angiogenesis dan neuroproteksi. Hasil akhir
dari kaskade iskemik yang disebabkan oleh stroke akut adalah kematian neuronal
bersama dengan kerusakan ireversibel fungsi saraf. Strategi terapi stroke telah
dikembangkan dengan dua tujuan utama: pemulihan aliran otak dan
meminimalisir efek buruk dari iskemia pada neuron. Penelitian intens selama dua
dekade terakhir ini telah menyaksikan kemajuan terapeutik yang signifikan dalam
bentuk endarterektomi karotis, trombolitik, terapi antikoagulan, agen antiplatelet,
agen neuroprotektif, dan mengobati faktor risiko terkait seperti hipertensi dan
hiperlipidemia. Namun, penelitian untuk neuroprotektan efektif tetap sulit, dan
protokol terapi saat ini belum optimal. Hingga saat ini hanya satu obat yang
disetujui FDA yang tersedia untuk stroke iskemik; yaitu, serin protease jenis
jaringan aktivator plasminogen (tPA), yang dibatasi oleh jendela terapi singkat.
Tujuan dari kajian ini adalah untuk mengevaluasi secara kritis mekanisme utama
yang mendasari patofisiologi stroke, dengan penekanan pada target baru yang
potensial untuk merancang modalitas terapi yang lebih baru.
Daftar Isi
1. Introduksi
2. Patofisiologi Stroke
2.1
Stroke Iskemik
2.1.1 Efek Iskemik pada Level Selluler .
2.1.2 Konsep dari Iskemik Penumbra ....
2.1.3 Edem Serebral dan Efeknya ..
2.1.4 Efek Iskemik pada Integritas Struktur Otak .

198
198
198
199
200
201
201

2.2

Stroke Hemoragik .

201

3. Aterosklerosis dan Stroke .

201

4. Inflamasi dan Stroke .

204

4.1

Asosiasi Kondisi Inflamasi dengan Stroke ..

204

4.2

Asosiasi Kondisi Infektif dengan Stroke ........

204

4.3

Mediator Inflamasi pada Stroke Akut ..

204

4.4

Rantai Molekul .

204

4.4.1

Ekspresi Gen Inflamasi

204

4.4.2

Sitokin ..

204

4.4.3

Kemokin

205

4.4.4

Nitrit Oksida dan Siklogenasi-2 (COX-2) ..

206

4.4.5

Metaloproteinase Matriks

206

4.4.6

Molekul Adhesi

206

4.4.7

Neuropeptida

206

Rantai Sel .

206

4.5.1

Leukosit

206

4.5.2

Mikroglia ..

206

4.5

4.6

4.7

Reaktan Fase Akut dan Temperatur Tubuh .

207

4.6.1

Protein C-Reaktif ..

207

4.6.2

Ratio Sedimen Eritrosit dan Fibrinogen (ESR) ...

207

4.6.3

Temperatur Tubuh .......

207

Pola Evaluasi Neuroimaging dari Infeksi SSP pada stroke 207

5. Genetik dan Stroke .......

207

5.1

Kerusakan Gen Tunggal dan Asosiasi dengan Stroke .

5.2

Faktor Genetik pada Patogenesis dari Multifaktor Stroke Iskemik

207
207

6. Interaksi Pengajuan dari Penyatuan Variasi Mekanisme Patofisiologi

209

6.1

Mekanisme Inflamasi

209

6.2

Bagian Pro-koagulan .. 209

6.3

Vaskulitis dan Sirkulasi yang telah diubah 211

7. Implikasi dari Terapi Intervensi di luar Trombolisis .

211

7.1

Agen yang Tersedia dengan Pola Anti Inflamasi ..

211

7.2

Agen Terapi Novel dengan Pola Anti Inflamasi ...

211

7.3

Pola Prediksi dari Biomarker Darah pada Sroke Iskemik . 213

8. Kesimpulan .... 213

Referensi ...

214

1. Pendahuluan
Stroke adalah penyebab utama kecacatan di seluruh dunia, penyebab kedua paling
umum dari demensia dan penyebab ketiga utama kematian [1]. Stroke memiliki
implikasi klinis, sosial, dan ekonomi yang sangat besar dan menuntut upaya yang
signifikan dari kedua ilmuwan dan dokter dalam upaya untuk memahami
mekanisme patogenesis yang mendasari, dan dengan demikian mengadopsi
langkah-langkah pencegahan yang sesuai dan terapi sukses, di luar trombolisis,
yang juga tersedia untuk < 5% dari semua pasien [2]. Karena prevalensi tinggi
dari stroke, beban tinggi penyakit dan biaya ekonomi, faktor risiko yang dapat
dimodifikasi, dan langkah-langkah pencegahan yang efektif stroke membuat
stroke bisa untuk pencegahan. Namun, tren kurang baik di faktor risiko stroke;
kurangnya kesadaran di antara masyarakat dan medis; kesalahan penggunaan atau
tidak dijalankannya program pencegahan stroke, dan kurangnya penekanan pada
pelatihan pencegahan di sekolah kedokteran dan program pascasarjana di seluruh
dunia, telah mengakibatkan tingkat stroke yang tinggi dan memperlebar usaha
pencegahan stroke [3]. Ada banyak bukti bahwa proses inflamasi adalah dogma
sentral dalam pengembangan dan perkembangan aterosklerosis, penyebab umum
yang mendasari patogenesis iskemia serebral dan jantung [4]. Ini, ditambah
dengan kesadaran bahwa hanya bagian dari risiko penyakit dapat dijelaskan oleh
faktor risiko konvensional, telah mengantar pencarian untuk mekanisme
patogenetik yang lebih baru pada stroke, yang mungkin dapat memiliki terapi di
luar trombolisis konvensional. Meskipun studi epidemiologi dan hewan yang kuat
telah mengimplikasikan keterlibatan pengaruh genetik dalam patogenesis stroke

iskemik multifaktorial, identifikasi mutasi penyebab individu tetap cacat karena

sejumlah pendekatan yang tersedia saat ini [5164]. Tujuan utama dari kajian ini
adalah: (A) untuk meringkas

patofisiologi stroke, sehubungan dengan

aterosklerosis; (B) untuk menguraikan kondisi peradangan dan infeksi terkait

dengan klinis stroke, bersama dengan peran berbagai mediator inflamasi; (C)
status dan pemahaman tentang peran genetika pada stroke; (D) menyatukan
mekanisme yang diusulkan yang menghubungkan berbagai proses patogenetik;
dan (E) untuk membahas peluang yang muncul untuk strategi terapi baru.
2. Patofisiologi Stroke
2.1. Stroke Iskemik
stroke iskemik dapat bermanifestasi dalam bentuk stroke trombotik (pembuluh
darah besar dan pembuluh darah kecil); stroke emboli (dengan / tanpa diketahui
faktor jantung dan / atau arteri); hipoperfusi sistemik (Daerah Aliran atau Zona
Perbatasan stroke); atau trombosis vena. Terlepas dari penyebabnya, pasokan
vaskular ke otak yang berkurang adalah kejadian utama di sebagian besar (8590%) dari stroke akut. Cadangan pernapasan yang rendah dan ketergantungan
total terhadap metabolisme aerobik membuat jaringan otak sangat rentan terhadap
efek dari iskemia. Sebuahtingkat keparahan umumnya diamati di bagian dari otak
yang terkena dampak, dengan kehadiran sirkulasi kolateral. Dengan demikian,
bagian dari parenkim otak (inti) mengalami kematian langsung, sementara yang
lain hanya dapat terluka sebagian dengan potensi untuk memulihkan (penumbra).
2.1.1. Efek Iskemi Pada Sel
Iskemia menyebabkan kerusakan otak dengan mengaktifkan cascade iskemik,
yang berlanjut menjadi penipisan lokal oksigen atau glukosa, menyebabkan
kegagalan produksi senyawa fosfat energi tinggi, seperti adenin trifosfat (ATP).
Hal ini juga mempengaruhi proses yang bergantung pada energi yang diperlukan
untuk kelangsungan hidup sel jaringan, dan menyebabkan rangkaian kejadian
yang berpuncak pada kerusakan sel dan kematian. Tingkat kerusakan biasanya
tergantung pada durasi, tingkat keparahan, dan lokasi iskemia. Neuron, karena
perannya dalam transmisi impuls, membutuhkan pasokan konstan glukosa dan

oksigen, dalam rangka mempertahankan gradien ionik di membran, dan yang

paling rentan terhadap perubahan hipoksia. Berbagai mekanisme yang terlibat
dalam cedera jaringan / pelindung saraf adalah:
Menipisnya penyimpanan energi sel karena kegagalan mitokondria: Hal ini
menyebabkan deplesi energi lebih lanjut dan dapat memicu kematian sel akibat
apoptosis. Iskemia juga menyebabkan hilangnya kalium dan ATP, yang penting
untuk pertukaran energi. telah diamati bahwa kegagalan energi tidak
menyebabkan kematian sel langsung, tapi 5-10 menit sumbatan dapat
menyebabkan cedera otak ireversibel. Sebagian besar stroke iskemik biasanya
tidak menyebabkan sumbatan pasokan darah lengkap, namun bahkan sumbatan
parsial untuk waktu yang lama dapat menyebabkan efek berbahaya karena
penurunan gradien ion dan oleh-produk (seperti asam laktat, ion hidrogen) dari
metabolisme anaerobik [6].
Hilangnya fungsi pompa ion membran dan efek merusak yang: Iskemia, yang
mengarah ke pasokan energi yang tidak memadai pada tingkat sel, menyebabkan
tidak berfungsinya gradien ion, yang menyebabkan hilangnya kalium dalam
pertukaran ion natrium, klorida, dan kalsium. Hal ini disertai dengan aliran air,
mengakibatkan pembengkakan cepat dari neuron dan glia (edema sitotoksik).
Pelepasan Neurotransmitter Eksitatori
Glutamat: kaskade iskemik merangsang pelepasan neurotransmitter eksitatori di
otak, yaitu. Glutamat dan aspartat. Glutamat sangat penting untuk plastisitas saraf;
Namun pelepasan yang tidak terkendali di daerah iskemik memediasi transmisi
sinaptik eksitotoksik melalui aktivasi N-metil-d-aspartat (NMDA), _-amino-3hidroksi 5-metil-4-propionat (AMPA) atau reseptor kainit, yang menyebabkan
masuknya Na + dan Ca2 +. Ini memiliki efek buruk pada membran neuron,
karena: (i) penggunaan saat ATP sudah habis dalam menjaga keseimbangan
kalsium; dan (ii) menyebabkan aktivasi tidak teratur dari berbagai sistem enzim
(protease, lipase, dan nuclease). Enzim-enzim dan produk metabolisme mereka,
seperti oksigen radikal bebas, kerusakan membran sel, materi genetik, dan protein
struktural dalam neuron, akhirnya menyebabkan kematian sel [7]. Pemahaman
langkah-langkah telah memicu pencarian untuk agen berpotensi memblokir [8].

Pelepasan neurotransmitter, glutamat, untuk memodulasi aktivitas dalam neuron

terdekat terjadi melalui enam mekanisme dikenal: (i) pembalikan penyerapan oleh
transporter glutamat membran plasma [9], (ii) pembukaan saluran anion yang
disebabkan oleh pembengkakan sel [10], (iii ) eksositosis tergantung Ca2 + - [11],
(iv) pertukaran glutamat melalui sistin-glutamat antiporter [12], (v) merilis
melalui reseptor purinergic ionotropic [13], dan (vi) fungsional connexons yang
tidak berpasangan, 'hemichannels', pada permukaan sel [14]. Meskipun berbagai
mekanisme pelepasan glutamat telah dijelaskan, ambiguitas masih tetap dalam hal
yang mana dari mekanisme ini beroperasi selama pengaturan fisiologis normal
dan yang ikut bermain selama kondisi patologis seperti iskemia atau stroke,
karena yang terakhir mungkin memerlukan kondisi seperti pembengkakan sel atau
konsentrasi rendah Ca2 + ekstraseluler [15].
Protein 25 Terkait Synaps (SNAP-25): Ini adalah protein spesifik neuron,
terutama terlokalisir di ujung saraf dan akson dan terlibat dalam eksositosis
vesikel sinaptik, hasil aksonal dan pelepasan transmitter. Penelitian telah
menunjukkan bahwa SNAP-25 secara diferensial diatur dalam stroke iskemik.
Marti et al. [16] telah menunjukkan peningkatan kadar SNAP-25 mRNA di infark
dan penumbra pasien stroke, terutama selama 6 hari pertama setelah stroke.
mekanisme eksositosis pelepasan glutamat dikendalikan Ca2 + -tergantung oleh
astrosit yang diatur oleh sebuah kompleks protein, larutan N-etil maleimidesensitif fusi protein terdapat pada reseptor protein (snare) kompleks [17], yang
meliputi synaptobrevin 2, Syntaxin 1 dan synaptosome terkait protein 23 kDa
(SNAP-23) [17-20] bersama dengan Ca2 + sensor sinaptotagnin 4 [20,21]. astrosit
yang dibiakkan telah ditunjukkan untuk menekan ekspresi synaptobrevin II,
cellubrevin dan Syntaxin tapi tidak SNAP-25 [18]. Astrosit juga telah diamati
mengandung protein tertentu yang penting untuk perubahan glutamat menjadi
vesikel. Protein ini meliputi: vacuolar Jenis H + -ATPase (V-ATPase), yang
bertanggung jawab untuk menciptakan gradien konsentrasi proton yang
diperlukan untuk transport glutamat menjadi vesikel [17,19,20,22,23] dan tiga
isoform dikenal sebagai transporter glutamat vesikular (VGLUT): 1, 2 dan 3, yang
menggunakan gradien proton yang dibuat oleh V-ATPase untuk membuat

glutamat dalam vesikel [ 24,17,20,25,165]. glutamergic eksositosis dari astrosit

telah dicatat menjadi target potensial untuk berbagai agen farmakologis dan
manipulasi biologi molekuler [17].
Produksi radikal bebas oksigen dan spesies oksigen reaktif lainnya: ini bereaksi
dengan dan merusak sejumlah elemen seluler dan ekstraseluler, yang dimana
endotel vaskular sangat penting. Hal ini juga dapat bertindak dengan cara sinyal
redoks untuk memulai jalur apoptosis.
Apoptosis: Berbeda dengan nekrosis yang menyebabkan kematian sel dalam inti
iskemik, apoptosis (kematian sel terprogram) terjadi di neuron perifer. kerusakan
iskemik menyebabkan respon awal dalam ekspresi gen Bcl-2 dan p53, diikuti oleh
pelepasan molekul proapoptotik seperti sitokrom c dan faktor apoptosis dari
mitokondria. Hal ini menyebabkan aktivasi kaskade dan gen lain yang
meningkatkan kematian sel [26,27]. caspase cascade dapat diaktifkan baik oleh
rute reseptor-dependent ekstrinsik atau kematian; dan intrinsik atau kematian jalur
reseptor-independen (mitokondria) [28]. Iskemia juga mengaktifkan berbagai jalur
sinyal lain yang akhirnya berujung pada kematian sel. Menonjol di antara ini,
termasuk p53 [29], JNK (keluarga MAPK [30]), c-Juni [31], p38 [32] dan CDK 5
(cdk-5) [33], yang merupakan target potensial untuk intervensi terapeutik.
Pelindung saraf: cascade iskemik juga mengaktifkan berbagai mekanisme saraf
sebagai pertahanan terhadap kematian sel apoptosis dan nekrosis. Ini termasuk:
Heat shock protein 70 (HSP70): HSP 70 adalah salah satu yang akan dirilis
pertama kali. mRNA ini dinyatakan dalam waktu 1-2 jam dari iskemia, dengan
downregulation berikutnya dalam 1-2 hari. Dalam model hewan, pemicu HSP70,
geranylgeranylacetone, telah menunjukkan keberhasilan dalam membatasi volume
infark. Hal ini juga bertindak dengan meningkatkan ekspresi Bcl-2 dan
menghambat aktivasi monosit / makrofag [34,35].
Keluarga Gen Bcl-2: Termasuk antiapoptotik dan proapoptotik. anggota
antiapoptotic menekan pelepasan protein yang diasingkan; dan juga dapat
memodulasi fluks kalsium dan aktivasi caspase di ER dan menghambat bentuk
aktif dari Bax dalam mitokondria [36].

 Prion protein (PrPc): PrP mRNA diregulasi selama hipoksia, dan menghambat
kematian sel diinduksi Bax dalam neuron. Studi telah mengamati bahwa hasil
penghapusan PRPC berkurangnya fosforilasi Akt pasca-iskemik, meningkatkan
aktivasi caspase-3, dengan eksaserbasi yang dihasilkan dari cedera neuronal
iskemik pada hewan [37].
Neurotrophin-3 (NT-3): Neurotrophins adalah faktor pertumbuhan yang
terutama penting untuk kelangsungan hidup dan pemeliharaan neuron, di mana
ekspresi NT-3 penting dalam menentukan kelangsungan hidup neuron setelah
iskemia otak. penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa perubahan
ekspresi NT-3 karena iskemia dapat menjadi bagian dari respon saraf fisiologis
setelah kerusakan eksitotoksik atau iskemik [38]. Menariknya, pengobatan dosis
rendah terus-menerus dengan NT-3 yang dilindungi terhadap hilangnya neuron
striatal di neonatal hipoksia / iskemik cedera otak ringan [39], menunjukkan
bahwa itu mungkin saja menjadi manfaat terapeutik pada cedera otak iskemik
pada manusia.
Interleukin-10: ekspresi gen IL-10 meningkat pada hubungan dengan penyakit
yang paling utama dalam SSP dan membantu kelangsungan hidup neuron dan sel
glial dengan menghalangi efek sitokin proinflamasi dan mempromosikan ekspresi
sinyal kelangsungan hidup sel [40]. Studi juga telah menyarankan bahwa setelah
serangan iskemik serebral, IL-10 mungkin memiliki peran perlindungan saraf
[41]. Ini juga telah dilaporkan bahwa ada penurunan yang signifikan dalam
tingkat serum IL-10 pasien stroke segera setelah kejadian akut, menunjukkan
bahwa respon anti-inflamasi selanjutnya menurunkan regulasi di bagian ini pada
pasien [42].
Faktor Stimulasi Koloni Granulocyte (G-CSF): Awal studi oleh Schabitz et al.
[43] telah menguraikan potensi neuroprotektif ampuh faktor haematopoietic GCSF dalam stroke akut. Penelitian lebih lanjut telah menunjukkan peran G-CSF
dalam mengaktifkan jalur kelangsungan hidup beberapa sel, pengurangan volume
infark setelah stroke dan kemungkinan peran dalam meningkatkan hasil perilaku
jangka panjang dan plastisitas setelah iskemia serebral pada model binatang [44],
sementara itu juga telah tercatat menawarkan perlindungan ke neuron otak

manusia setelah iskemia in vitro [45]. Pengetahuan tentang mekanisme ini sangat
penting dalam rangka untuk menyelamatkan jaringan otak dari mengalami
kerusakan iskemik. obat neuroprotektif yang mengais spesies oksigen reaktif,
menghambat apoptosis, atau menghambat neurotransmiter eksitotoksik, jika
digunakan selama fase berlangsung dari cedera iskemik dapat membantu tindakan
untuk mencapai tujuan ini. koma barbiturat Dalam, dan baru-baru dijelaskan,
NXY-059, turunan disulfonyl dari radikal-pemulungan phenylbutylnitrone
spintrap, dilaporkan menjadi obat neuroprotektif pada stroke [46,47].
2.1.2. Konsep Dari Penumbra Iskemik
jaringan serebrovaskular yang mengalami iskemia memiliki dua lapisan: (a) inti
dari iskemia berat dengan aliran darah di bawah 10-25%, menunjukkan nekrosis
baik neuronal serta pendukung elemen glial; dan (b) lapisan luar iskemia yang
kurang parah (penumbra), yang disediakan oleh kolateral, dan mengandung sel-sel
yang dapat diambil oleh intervensi terapi yang tepat waktu. Setelah kejadian
iskemik, pusat inti diperfusi pada 10-12 ml / 100 g / menit atau kurang, sedangkan
daerah iskemik di sekitarnya (dikelilingi oleh penumbra) yang hypoperfusi kritis
kurang dari 18-20 ml / 100 g / min dan berisiko kematian dalam beberapa jam.
Sebaliknya, penumbra tersebut diperfusi kurang mungkin sekitar 60 ml / 100 g /
min dan kecil kemungkinan untuk kematian [2]. Neuron di penumbra sebagian
besar menjadi disfungsional, tetapi dapat pulih jika direperfusi dalam waktu. Ini
membentuk dasar dari protokol saat ini yang mendukung intervensi farmakologis
awal untuk mengembalikan kanalisasi pembuluh darah yang tersumbat, karena
tidak hanya akan menyelamatkan neuron dan sel glial dari penumbra, tetapi juga
sel-sel glial dari zona inti iskemik pusat, sehingga bisa membatasi ukuran jaringan
infark [48].
2.1.3. Edema Serebri Dan Efeknya
Hal ini menjadi perhatian utama karena menyumbang banyak kematian dan
kecacatan. Pemahaman tentang mekanisme yang mendasari, penting karena
manajemen selama bertahun-tahun telah terutama menunjukkan efeknya tanpa
menargetkan penyebabnya, yang mungkin disebabkan efek inflamasi neurogenik,

dimediasi melalui neuropeptida, seperti substansi P. Klatzo mengklasifikasikan

edema sebagai:
Cytotoxic/Edema Selular [49,50]: Berkembang dalam beberapa menit ke jam
dan reversibel. Hal ini ditandai dengan pembengkakan dari semua elemen selular
dari otak, termasuk neuron, glia, dan sel-sel endotel, karena kegagalan transportasi
ion ATPdependent (natrium dan kalsium), serta pelepasan radikal bebas oksigen.
Edema Vasogenik[49,50]: Terjadi selama jam dan hari dan ireversibel. Hal ini
menyebabkan peningkatan permeabilitas sel endotel kapiler otak untuk protein
serum makromolekul (misalnya, albumin), yang mengakibatkan peningkatan
volume cairan ekstrasel bersama dengan peningkatan tekanan intrakranial (ICP).
Hal ini dapat menggantikan belahan otak; atau menggeser satu kompartemen otak,
sehingga mengompresi neuron, saluran saraf, dan pembuluh darah otak. Sebuah
peningkatan yang berkelanjutan dalam tekanan menyebabkan iskemia persisten;
kerusakan permanen sel-sel otak; dan, ketika berat dapat menyebabkan herniasi
otak dan berpotensi kematian. Awalnya hipoksia akut menyebabkan sitotoksik
edema, yang memberikan cara untuk edema vasogenik dengan perkembangan
infark. Ini mungkin menunjukkan waktu yang dibutuhkan untuk kecacatan pada
fungsi sel endotel dan permeabilitas untuk berkembang.
2.1.4. Efek Dari Iskemia Pada Integritas Struktural Otak
Terlepas dari efek merusak pada sel-sel otak, hipoksia juga menyebabkan
hilangnya integritas struktural jaringan otak dan pembuluh darah, sebagian
melalui pelepasan protease seperti matriks metalloproteases (MMP). Kehilangan
dari integritas struktural vaskular mengakibatkan pemecahan pelindung sawar
darah-otak,

bermanifestasi

sebagai

edema

serebral,

bersama

dengan

perkembangan sekunder dari cedera otak [51]. Penelitian telah menunjukkan

perubahan ekspresi reseptor endotelin vaskular pada stroke iskemik. Peningkatan
ekspresi reseptor endotelin vaskular mungkin dimediasi oleh protein kinase C
(PKC) dan mitogen aktivasi protein kinase (MAPK) yang merupakan dasar dari
pengobatan dengan PKC andMAPKinhibitors untuk membatasi volume infark
[52].

 Angiogenesis: Tingkat angiogenesis dalam penumbra stroke iskemik berkorelasi

dengan waktu kelangsungan hidup pasien [53]. Ini dimediasi oleh: (a) hambatan
degradasi hipoksia hipoksia-diinduksi faktor-1 (HIF-1), yang merangsang VEGF,
yang penting untuk angiogenesis; (B) faktor pertumbuhan angiogenik yang
disekresi oleh infiltrat peradangan terkait(Leukosit, makrofag, rusak trombosit
darah).
iskemia otak juga cenderung untuk mengaktifkan mekanisme kekebalan tubuh,
yang dalam beberapa kasus mungkin menjadi penyebab untuk eksaserbasi
kerusakan dan penurunan mutu klinis pasien. penelitian eksperimental telah
menunjukkan bahwa penghambatan proses inflamasi telah mengontrol cedera,
aspek yang telah sangat penting dalam pemahaman stroke dan manajemen kasus
daripadanya [4,54,55].
2.2. Stroke Hemoragik
Bentuk stroke ini terjadi karena pecahnya pembuluh darah di otak. efek berbahaya
dari ini adalah: (a) hipoksia karena pasokan vaskular terganggu; (B) efek iritasi
dari lepasnya darah di parenkim otak dan pembuluh darah; dan (c) mengangkat
ICP karena perdarahan terus menerus, yang selanjutnya dapat membatasi aliran
darah otak. Dalam hal ini, stroke hemoragik lebih berbahaya daripada stroke
iskemik. Ada dua jenis stroke hemoragik: perdarahan intraserebral (umumnya
terjadi pada arteri kecil atau arteriol dan umumnya akibat hipertensi, trauma,
gangguan perdarahan, angiopati amiloid, penggunaan narkoba seperti amfetamin
atau kokain, dan malformasi vaskular), dan perdarahan subarachnoid ( akibat
pecahnya aneurisma dari dasar otak dan pendarahan dari malformasi vaskular
dekat permukaan pial). Ini hanya 10-15% dari semua stroke [56].
3. Atherosclerosis dan stroke
Aterogenesis adalah proses dekade panjang yang melibatkan obstruksi lumen oleh
zat seluler dan ekstraseluler. Proses patogenetik dari timbulnya perubahan
aterosklerotik dalam sirkulasi serebrovaskular atau ekstrakranial untuk memicu
stroke iskemik akut dengan kerusakan sel akibat adalah kompleks dan banyak
langkah-langkah kejadian yang tidak sepenuhnya dipahami. Perubahan dapat

bermanifestasi dalam bentuk: (a) sumbatan lemak, lesi awal dilihat sebagai daerah
kekuningan dari perubahan warna intima, karena akumulasi makrofag yang diisi
lipid (sel busa) di sekitar 30% anak-anak di bawah 5 tahun [57]; (B) lesi lebih
lanjut dengan lipid ekstraseluler besar pada titik-titik percabangan pembuluh
arteri, pada akhir masa kanak-kanak dan awal remaja [58]; (C) plak fibrosa rumit:
daerah acellular pusat lipid ditutupi oleh sel otot polos dan kolagen, terlihat pada
dekade ketiga kehidupan [58]. Orang dengan faktor risiko penyakit aterosklerosis
(misalnya, hipertensi, hiperkolesterolemia, merokok) cenderung memiliki lesi
aterosklerosis klinis maju dengan peningkatan frekuensi. Urutan peristiwa dalam
aterogenesis adalah:
(A) Kerusakan Pada Dinding Pembuluh Darah: Dalam teori "respon-to-luka" nya,
Ross memiliki hipotesis bahwa, aterosklerosis adalah efek dari interaksi yang
kompleks antara monosit, lipoprotein, trombosit, limfosit, dan sel-sel otot polos di
lapisan intima [4]. Ip et al. [58] mengajukan tiga-tipe sistem klasifikasi
patofisiologis:
Kerusakan Tipe I: cedera minimal kronis dengan perubahan fungsional sel
endotel tanpa perubahan morfologi yang signifikan, terutama disebabkan oleh
turbulensi

aliran

darah.

faktor

penyebab

lainnya

adalah

hipertensi,

hiperkolesterolemia, peredaran vasoaktif amina, immunocomplexes, infeksi virus,

dan asap tembakau.
Kerusakan Tipe II: penggundulan endotel dan cedera intima dangkal, mungkin
karena pelepasan produk-produk beracun karena pengumpulan makrofag dalam
intima. Perubahan ini bisa disertai dengan deposisi platelet dengan atau tanpa
pembentukan trombus, dan penggabungan trombus berikutnya.
Kerusakan Tipe III: Dimanifestasikan oleh intima dalam dan kerusakan medial,
disertai dengan agregasi platelet dan trombosis mural, umumnya setelah ruptur
plak.
(B) Peran monocytes and T-lymphocytes in transformasi sel busa: Peristiwa
penting berikutnya adalah:
Peredaran adhesi monosit: Pergerseran tegangan abnormal pada lesi rawan
aterosklerotik dalam sistem peredaran darah meningkatkan produksi faktor

transkripsi tertentu, yang mempromosikan ekspresi sel molekul adhesi vaskular

endotel (VCAM), yang sangat penting untuk pengikatan monosit pada sel endotel
[59].
Monosit antara persimpangan ketat dari sel-sel endotel untuk memasuki ruang
subendothelial.
Aktivasi Mekanisme Sistem Imun: Dalam bentuk aktivasi T-limfosit, baik lesi
lemak awal dan pada lesi fibrosa lanjut, yang membantu migrasi monosit dan
transformasinya menjadi "sel busa ".
(C) Oksidasi LDL-cholesterol: Oksidasi LDLcholesterol disebabkan oleh radikal
bebas yang dihasilkan oleh makrofag, sel endotel, atau sel-sel otot polos, disertai
dengan: (a) pembentukan sel busa; (B) sifat sitotoksik yang mempromosikan
cedera endotel; (C) chemoattractant untuk monosit yang beredar; dan (d)
menghambat jalan keluar makrofag dari plak [55].
(D) migrasi Halus sel otot dan proliferasi: Sejumlah faktor molekuler mungkin
memainkan peran dalam proses pembentukan plak penting ini. Mereka termasuk
faktor pertumbuhan (misalnya, faktor pertumbuhan platelet, atau PDGF,
polipeptida dilepaskan dari trombosit darah dan sel-sel endotel yang dapat
menarik sel otot polos ke intima dan mendorong mereka untuk membagi);
eikosanoid (yang dapat merangsang hydrolysis dari kolesterol ester, memproduksi
kolesterol bebas); sitokin tertentu (misalnya, tumor necrosis factor, interleukin-1
dan interferon); dan oksida nitrat yang bertindak untuk melebarkan pembuluh
darah.
(E) Peran Platelet: agregasi platelet dan adhesi dipromosikan oleh produk
beracun yang dilepaskan oleh makrofag dan oleh kerusakan moderat pada
permukaan intima dengan penggundulan epitel memiliki peran penting dalam
perkembangan aterosklerosis [58].
(F) Penumpukan plak dan pembentukan trombus: Proses destabilisasi plak
(fissuring dan pecah, diikuti dengan pembentukan trombus) tidak sepenuhnya
dipahami.

 Penumpukan plak disebabkan mungkin karena [60]:

(a) hilangnya kandungan internal kolagen yang mendukung atap plak., sehingga
rentan terhadap stres selama sistol;
(b) infiltrasi jaringan atap dengan sel busa, yang mungkin melemahkan jaringan
dengan secara pasif mendistorsi tata ruang dari matriks jaringan ikat atau dengan
aktif menghancurkan ikat protein matriks jaringan dengan mekanisme litik.
pembentukan trombus terjadi oleh:
Aktivasi Platelet: Saat kontak dengan kolagen subendothelial, terkena dengan
ruptur plak, peredaran trombosit bisa diaktifkan, dan kemudian mengalami
agregasi dan adherensi, melalui interaksi dengan reseptor permukaan platelet
(terpenting GP-Ib-IX) dan ligan protein subendothelial faktor von Willebrand
(vWF). Hubungan antara tinggi vWF konsentrasi dan arteri trombosis telah
dijelaskan [61].
Aktivasi Platelet dan aliran darah: Dalam kondisi stres cairan tinggi, seperti
dalam aterosklerosis, ada bukti bahwa agregasi platelet tergantung pada
pengikatan vWF untuk platelet GPIIb / IIIa, blokade yang menghambat agregasi
platelet dan pembentukan trombus
tanpa mengganggu adhesi platelet awal [62].
Aktivasi Kaskade Koagulasi: cedera endotel merupakan dorongan utama untuk
inisiasi dari jalur ekstrinsik dari kaskade koagulasi. Aktivasi trombosit, selain
membentuk latar belakang dari proses pembekuan, juga memperoleh peningkatan
kapasitas untuk mengkatalisasi interaksi antara faktor koagulasi yang diaktifkan
(yang biasanya beredar prekursor tidak aktif: zymogens). Faktor Xa, adalah
komponen katalitik aktif dari "protrombinase" kompleks, yang mengubah
protrombin menjadi trombin. Trombin memotong fibrinopeptides (FPA, FPB) dari
fibrinogen, yang memungkinkan hasil monomer fibrin untuk polimerisasi, dan
mengkonversi Faktor XIII untuk XIIIa, yang memotong (XL) bekuan fibrin.
Trombin mempercepat proses dengan potensinya untuk mengaktifkan Faktor V
dan VIII, sementara sejumlah inhibitor plasma menghambat pembekuan, termasuk
C1-inhibitor (C1 INH), jaringan faktor jalur inhibitor (TFPI), dan antitrombin II
(ATIII). Molekul-molekul fibrin beragregat bersama-sama, menjebak trombosit,

eritrosit, dan leukosit untuk membentuk trombus. Selanjutnya, ada kecenderungan

untuk bekuan untuk memperbesar aliran darah melambat di sekitarnya,
mengakibatkan pembesaran ukuran ( "menyebarkan trombus").

Subtipe Fisiologis Trombosis berkaitan Stroke Iskemik: Stroke iskemik

dengan

etiologi

yang

berbeda,

kemungkinan

ada

hubungannya

berdasarkan proses trombosis:

(a) Oklusi aterotrombotik dari arteri besar (contoh: carotis, cerebri media,
basillar): Paling sering menyebabkan penyakit cerebrovascular oklusif
pembuluh darah besar, dan juga penyebab tersering stroke.
(b) Embolisme merupakan penyebab kedua tersering dari stroke.
Kebanyakan karena aterotrombosis arteri serebri; atau dapat muncul
juga dari sumber kardiogenik lain dan deep vein thrombosis.
(c) Mikroateroma dari suatu influks material menyerupai lemak
(lipohyalinosis) mempengaruhi pembuluh darah kecil; dan paling
sering menyebabkan stroke lakunar.
(G) Dampak Potensial dariretaknya/pecahnya plak: Terdiri atas:
(1) Penutupan fisura/retakan dengan fibrosis dari trombus disekitarnya; atau (2)
trombosis mural intraintimal dan intraluminal, berdampak pada penurunan aliran
darah parsial atau transien (mendasari terjadinya transient ischemic attacks: TIA).
Hal tersebut dapat berlanjut menjadi trombosis oklusif, yang bila bersifat persisten
karena hilangnya aliran kolateral, dapat menjadi stroke iskemik.58
(H) Evolusi dari aterotrombosis serebri: Trombosis dapat berkembang dalam
hitungan menit, atau jam atau bahkan hari. Stroke yang berkembang secaraaktif
sebagai dampak langsung dari peningkatan oklusi dan iskemia diterminasi sebagai
stroke in evolution atau progressing stroke. Pembuluh darah besar dapat
mengalami keadaaan yang sama dalam periode yang lama, bila dibandingkan
dengan yang lebih kecil, dan memungkinkan munculnya tanda-tanda waspada
seperti TIA. Kerusakan pada stroke iskemik tidak hanya merupakan dampak dari
infark, tapi juga edema, yang berangsur memuncak dalam 2-5 hari.
(I) Konversi hemoragik: Konsekuensi alami dari reperfusi darah melalui sawar
otak yang rusak pada stroke iskemik, secara umum memiliki infark halus
berkaitan dengan perdarahan sekunder. Hal ini disebut konversi hemoragik atau

hemorrhagic transformation (HT), dan dikarakterisasikan dengan hematoma

parenkim luas dengan kemungkinan perluasan ke intraventrikuler, midline shift
dan herniasi; bersamaan dengan infiltrasi luas leukosit dan invasi makrofag.63
HT

mungkin

tampak

sebagai

hemorrhagic

infarcttion

(HI)

atau,

parenchymatous infarction (PH) yang lebih jarang. Walau keduanya memiliki

perbedaan insidensi, patogenesis, dan tampilan klinis, namun membedakan HI
dan PH dengan CT mungkin sulit. Pada CT, HI tampak sebagai mikstur diskontinu
heterogen dari densitas tinggi dan rendah pada teritori pembuluh darah di sekitar
infark. Pada kontras, PH tampak sebagai kumpulan diskret homogen darah yang
sering tampak sebagai mass efect dan dapat meluas melewati batas infark aslinya
bahkan hingga ventrikel.63
Penelitian terkini mengemukakan peranan suatu ekspresi abnormal dari
beberapa matriks metaloproteinase (MMPs) yang dapat mendegradasi hampir
semua komponen matriks esktraseluler dan lamina basalis seperti laminin,
fibronectin, atau kolagen tipe IV, kelemahan pembuluh darah mikro otak dan
mempredisposisikan hal-hal tersebut menjadi ruptur dan peningkatan resiko
perdarahan serebral dan berdampak suatu kejadian transformasi hemoragik setelah
stroke.64,65 Hewan eksperimen sebelumnya

66,68

telah mendemonstrasikan ekspresi

abnormal dari MMP-2 (gelatinase A) atau MMP-9 (gelatinase B) setelah iskemi

serebri dan pada otak yang rusak akibat lipopolisakarida,69,70 berkontribusi pada
kerusakan otak dan bocornya sawar otak. Setelah itu, Asahi et al. 71 dan Sumii et
al.72 melaporkan bahwa inhibisi farmakologik dan genetik dari MMP-9 telah
menyebabkan penurunan signifikan dari luas infark, demikian pula dengan resiko
komplikasi perdarahan, dimana Wang et al.73 dan Tsuji et al.74 menyatakan bahwa
perdarahan akibat aktivator plasminogen jaringan dan edema didapatkan memiliki
korelasi dengan disregulasi MMP-9. Penelitian berkaitan stroke iskemik pada
manusia telah menunjukan tingginya kadar MMP-9 di pembuluh darah perifer,
dengan kadar MMP-9 menunjukkan korelasi dengan dampak neurologis yang
buruk, perluasan infark, dan kejadian transformasi hemoragik.75,76 Rossel et al.77
telah melaporkan infrriltrasi neutrofil kuat pada daerah infark dan perdarahan

dengan konten MMP-9 yang tinggi yang nampaknya berkaitan dengan degradasi
kolagen tipe IV lamina basalis dan bocornya sawar otak.
HI muncul secara tetap dalam evolusi alami stroke embolik akut dan biasanya
asimtomatik. Studi otopsi mengenai HI bervariasi dari perdarahan bintik petekie
sampai perdarahan yang lebih luas, dengan rasio kejadiannya berkisar dari 51%
sampai 71% dari stroke embolik terkini. 63 Menurut perkiraan lain78, sekitar 20%
pasien dengan stroke kardioembolik memiliki transformasi hemoragik pada
daerah infark, biasanya muncul dalam 48 jam, dan jarang pada 6 jam pertama. HI
telah sering dijelaskan sebagai dampak reperfusi pembuluh darah di daerah infark,
dapat muncul setelah fragmentasi dan migrasi distal dari embolus atau setelah
pembukaan kembali dini dari oklusi pembuluh darah besar pada kasus infark luas;
tekanan penuh darah arteri ke kapiler yang hipoksok menyebabkan diapedesis
atau sel-sel darah merah bermigrasi ke dinding hipoksik. 79 Hal tersebut telah
diteliti bahwa HI dapat terjadi di area distal dari oklusi persisten, memberi
pendapat bahwa reperfusi tidak selalu menjadi prasyarat fenomena ini. Banyak
studi menemukan korelasi kuat dengan faktor resiko seperti: (1) satu atau lebih
gelombang hipertensi arteri; (2) hiperglikemi terkait; dan (3) restorasi alian darah
ke area iskemik. Kemungkinan mekanisme hal tersebut ditandai dengan deplesi
energi jaringn diikuti dengan rusaknya pembuluh darah akibat asidosis, yang
menyebabkan bocornya cairan edema dan sel-sel darah merah.
PHs muncul lebih jarang, namun seringkali simtomatik karena ekstensi dan
mass effecct diluar area infark yang asli.63 Berbeda dengan HI, sudah disebutkan
bahwa patogenesis dari PH dapat menyebabkan nekrosis iskemik yang terjadi
karena ruptur pembuluh darah kecil yang beranalog dengan perdarahan
hipertensif, mengarah ada perdarahan masif. Eksperimen terapi trombolitik pada
stroke iskemik menjadi menarik karena PH nampaknya berpengaruh dengan
terapi antikoagulan.55,80
4.

Inflamasi dan Stroke

Saat ini terdapat bukti yang mengarah pada beberapa bentuk mekanisme

inflamatori berperan dalam perkembangan dan progresi stroke, khususnya pada

kasus iskemi serebri akibat perdarahan subaraknoid, cedera kepala atau

hentijantung. Hal tersebut telah dilaporkan bahwa inflamasi derajat sedang dengan
peningkatan C-reactive protein (CRP) merupakan faktor resikoindependen untuk
stroke dan TIA.81 Pada populasi pediatrik, inflamasi tanpa aterosklerosis
signifikan telah dikaitkan dengan stroke. Teknik pencitraan Novel telah diadopsi
untuk memfasilitasi observasi in vivo

dari efek dinamik inflamasi dalam

menyebabkan kerusakan jaringan otak dan dampak neurologik.

4.1. Kondisi Inflamatori Terkait Stroke
Stroke dikaitkan dengan skala yang luas dari kondisi inflamatori sistemik.
Hal ini mungkin berhubungan dengan vaskulitis primer, seperti giant cell arteritis,
angitis primer SSP, arteritis Takayasu; vaskulitis sekunder pada SLE, sklerosis
sistemik progresif, artritis reumatoid; dan kondisi inflamatori lainnya seperti
penyakit peradangan usus (IBD) dan sarkoidosis. Untungnya kebanyakan hal
tersebut jarang, dimana stroke menjadi komplikasi yang jarang pada kebanyakan
kasus tersebut.82,166
4.2.Kondisi Infeksi Terkait Stroke
Sejumlah kondisi infeksi akut dan kornik telah diteliti sebagai penyebab
stroke. Seringkali berasal dari infeksi bakteri dan sistem respirasi, yang muncul
pada bulan-bulan sebelumnya. Kasus-kasus ini cenderung menampilkan defisi
neurologik lebih bila dibandingkan denganpasien tanpa infeksi.83,86
Infeksi kronis Chlamydia pneumoniae diketahui mampu mempengaruhi
makrofag/monosit, sel endotel, danendotel vaskular dan juga memiliki peran
dalam aterogenesis. Bukti pernyataan ini dinyatakan dalam bentuk demonstrasi
suatu organisme dengan plak aterosklerotik di arteri koronarinyadan arteri cerebri
media83, dan seropositifitas lebih dari 50% individual pada dekade keenamnya. 84
Saat ini, kekambuhan akut dari infeksi (didiagnosa berdasar titer Imunoglobuin
M) dikaitkan dengan stroke akut dan TIA. Sama halnya peningkatan kadar serum
dari iminokompleks yang mengandung lipopolisakarida klamidia juga berkaitan
dengan peningkatan insidensi stroke dan klinis yang lebih buruk.85
Helicobacter pylori juga diimplikasikan dalam patogenesis stroke, dengan
suatu penelitian yang meyakinkan hubungan kuat dengan oklusi pembuluh darah

kecil. Bagaimanapun juga, seropositifitas dari H.pylori mungkin dapat menjadi

faktor resiko independen dari stroke iskemik.82,86
Infeksi saluran napas rekuren atau kronik (independen dari episode akut),
virus herpes, infeksi periodontal (gingibitis atau periodontitis) telah disebutkan
sebagai faktor resiko independen dalam stroke iskemik.82,87 Komplikasi
neurologik, walau kerap muncul pada infeksi virus imunodefisiensi, kaitannya
dengan stroke masih belum jelas.
Hal tersebut mmenyarankan dilakukannya studiintervensi teracak, khususnya
pada kasus C. Pneumoniae, yang bertujuan untuk memecahkan ketidakpastian
temuan dan pendapat mengenai keterkaitan stroke dan infeksi.
4.3. Mediator Inflamasi Pada Stroke Akut.
Onset kaskade iskemik mengawali proses yang bervarias termasuk inflamasi,
eksitoksisitas, produksi nitric oxide, kerusakan akibat radikal bebas, dan
apoptosis, semua yang berperan dalam kerusakan jaringan. Konsekuensi
molekular pada iskemi otak termasuk perubahan temporal dalam cell signaling,
transduksi sinyal, metabolisme, dan regulasi/ekspresi gen. Saat ini, terdapat target
terapeutik potensial untuk meminimalisasi kehilangan jaringan dan defisitt
neurologik dengan mengurangi proporsi jaringan penumbral yang tertarik
kedalam inti infark. Inflamasi muncul baik oleh komponen molekuler dan selulerr
pada permukaan sel endotel mikrovaskuler.54,55
Onset iskemi otak, mikroglia, astrosit, sel endotel, dan neuron diketahui dapat
melepaskan sejumlah sitokin, seperti interleukin-1 (IL-1) dan Tumor Necrosis
Factor- (TNF- ), yang menyebabkan pengumpulan leukosit, aktivasi, dan
akhirnya adhesi ke endotel dari mikrovaskuler serebri. Hal-hal ini mengaktivasi
obstruksi leukosit pada saluran pembuluh darah, diikuti dengan transmigrasi ke
area infark bersamaan dengan monosit/makrofag.
Sama halnya dengan reperfusi, proses inflamatori sistemik, baik sebelum dan
sesudah stroke akut, juga dapat menstimulasi respon inflamasi, juga menghambat
efikasi dari terapi trombolitik.
4.4. Molecular Arm
4.4.1. Ekspresi Gen Inflamasi

Iskemi serebri dikaetahui mampu meningkatkan regulasi ekspresi sejumlah

gen proinflamasi seperti faktor transkripsi, protein syok panas, sitokin, kemokin,
dan molekul adhesif. Diantara faktor-faktor transkripsi ini, faktor nuklear (NF)B, tampak mampu meregulasi ekspreis dari TNF-, IL-1, IL-6, nitric oxide
synthase (NOS), siklooksigenase-2 (COX-2) dan adhesi molekul intraseluler-1
(ICAM-1) dalam kondisi in vitro.54,55,87 Di perifer (NF)-B diekspresi oleh
makrogag aktif, monosit, limfosit, sel endotelial, fibroblas, platelet, ketika infark
serebral (NF)-B tampak terinduksi dalam mikroglia teraktivasi dan sel glial.88
4.4.2. Sitokin
Sitokin adalah polipeptida yang berkaitan dengan inflamasi, aktivasi imun,
dan diferensiasi atau kematian sel. Dalam kondisi sistemik, sitokin diproduksi
oleh makrofag teraktivasi, monosit, limfosit, sel endotelial, fibroblas, platelet, dan
banyak tipe sel lainnya, dimana pada sistem saraf pusat, sumber sitokinnya dari
microglia teraktivasi. Sitokin proinflamasi seperti TNF-,IL-1 menyebabkan
kerusakan parenkim, dan IL-10 dan antagonis reseptor IL-1 (IL-1ra) memiliki
peran sebagai anti inflamasi dan neuroprotektif.
Interleukin-1: Studi eksperimenta telah

membuktikan

properti

proinflamasinya, yang telah dinetralisasi oleh keberadaan IL-1ra. 89 Di sisi

lain, antibodi penetral IL-1ra meningkatkn efek iskemi otak. Peningkatan
ekspresi IL-1

messenger RNA (mRNA) di cel mononuklear perifer

tampak dalam 1-3 hari setelah onset gejala dan berkurang sampai kadar
normal dalam 20-31 hari.90 Peningkatan kada IL-1ra dalam plasma tampak

pada pasien-pasien dengan stroke iskemik akut dalam 4 2 hari.55,82,91

Interleukin-6: Iskemi serebri merupakan bioaktivator potensial dari IL-6
mRNA, khususnya dalam oklusi arteri cerebri media pada hewan
percobaan. Injeksi Anti-Inflamasi IL-6 intraserebroventrikuler dikaitkan
dengan reduksi yang signifikan terhadap kerusakan iskemik. Dalam suatu
studi klinis, kadar IL-6 dalam sirkulasi ditemukan meningkat secara
signifikan, mencapai plateau diantara 10 jam sampai 3 hari, sebelum
kembali ke normal dalam 7 hari. Hal tersebut juga berhubungan dengan
volume lesi otak pada computed tomography, begitujuga dengan dampak

neurologis dan fungsional yang buruk. Korelasi yang serupa dalam studi
CSF juga ditemukan. Namun, IL-6 juga memiliki peran sebagai

proinflamasi, yakni pada aterosklerosis lanjut.55,82,92,93

Tumor Necrosis Factor-: Oklusi Arteri Cerebri Media (MCAO)
permanen atau fokal dikaitkn dengan induksi TNF- mRNA. Efek dari
sitokin proinflamasi ini dikendalikan oleh peleppasan TNF-receptor 1 larut
(sTNF-R1) atau antibodi monoklonal anti-TNF-. Ekspresi TNF- muncul
bertahap di pusat iskemik, area periinfark, bagian otak terkait, dan diikuti
oleh area di sekitarnya. Kadar CSF dan darah meningkat pada kebanyakan
pasien stroke iskemik dalam 6-12 jam pertama dan 24 jam onset. Pada
infark lakunar, peningkatn kadar tersebut dikaitkan dengan deteriorasi
neurologik dini dan dampak fungsionalyang buruk. Peningkatan
konsentrasi sTNF-R1 dan sTNF-RII berhubungan dengan aterosklerosis
karotis, dimana konsentrasi sTNF-RI meningkat pada pasien dengan

stroke iskemik akut dan infeksi.55,82,94,95

Transforming growth factor-: Peningkatan ekspresi TGF-1 RNA dan
ekspresi protein tampak setelah stroke iskemik, khususnya di zona batas
infark.96 Ekspresi tersebut di penumbra dan di fase pemulihan pada

beberapa penyakit SSP menunjukan adanya fungsi neuroprotektif.

Interleukin-10: Padakasus stroke iskemik dan hemoragik, sel mononuklear
darah perifer tampak mampu mensekresikan sitokin neuroprotektif ini.97
Penelitian yang sudah ada menunjukkan kadar IL-10 yang rendah

berhubungan dengan peningkatan resiko stroke.

High mobility group protein-1 (HMG-1): Ini merupakan komponenyang
ada dimana-mana dengan jumlah yang besar dan merupakan prrotein
sitoplasmik dan komponen kromatin di sel eukariotik; yang beraksi
dengan berikatan dengan DNA, serta memfasilitasi transkripsi gen dan
menstabilkan struktur nukleosom. Ini dilepaskan dan disekresikan oleh sel
imun, makrofag, monosit, dan astrosit bawaan teraktivasi, dan dapat
bekerja sebagai mediator proinflamasi, dan juga dapat berperan untuk
menginduksi pelepasan mediator proinflamasi lainnya.98 Antibodi anti

HMG1 telah digunakan untuk melawan efeknya pada kerusakan iskemik

dalam peneliitian eksperimental.

Sitokin Lainnya: Studi dan bukti yang terbatas juga didapat pada intereron (IFN- ), IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, dan granulocyte-maccrophage colony
stimulating factor (GM-CSF).82

4.4.3. Kemokin
Polipeptida ini umumnya berukuran lebih kecil dari sitokin, dan memiliki
peran dalam komunikasi seluler dan rekrutmen sel inflamasi di pertahanan tubuh.
Oleh karena itu, IL-8 dan monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), dari
famili kemokin CXC dan CC, masing-masing berimplikasi dalam iskemi
serebral99 :
IL-8: Beberapa penelitian menyatakan bahwa pasien-pasien dengan stroke
iskemik memiliki IL-8 mRNA mengekspresikan sel mononuklear dalam
darah dan peningkatan IL-8 dalam plasma, yang mungin memiliki pperan
proinflamasi dalam merekrut neutrofil. Secara garis besar, kadar CSF lebih
tinggi dari kadar plasma, mengindikasikan lokasi produksinya di SSP.90
Menariknya, level IL-8 dalam CSF cenderung meningkat pada awalnya
dan kemudian turun secara cepat pada infark luas atau infark grey matter ,
hal tersebut mengarah pada peranan proinflamasi, berlawanan dengan
peningkatan kadar spontan (dalam 3 bulan) pada lesi kecil white matter

mengarah padafungsi neuroprotektif.100

MCP-1: Peningkatan signifikan pada stroke iskemik akut (proinflamasi)

dikaitkan dengan infiltrasi monosit/makrofag.101

CC chemokine ligand-5 (CCL-5)/Regulated on Activation Normal T Cell
Expressed and Secreted (RANTES): Agregasi RANTES, subunit ddari
famili kemokin CC, yang terbentuk di permukaan sel telah dilaporkan
mampu bermediasi ke reseptornya (CCR5), dan beraksi sebagai aktivator
kuat leukosit untuk mempromosikan migrasi langsung dari leukoit ke
jaringan yang rusak atau terinflamasi.102-104 Kemokin ini diproduksi oleh
bermacam sel, termasuk limfosit T, platelet, sel endotelial, sel otot polos,
dan sel glial. Suatu studi oleh Tearo et al. 105 mengimplikasikan dengan kuat
bahwa kemokin ini ada dalam patogenesis dari eksperimen stroke iskemik,

dan mengemukakan bahwa RANTES yang memediasi inflamasi serebri,

disfungsi sawar otak, dan infark jaringan berasal dari sel-sel darah yang

bersirkulasi.
Interferon--inducible protein-10 (IP-10): Pada studi terkini oleh CanouiPoitrine et al.104, kemokin ini diamati pada lelaki sehat berusia setengah
baya, kadar sistemik yang lebih tinggi dari kemokin seperti IP-10 dan
RANTES dapat menjadi prediktor independen dari stroke iskemik di
kemudian hari.

4.4.4. Nitric Oxide and Cycloxygenase-2 (COX-2)

Terdapat tiga isoform NOS, diantaranya87:
NOS Neuronal: Efek membahayakan pada stroke iskemik.
NOS Endotelial: Efek benefisial, karena dapat menyebabkan vasodilatasi.
Inducible or Immunologic NOS (iNOS): Berkontribusi dalam kerusakan
iskemik. Inhibisi dari iNOS mengurangi volume infark pada obstruksi
arteri cerebri media (MCAO), dan tampak pada neutrofil dan pembuluhpembuluh darah pada pasien yang meninggal dalam 24 jam stroke
iskemik.106
Iskemi serebri eksperimental menunjukan peningkatan COX-2 mRNA dan
protein, begitu juga prostanoid toksik dan reactive oxygen species (ROS), dan
dinilai dapat mengeksaserbasi efek iskemi.87
4.4.5. Matric Metalloproteinases (MMPs)
Ini merupakan famili dari enzim proteolitik yang terdapat pada modeling
matriks

ekstraseluler,

namun

mungkin

berkontribusi

terhadap

respon

neuroinflamasi. Peningkatan regulasi MMP-9 pada fase akut, bila dibandingkan

dengan MMP-2 pada stadium kronis pemulihan, menampilkan efek benefisial dan
merusak.51,55,69,70 MMP, khususnya kadar MM-9

dikaitkan dengan dampak

neurologis yang buruk, pertumbuhan infark, dan kejadian transformasi

hemoragik.75-77
4.4.6. Molekul Adhesi.
Interaksi leukosit dengan endotel vaskuler dimediasi oleh tiga grup utama sel
molekul-molekul adesi: selektin( comprising P-selectin, E-selectin, dan Lselectin); integrin (contoh: antigen terkait fungsi limfosit 1 dan Mac-1); dan

superfamili imunoglobulin (yang termasuk ICAM-1 dan molekul adhesi

vvaskuler-1: VCAM-1).107 Molekul-molekul ini tidak hanya menyebabkan
infiltrasi leukosit saat stroke akut, namun juga memiliki peran dalam patogenesis
dari aterosklerosis dan perubahan pada plak ateromatous. Di dalam otak manusia,
ekspresi ICAM-1, VCAM-1, dan E-selectin oleh sel endotel mikrovaskuluer
serebri yang ditingkatkan oleh IL-1, TNF-, dan lipopolisakarida.
Tipe ICAM-1 terlokalisasi diekspresikan secara histologik dalam bifurkasio
carotis manusia, regio beresiko tinggi untuk pembentukan plak aterosklerotik,
dimana ekspresi endotelial ICAM-1 meningkat pada plak karotis simtomatis dan
asimtomatis. Kadar serum dari sICAM-1 (dan E-selectin) meningkat di
serebrovaskuler (pembuluh darah besar dan kecil); menjadi tinggi setelah iskemi
serebri; dan mencapai kadar puncak dalam 24 jam stroke iskemik akut. Di sisi
lain, sVCAM-1 meningkat antara hari pertama dan ke lima, dan memuncak dalam
5 hari.82
4.4.7. Neuropeptida
Sejumlah neuropeptida berimplikasi dalam terjadinya inflamasi neurogenik,
termasuk substansiP (SP), calcitonin gene-related protein (CGRP) dan neurokinin
A.6 Stimulasi neuronal C-fibers oleh vanilloids, histamin

atau prostaglandin,

diantara yang lainnya, mengarah ke pelepasan neuropeptida.

Substansi P: Neuropeptida yang paling potensial. Merupakan kelompok
dari famili tachykinin seperto neurokinin A (NKA), neurokinin B (NKB),
dan

neurokinin

(NK?).48

prepotachykinin gen 1 dan 2

108

Peptida-peptida

ini

diproduksidari

SP berpotensi untuk berikatan dengan

tiga reseptor (NK1, NK2, NK3) namun memiliki afinitas yang tinggi
terhadap reseptor neurokinin 1 (NK1), yang mengakibatkan inflamasi
neurogenik, bermanifestasi dalam bentuk peningkatan permeabilitas
vaskuler, vasodilatasi, pembengkakan jaringan dan migrasi sel. Pelepasan
SP mungkin adalah salah satu patofisiologi awal berkaitan dengan
kerusakan pada otak, menyebabkan pelepasan sitokin inflamatori, radikal
bebas dan nitrit oksida endotelial.109 SP mampu meregulasi kinerja dari
neurotransmiter lain, termasuk dopamin dan asetilkolin, dan pembukaan

kanal masuk kation, terutama kalsium. Kadar SP telah diteliti mengalami

peningkatan pada stroke iskemik, dimana pemberian Antagonis SP (SR140333, nolpitantium besilate) secara signifika mengurangi volume
infark dan meningkatkan fungsi neurologis yang diukur pada 24 jam

terjadinya iskemia.6
Neuropeptida Y (NPY) Neuropeptida ini memodulasi distribusi sel imun,
diferensiasi sel T Helper dan aktivasi natural killer cell. Beberapa studi
menyatakan bahwa NPYdan reseptornya Y1 secara bertahap memediasi
kerusakan iskemik/reperfusi melalui peningkatan regulasi nNOS dan
eNOS, dimana efeknya dapat dikontrol oleh inhibisi reseptor NPY-Y1.
Kadar NPY, pada studi eksperimental, ditemukan meningkat dalam 6 jam
di regio peri iskemik dan memuncak dalam 3 hari, dan berkurang dalam
10 hari.110

4.5. Celular Arm

Komponen utamanya diantaranya leukosit derivat darah, yang berperan dalam
kerusakan otak sekunder pada stadium iskemik dan reperfusi; sedangkan sel
mikroglia merupakan sumber utama sitokin dan mediator lain di SSP, dan juga
menjadi fagositik ketika teraktivasi penuh karena kematian neuronal.
4.5.1. Leukosit
Peningkatan total leucocyte counts, tidak ketergantungan merokok, telah
dikaitkan dengan insidensi penyakit vaskuler dan infark serebri yang lebih tinggi.
Beragam studi menunjukkan bahwa akumulasi neutrofil mulai dalam 6-12 jam
onset, meningkat dalam 24 jam, dan puncaknyadalam 48-72 jam, dan akhirnya
digantikan oleh sel mononuklear dalam 4-6 hari. Hal ini juga berkorelasi dengan
kadar neutrofil di CSF. 111
4.5.2. Mikroglia
Pada umumnya, mikroglia ada dalam fase istirahat dan berjumlah 5% sampai
20% populasi glial. Saat iskemi, tergantung dengan waktu dan luasnya, mikroglia
teraktivasi dan melakukan transformasi morfologi dan metabolik substansial,
bersamaan dengan peningkatan regulasi genetik yang cepat dan dalam.

Berikutnya, mikroglia bertransformasi menjadi sumber sitokin utama dari CNS

seperti IL-1, TNF-, dan TGF-.112

4.6 Fase akut reaktan dan suhu tubuh

Pada kondisi normal, tubuh cenderung berespon terhadap luka jaringan,
termasuk peradangan dan kondisi infeksi, yaitu sitokin, IL-6 dan IL-1. Fase klasik
akut reaktan pada serebrovaskular iskemik adalah C-reaktif protein (CRP), serum
protein amyloid A, dan fibrinogen.
4.6.1 C-Reaktif protein
Normalnya pada orang yang sehat memiliki kosentrasi CRP rata-rata sekitar 1
mg/l, sementara pada kerusakan jaringan, inflamasi atau infeksi cenderung
meningkat hingga 100 kali lipat atau lebih. Peningkatan level CRP
mengindikasikan risiko : (a) stroke iskemik awal pada orang dewasa sehat; (b)
stroke iskemik kedepannya dan TIA pada orang lansia; dan (c) stroke fatal pada
orang lansia. Studi menyatakan peningkatan yang jelas (selama 3 jam) pada
pasien dengan stroke akut dengan atau tanpa infeksi, dan merupakan prediktor
mandiri pada orang yang selamat atau kejadian vaskular yang tidak fatal setelah
stroke iskemik.113,114
4.6.2 Laju Sedimen Eritrosit (LSE) dan fibrinogen
Pada kasus stroke iskemik, peningkatan LSE merupakan prediktor mandiri
terhadap hasil buruk dalam satu bulan, dan rekurensi awal stroke. 115 Sebaliknya,
fibrinogen, merupakan faktor risiko mandiri untuk stroke dan terjadi
hiperfibrinoginemia yang signifikan pada pasien dengan infark serebral akut yang
berhubungan dengan leukositosis dan peningkatan agregasi leukosit.116, 117
4.6.3 Suhu tubuh
Studi pada binatang menunjukkan bahwa hipotermia pada otak dan tubuh
memiliki pengaruh terhadap hasil akhir stroke, berupa penurunan ukuran infark,

hal ini tidak seperti saat hipertermia yang memungkinkan kerusakan saraf. 118,119
Beberapa studi klinik menunjukkan bahwa suhu tubuh memiliki hubungan
signifikan terhadap awal keparahan stroke, ukuran lesi, mortalitas, dan hasil akhir
orang yang selamat. Peningkatan suhu tubuh pada pasien dengan stroke akut,
dapat disebabkan oleh infeksi, yang berbuhungan dengan peningkatan morbiditas
dan mortalitas.
4.7. Peran gambaran pencitraan neuro dalam evaluasi inflamasi sistem saraf pusat
pada stroke
Pencitraan neuro terbaru sudah dapat mengevaluasi inflamasi serebral secara
in vivo, dan korelasi dengan hasil akhir neurologi dan kerusakan jaringan otak.hal
ini termasuk gambaran injeksi kamera gamma. Indium-labeled leukosit120
mendemonstrasikan infiltrasi netrofilik dalam 24 jam pada infark serebral akut;
dan teknetium-99m hexametilprofilleneamin oxim (99mTc HMPAO)-labeled
leukosit otak tunggal-photon emmision computed tomografi

121

, menunjukkan

akumulasi netrofil pada area infark.

PK 11195 merupakan ligan spesifik untuk tempat ikatan perifer
benzodiazepine. Setelah iskemik serebral, peningkatan ikatan dari PK11195
dengan infiltrasi sel mononuklear-fagosit, di dalam dan sekitar jaringan infark.
Keberadaan aktivasi microglia dapat didemonstrasikan setelah beberapa minggu
waktu terjadinya kerusakan iskemik.122
5. Genetik dan Stroke
Stroke iskemik merupakan manifestasi dari beberapa gangguan gen-tunggal,
dimana biasanya merupakan bagian dari gangguan multisistem. Sementara bentuk
klasik bawaan tidak dapat didemonstrasikan, epidemiologik, dan studi pada
binatang menunjukkan adanya faktor genetik.
5.1 Gangguan gen-tunggal dan hubungan dengan stroke
Beberapa gangguan Mendelian telah implicated kasus stroke pada orang
muda, atau dewasa usia menengah memiliki faktor risiko rendah, terutama dalam

riwayat keluarga yang terkena stroke dini. Hal ini dapat dikelompokkan dalam
gangguan kardioembolik, penyakit arteri besar; penyakit pembuluh darah kecil;
gangguan jaringan ikat; dan gangguan ion channel. Perincian ini sudah dirangkum
dalam tabel 1.
5.2 Faktor genetik dalam pathogenesis multifaktoral stroke iskemik
Stroke akut iskemik merupakan hasil akhir dari beberapa proses patologik.
Hal

ini

dapat

berupa

pengaruh

dari

genetic,

walaupun

sulit

untuk

mendemonstrasikan pola klasik dari keturunan. Jamrozik et al. 123 menunjukkan

bahwa 69% dari populasi- attributable risk may be unaccounted for major risk
factors, seperti hipertensi, merokok, dan diabetes melitus. This was the impetus to
conduct multiple twin and family-based studies which memperlihatkan pengaruh
penting dari genetik. As in other polygenic traits, dasar genetik pada stroke
iskemik dapat berupa poligenik, di mana setiap gen memiliki hubungan risiko
yang

kecil.

Pengaruh penting

dari

gen

yang

terisolasi

masih

dapat

dipertimbangkan. Keberadaan beberapa gen mungkin memiliki efek sinergistik

dan meningkatkan risiko penyakit; atau dapat membantu berinteraksi dan
memodulasi efek dari faktor risiko, seperti diet, merokok, atau gen lain (interaksi
epileptik).
Tidak sepeti gangguan analisis gen-tunggal, mengidentifikasi gen poligenik
yang bertanggung jawab terhadap stroke memiliki batasan faktor seperti stroke
dengan kejadian lambat; fenotip heterogenetik (perbedaan subtipe dan penyebab
multiple). Genetik heterogenetik (mutasi beberapa gen); fenokopi (tidak
menurunkan predisposisi namun memberikan gejala penyakit akibat penyebab
acak atau karena lingkungan); penetrasi variable (menurunkan predisposisi namun
tidak memberikan gejala penyakit akibat gen, interaksi gen-lingkungan, fenomena
epistastik); (efek koeksistensi dari faktor risiko seperti hipertensi dan diabetes
melitus). Dengan demikian, andalan dalam upaya dasar genetik stroke adalah
pendekatan asosiasi atau kandidat gen (mengindetifikasi varian molekul dalam

gen yang relevan dan kemudian menilai perannya dalam risiko stroke dengan
mencari asosiasi dengan fenotip menggunakan kasus-kontrol atau metode kohort).
Kandidat gen124-127 stroke adalah: (a) yang mempengaruhi risiko stroke; atau
(b) yang yang menentukan ukuran infark setelah kapal oklusi. Ini tidak saling
eksklusif dan biasanya bertindak dengan mengendalikan reaktivitas vaskular,
pasokan

yang

berlawanan,

dan

respon

saraf

iskemia.

Mereka

dapat

dikelompokkan sebagai mempengaruhi (a) hemostasis; (B) renin-angiotensin

system; (C) produksi oksida nitrat; (D) metabolisme homosistein; dan (e)
metabolisme lipid; rincian dari yang diringkas sebagai Tabel 2.
6.

Interaksi Usulan mempersatukan berbagai mekanisme patofisiologi

Berbagai mekanisme telah diusulkan untuk menyatukan dan menghubungkan

peradangan, infeksi, aterosklerosis dan faktor risiko vaskular dalam patogenesis

stroke.
6.1 Mekanisme inflamasi
Rupanya peradangan, ditandai dengan tingkat CRP mengangkat,
adalah titik penting, yang tidak hanya memberikan kontribusi untuk
aterosklerosis, tetapi juga memberikan kontribusi plak pecah, menyebabkan akut
Fenomena tromboemboli, yang berpuncak pada stroke akut. Namun, interaksi
antara ini beberapa faktor yang cukup kompleks. CRP dapat meningkat di
sejumlah kardiovaskular faktor risiko seperti bertambahnya usia, merokok, tubuh
indeks massa, tingkat lipid, dan hipertensi, sedangkan hipertensi itu sendiri
mungkin memiliki peran proinflamasi dimediasi oleh sICAM-1 dan IL-6 [128].
Hal ini juga dapat meningkat pada respon untuk etiologi infeksi lain, dan memiliki
proinflamasi sebuah. Efek oleh modulasi ekspresi molekul adhesi pada endotel
vaskular, dengan rekrutmen berikutnya monosit dan sel-sel kekebalan lainnya. Ini
bersama dengan diaktifkan T-sel melepaskan berbagai faktor pertumbuhan dan
sitokin, seperti TNF dan IL-1, mengarah ke fase lanjutan dari aterosklerosis.167,168

6.2 Status Procoagulan

Suatu protrombotik dalam berbagai inflamasi dan kondisi infeksi, dengan
perubahan fungsi kekebalan tubuh, predisposisi untuk aterotrombosis pembuluh
darah besar dan stroke. Modulasi terjadi karena berkurangnya peredaran
antitrombotik mengaktifkan protein C (APC), peningkatan pengikat protein C4b,
dan rendahnya rasio aktivator plasminogen jaringan untuk plasminogen aktivator
inhibitor, atau karena meningkatnya kadar fibrin D-dimer, immunoreactivity
cardiolipin, dan tingkat fibrinogen.98,129 Bukti kerusakan endotel yang terusmenerus tercermin dari peningkatan level ofvWF, sementara episode akut diwakili
oleh level CRP yang meningkat yang bertindak bersama-sama dengan
proinflamasi sitokin, seperti IL-6, untuk menghasilkan keadaan prokoagulan, yang
bertindak dengan jalur ekstrinsik.81 Prokoagulan mencetuskan oklusif penyakit
serebrovaskular yang ditemui di sejumlah proses penyakit:
(a) SLE: antibodi antifosfolipid seperti anticardiolipin antibodi dan tindakan
antikoagulan lupus dengan menghambat pembentukan prostasiklin,
menyebabkan agregasi platelet; penghambatan prekallikrein, perubahan
dari antitrombin III, penurunan fibrinolisis, penurunan pelepasan
plasminogen aktivator, penghambatan aktivasi protein C, dan induksi
cedera endotel dan thrombocytopenic trombositopenik purpura.98,130
(b) Radang usus: Terkena terkait hiperkoagulabilitas trombosis, vaskulitis,dan
koagulopati konsumsi yang mengarah ke peristiwa hemoragik.131
(c) Bakteremia dan septikemia: Insiden tromboemboli pada endokarditis
infektif dan septikemia adalah 20% dan 10%. Mekanisme trombosis
bertanggung jawab dalam mengurangi tingkat antitrombin III, protein C
dan S, peningkatan agregasi trombosit dan adhesi, gangguan fibrinolisis,
dan antifosfolipid pembentukan antibodi; terlepas dari efek dari
endotoksin, racun bakteri lainnya, dan sitokin proinflamasi seperti IL-1
dan TNF.132

6.3 Vaskulitis dan gangguan sirkulasi

Meskipun atherothrombosis dan atherothrombotik emboli adalah mekanisme
yang paling umum untuk oklusi serebrovaskular, penyebab lain yang jarang
terjadi vaskulitis inflamasi, seperti arteritis sel raksasa, Takayasu arteritis dan
Wegener granulomatosis; dan patologi infektif karena infeksi Mycoplasma,
varicella zoster dan neurosifilis.82,110 Suplai pembuluh darah dapat dikompromikan
di stenosis arteri leher rahim, karena sudah ada sebelumnya anomali dari matriks
ekstraselular; atau karena kardioembolism dalam pengaturan sistemik lupus
erythmatosus (SLE) dengan penyakit jantung katup.
7.

Implikasi untuk intervensi terapeutik luar trombolitik

Protokol manajemen stroke primer dan pencegahan sekunder berfokus pada

risiko vaskular dimodifikasi faktor seperti hipertensi, merokok, stenosis karotis,

fibrilasi atrium, aktivitas fisik, diabetes mellitus, dan dislipidemia, dengan
penggunaan obat-obatan seperti obat antiplatelet, obat antihipertensi, agen
penurun lipid, dan antikoagulan narkoba. Sebuah tambahan baru untuk
armamentarium ini adalah activator intravena plasminogen jaringan dalam kasuskasus stroke iskemik akut, efikasi terbatas kepada keparahan stroke, usia yang
lebih tua, hipertensi sistolik, lokasi oklusi arteri, suplai darah kolateral, dan waktu
stroke onset pengobatan, dan reperfusi terkait inflamasi.51,55,80 Keseluruhan tingkat
re-kanalisasi dalam terapi trombolitik bervariasi dari 46,2% selama 6-24 jam
pertama pemberian intravena, menjadi 63,2% di intraarterial dan 83,6% dengan
teknik reperfusi mekanik.80 pemahaman dari berbagai mekanisme patogenetik
stroke telah membuka jalan bagi pendekatan terapi baru.
7.1 Saat ini agen tersedia dengan peran anti-inflamasi
Agen

yang

umum

digunakan

seperti

antiplatelet

agen

asam

asetilsalisilat(aspirin) dan penurun lipid agen B-hydroxy-methylglutaryl koenzim

A reduktase(statin)memiliki efek antiinflamasi yang secara tradisional tindakan
diterima.

Aspirin: Terlepas dari perannya dalam pencegahan kematian, infark

miokard, dan stroke pada risiko tinggi pasien, aspirin memiliki peran langsung
dalam memodifikasi tingkat CRP, sehingga meningkatkan kemungkinan tindakan
anti-inflamasi selain efek antiplatelet yang dimediasi melalui COX inhibisi.
Berdasarkan temuan kedua dari Pencegahan Stroke Eropa Studi (ESPS-2), dan
Eropa / Australasia Stroke Pencegahan di Reversible Iskemia Trial (ESPRIT),
kombinasi aspirin dan extended-release dipyridamole ditemukan aspirin lebih
unggul untuk mengurangi terjadinya gabungan kematian vaskular, nonfatal stroke,
infark miokard nonfatal, dan komplikasi pendarahan besar,dan menemukan
pedoman terbaru dari American Heart Association guidelines. Hal ini sebagian
disebabkan oleh aksi anti-inflamasiterhadap kombinasi terapi [133]. Selanjutnya,
ia juga berpikir untuk memblokir NF B, yang merupakan faktor transkripsi untuk
sejumlah mediator proinflamasi iskemia. Sejak NF B juga memiliki peran dalam
resolusi peradangan, modulasi berlebihan dapat membuat masalah selama fase
penyembuhan.134
Statin: efek statis sebagai penurun lipid telah memberikan kemajuan secara
signifikan dalam mengurangi kejadian stroke iskemik pada pasien dengan
penyakit arteri koroner, baik dengan dan tanpa konsentrasi kolesterol serum yang
meningkat.135 Anti-inflamasi dan atau statis sebagai property neuroprotektif, telah
dibuktikan kemampuannya untuk mengurangi tingkat CRP, terutama dengan
tingkat CRP yang tinggi.81 kemanjurannya telah dibuktikan dengan mengukur
ketebalan

intima-medial

pada

carotid

ultrasound,

indikator

penyakit

aterosklerosis. Ini juga telah dilaporkan bahwa statin mencapai stabilisasi plak
aterosklerosis atau bahkan regresi dengan mengurangi aktivasi makrofag dalam
dinding pembuluh

darah, menghambat pecahnya plak MMP diinduksi, dan

pencegahan proliferasi sitokin pada sel otot polos,sedangkan penurunan serum

kolesterol membantu sebagai antitrombotik, dengan mengurangi agregasi platelet
atau dengan menurunkan plasminogen activator inhibitor-1 tingkat.136 Hal ini juga
bertindak sebagai neuroprotektif oleh peningkatan regulasi endotel NOS dan
penghambatan iNOS, efek yang terkait dengan penambahan aliran darah otak dan
mengurangi ukuran infark,pengurangan interaksi leukosit-endotelium, modulasi

SSP produksi sitokin, dan efek antioksidan. Baru-baru ini, Pencegahan Stroke
dengan pengurangan Agresif di Studi Tingkat Kolesterol menunjukkan bahwa
pengobatan dosis tinggi atorvastatin mengurangi risiko stroke pada pasien dengan
stroke baru dan serangan iskemik transien dan penyakit koroner tidak dikenal dari
penyakit arteri (CAD).137
Angiotensin converting enzyme inhibitor dan angiotensin II receptor blockers:
Efek dari agen ini telah diamati sebagai penurun tekanan darah yang dimediasi
oleh

sistem

renin-angiotensin-aldosteron.

Angiotensin

II

memiliki

efek

proinflamasi melalui augmentasi ekspresi VCAM-1, MCP-1, dan IL-6, dan

peningkatan produksi spesies oksigen reaktif, yang dapat diatasi dengan
angiotensin converting enzyme inhibitor atau angiotensin II receptor blockers
yang memiliki efek antiinflamasi.
7.2 Agen terapi baru dengan peran antiinflamasi
Agen neuroprokteksi; hal ini termasuk beragam obat yang ditujukan untuk
membatasi kerusakan dan menyelamatkan jaringan penumbral. Meskipun pelek
kecil penumbra bertindak sebagai penghalang bagi keberhasilan penerapan obat
ini, perannya dapat menjadi vital dalam pengaturan reperfusi yang diperoleh dari
kombinasi trombolisis dan agen neuroprotektif. Obat ini bekerja dengan
memodulasi ransang system asam amino,mengontrol masuknya kalsium, atau
sebagai

aktivator

metabolik,agen

antiedema,inhibitor

adhesi

leukosit,dan

pemulung radikal bebas. Sayangnya, meskipun keamanan dan kemanjuran telah

dibuktikan melalui lebih dari 100

percobaan klinis terjemahannya ke dalam

praktek klinis tetap ditunggu.139

Radikal bebas: Edaravone adalah obat klinis pertama di dunia

untuk pelindung saraf yang telah digunakan dari 2001 di sebagian besar pasien
stroke iskemik di Jepang, dan sangat berguna dalam terapi trombolitik dengan
plasminogen jaringan aktivator (tPA).140

Terapi gen: Neural stem cell140 bisa memberikan potensi regenerasi di

masa depan terhadap kerusakan otak iskemik pada tahap kronis.

Menghambat mekanisme apoptosis: parenkim otak yang mengalami infark

mengandung sel-sel neuron yang mengalami caspase-dependent (baik oleh
caspase-3-dependent jalur intrinsik, yang berasal dari rilis mitokondria
sitokrom c; atau caspase-8-dependent ekstrinsik jalur,berasal oleh aktivasi
kematian permukaan sel reseptor) apoptosis, serta sel-sel non-saraf yang
menjalani non-caspase-dependent apoptosis. studi saat ini diarahkan
kepada intervensi terapi ke daerah yang dapat diselamatkan.141,142

Prekondisi iskemik dan penghambatan sensor oksigen;postkondisi iskemik:

alasan di balik strategi ini regulasi dari sel dan jaringan metabolisme
yang mirip dengan hipotermia

118,119

118

untuk mengatasi efek dari

iskemia.Penelitian telah menggambarkan suatu komponen baru sensor

oksigen termasuk prolyl hidroksilase domain yang mengandung protein 13 (PHD1-3) -yang mungkin memiliki peran dalam menyeimbangkan
toleransi hipoksia, prekondisi iskemik dan peradangan, dan dengan
demikian memberikan pengaturan baru untuk intervensi farmakologis
terhadap penyakit iskemik dan inflamasi.143 Postkondisi iskemik awalnya
disebut sebagai reperfusi gagap dan segera dilakukan setelah reperfusi,
untuk mencegah iskemia / reperfusi cedera di miokard dan infark otak. Hal
ini dapat disebabkan oleh berbagai rangsangan atau pemicu, dan mungkin
bahkan dilakukan hingga akhir 6 jam setelah iskemia fokal dan 2 hari
setelah iskemia transient global. prekondisi iskemik atau parsial / bertahap
reperfusi, memberikan wawasan ke dalam mekanisme pelindung dari
reperfusi cedera dan Akt, MAPK(MAPK), protein kinase C (PKC), dan
ATP-sensitif K+[K (ATP)] sel saluran jalur sinyal. 52,144 Studi terbaru
menunjukkan bahwa terapi oksigen fisik memang meningkatkan suplai
oksigen ke iskemik penumbra serta metabolisme bioenergi seluler. Dalam
mekanisme ini, mitokondria berperan sebagai sel apoptosis pada jaringan
mati serta modifikasi dari sel sensor hipoksia HIF-1 alpha dianggap
potensial "jalur hilir" terapi oksigen.145

Peroksisom proliferator-aktivasi reseptor-gamma (PPAR ): PPARs

merupakan faktor transkripsi ligan-aktif yang kontrol lipid dan
metabolisme glukosa. Ini memiliki peran dalam ekspresi gen, serta dapat
memodulasi transkripsi gen dengan langsung mengganggu transkripsi
lainnya jalur faktor secara independen pengikat DNA. Meskipun ketiga
isoform (alpha, beta / delta, dan gamma) diaktifkan oleh kaskade iskemik,
PPAR , untuk mencegah peradangan pasca-iskemik dan neuronal
kerusakan di beberapa in vitro dan in vivo model, dan negatif mengatur
ekspresi gen yang diinduksi oleh iskemia / reperfusi (I / R). Ini lebih lanjut
dapat dimanfaatkan untuk merancang sasaran terapi bar.146

Hipofisis adenilat siklase-mengaktifkan polipeptida(PACAP) dan peptida

intenstinal vasoaktif (VIP):stroke iskemik tidak hanya mengarah ke
degenerasi jaringan, tetapi juga mengaktifkan mekanisme seluler saraf
dengan melepaskan PACAP dan VIP. neuropeptida ini didistribusikan
secara luas baik di sistem saraf pusat dan organ perifer berbagai vertebrata.
Mereka menampilkan aktivitas biologis pleiotropic dan memediasi melalui
banyak jalur intraseluler, dengan empat kategori Tindakan: antiapoptotic,
anti-inflamasi, metabolisme, dan modulasi ekspresi gen. Ada dua
struktural reseptor yang berbeda yang mengenali peptida VIP dan PACAP
dengan afinitas yang sama (PACAP / VIPR-1, PACAP / VIPR-2),serta
reseptor khusus untuk peptida PACAP(PACAP-1). VIP memiliki profil
fisiologis lebar. afinitas yang sama(PACAP / VIPR-1, PACAP / VIPR-2),
serta reseptor khusus untuk peptida PACAP(PACAP-1).VIP memiliki
profil fisiologis lebar. Di daerah perifer, reseptor VIP didistribusikan di
seluruh saluran pencernaan dan sistem genitourinari, otot polos lain dan
kelenjar sekresi dan menginduksi relaksasi pada otot polos. VIP
menghambat sekresi di jaringan tertentu, tetapi merangsang sekresi pada
tempat lain; dan memodulasi aktivitas sel dalam sistem kekebalan tubuh.
Di SSP, reseptor VIP ditemukan berlimpah dalam korteks,hipokampus dan
thalamus, dan memiliki tindakan rangsang dan penghambatan. Semua
reseptor

VIP

mengaktifkan

adenyl

cyclase.147

Model

hewan

mengkonfirmasi bahwa turunan sintetis neuropeptida ini memiliki saraf

yang cukup besar dan anti-inflamasi potensial, menyarankan kemungkinan
penggunaannya sebagai baru strategi terapi dalam manajemen stroke.148

Enzim nuklir poli (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP-1): Seperti telah

dibahas sebelumnya, oksigen reaktif dan nitrogen spesies, termasuk
oksidan peroxynitrite reaktif, yang dihasilkan dalam parenkim, endotel,
dan infiltrasi Sel-sel inflamasi selama stroke iskemik, dan juga selama fase
reperfusi.

Hal

ini

menyebabkan

kerusakan

DNA oksidatif

dan

menyebabkan aktivasi enzim keluarga PARP, yang menyebabkan

penipisan substrateNAD nya (+), memperlambat tingkat glikolisis,
transpor elektron, pembentukan andATP, akhirnya menyebabkan gangguan
fungsional atau kematian sel, sebagai serta peningkatan regulasi berbagai
jalur proinflamasi. studi model hewan telah menunjukkan terapeutik yang
signifikan manfaat inhibitor PARP, yang telah memasuki klinis
pengembangan untuk terapi eksperimental.149

Induksi hipotermia adalah strategi yang mendapat perhatian khusus karena

dapat membatasi tingkat akhir dari infark serebral. Meskipun parasetamol
telah terbukti menurunkan suhu tubuh stroke akut, namun kemanjurannya
perlu divalidasi ,lebih lanjut.119,150

Minocycline dalam kombinasi dengan tPA: Dalam sebuah eksperimen

belajar pada tikus hipertensi spontan yang menjadi sasaran untuk emboli
iskemia fokal menggunakan gumpalan homolog dan diperlakukan dengan
minocycline gabungan pada 4 jam ditambah tPA pada 6 jam, tercatat
bahwa ada penurunan tingkat plasma MMP-9,pengurangan infark, dan
perbaikan perdarahan otak. Hal demikian disimpulkan bahwa kombinasi
terapi dengan minocycline dapat memperpanjang perawatan tPA Jendela
waktu pada stroke iskemik.151

Lain: strategi terapi lain didasarkan pada aksi neuroproteksi erythropoietin

152

, melatonin153, estrogen154, NOS inhibitor87,155, dan anti-tinggi kelompok

mobilitas kotak 1 (HMGB1) antibodi monoklonal(MAb) dengan

mengubah permeabilitas sawar darah-otak, ekspresi TNF, iNOS dan

MMP-9.156
Obat antimikroba dan vaksin: antibiotik Antichlamydial,juga bertindak
dengan menekan reaktivasi kronis peradangan dalam plak aterosklerotik, dan
memiliki peran potensial dalam pencegahan sekunder [157]. vaksin influenza
telah dilaporkan tidak hanya untuk mengurangi infeksi virus, tetapi juga infeksi
bakteri sekunder.Sebuah penelitian terbaru telah menemukan hubungan negatif
antara vaksin influenza dan otak infark, khususnya di bawah 75 tahun penduduk.
158

Agen Antileucocyte: Efek merusak dari leukosit dalam pengaturan iskemik

telah mendorong penggunaan antibodi monoklonal dengan memblokir adhesi
untuk ICAM-1 secara kompetitif, sehingga membatasi tingkat kerusakan, dan juga
memperpanjang terapi jendela, di mana terapi trombolitik mungkin diberikan.
Karena hasil yang merugikan dalam percobaan pertama pada manusia dengan
anti-ICAM-1 murine antibodi monoklonal, strategi lain dicari, yaitu dengan serum
antineutrophil dan agen antineoplastik untuk mencapai penurunan neutrofil.159
Target sitokin: anti-inflamasi dan proinflamasi, efek TNF dan IL-6, menjadi
bahan pertimbangan khusus dalam melawan sitokin tersebut. Sebaliknya, IL-1ra
ditujukan langsung melawan IL-1, pada pasien rheumatoid arthritis, dan juga
dalam kasus stroke akut.89,160
Vitamin: Penelitian telah menunjukkan bahwa diet kaya buah-buahan dan
sayuran memiliki risiko kardiovaskular lebih rendah, mungkin karena kandungan
sebagai nutrisi antioksidan: vitamin C, beta-karoten dan vitamin E. Hal ini
mungkin mengurangi pembentukan ateroma dengan menghambat oksidasi
LDL.161
Homosistein, asam amino yang mengandung sulfur, adalah produk
demethylation metionin diet, yang diubah menjadi sistein oleh cystathionine Bsynthase (vitamin B6-dependent enzim), atau remethylated oleh metionin
synthase. Reaksi terakhir yaitu vitamin B12 tergantung dan membutuhkan 5metil-tetrahydrofolate, produk asam folat metabolisme yang menggunakan

reduktase metilen-tetrahydrofolate (MTHFR). Cacat cystathionine B-synthase dan

MTHFR dan kekurangan asam folat, B12, dan B6 dapat menyebabkan
peningkatan

kadar homosistein, yang telah dikaitkan dengan

penyakit

kardiovaskular dan stroke. Mekanisme homosistein menyebabkan kerusakan

pembuluh darah termasuk penurunan fungsi endotel, deskuamasi endotel, oksidasi
LDL,meningkatkan adhesi monosit pada dinding pembuluh, gangguan respon
vaskular untuk oksida nitrat, dan kecenderungan trombotik dimediasi oleh aktivasi
faktor koagulasi dan platelet disfungsi.161 Penelitian telah menunjukkan korelasi
antara penyakit serebrovaskular sistemik dengan genotip MTHFR dan konsentrasi
serum homosistein dan interaksi dengan konsentrasi folat serum. Hal lainnya juga
telah melaporkan asosiasi dari MTHFR A677V alel dengan stenosis karotis berat,
peningkatan homosistein yang cukup tinggi setelah pemberian metionin dengan
peningkatan risiko stroke iskemik pada orang dewasa muda, meningkatkan
homosistein plasma dengan stroke iskemik yang disebabkan oleh aterosklerosis
arteri besar dan untuk penyakit arteri kecil tingkat lebih rendah, hubungan dengan
risiko infark otak, hubungan dengan serviks diseksi arteri, dan mikrovaskuler
Stroke.162 Namun, sebaliknya cross-sectional dan kasus-kontrol studi, calon studi
secara umum menunjukkan kurang atau tidak ada kemampuan prediktif untuk
homosistein plasma pada penyakit koroner dan stroke.
7.3. Peran prediktif dari biomarker darah di stroke iskemik
Sebuah studi terbaru meninjau Medline dan EMBASE dari 1966 ke Januari
2007 untuk studi penanda darah pada pasien dengan stroke iskemik dan menilai
hasil (kematian,cacat, atau cacat). Meskipun penanda jantung menunjukkan
hubungan konsisten dengan hasil yang buruk, banyak studi menjadi bias.
Meskipun beberapa penanda memiliki kemampuan prediksi, tidak ada penelitian
yang menunjukkan keuntungan lebih dari biomarker berdasarkan model klinis
tervalidasi. Demikian kegunaan klinis untuk memprediksi prognosis dalam
pengaturan stroke iskemik belum dibentuk, sebelum dimasukkan ke dalam
rejimen.163

8. Kesimpulan
Patofisiologi stroke yang rumit meliputi berbagai mekanisme yaitu,
eksitotoksisitas, jalur inflamasi, kerusakan oksidatif dan ketidakseimbangan ion.
Meskipun

sudah

kemajuan

terapi

yang

signifikan

seperti

endarterektomi,trombolitik, terapi antikoagulan, agen antiplatelet, agen saraf, dan

mengobati faktor risiko yang terkait seperti hipertensi dan dislipidemia telah gagal
untuk mengurangi beban stroke. pemahaman saat peradangan dan iskemia telah
menyebabkan pergeseran paradigma dalam perspektif patogenesis dan hasil
stroke. Hal ini juga membuka jalan baru dalam manajemen dan strategi
pencegahan stroke, diluar pemberian antithrombotik. Meskipun satu kebutuhan
untuk tetap sejajar dengan protokol yang direkomendasikan untuk manajemen
stroke, pengetahuan tentang proses patogenetik yang mendasari,dibantu dengan
pemeriksaan laboratorium dan pencitraan, mungkin memberikan banyak pilihan
terapi. uji klinis yang dirancang dengan baik dari agen terapi dan strategi baru
akan mendukung atau membantah kegunaan klinis mereka, dan mengkonfirmasi
kemungkinan yang dimasukkan ke dalam praktek berbasis bukti pedoman.

DAFTAR PUSTAKA
[1]

A.

Bakhai,

The

burden

of

coronary,

Wartolowska, K. Haga, P.A. Armitage, M.E. Bastin,

cerebrovascular and peripheral arterial disease,

M.S. Dennis,

PharmacoEconomics 22 (Suppl. 4) (2004) 1118.

Early brain temperature elevation and anaerobic

[2] P.U. Heuschmann, K. Berger, B. Misselwitz, P.

metabolism in human

Hermanek, C.

acute ischaemic stroke, Brain 132 (2009) 955964.

Leffmann, M. Adelmann, H.J. Buecker-Nott, J.

[7] N. Nakanishi, S. Tu, Y. Shin, J. Cui, T.

Rother, B. Neundoerfer,

Kurokawa, D. Zhang,

P.L. Kolominsky-Rabas, Frequency of thrombolytic

H.S. Chen, G. Tong, S.A. Lipton, Neuroprotection

therapy in

by the NR3A

patients with acute ischemic stroke and the risk of

subunit of the NMDA receptor, J. Neurosci. 29

in-hospital mortality:

(2009) 5260

the German Stroke Registers Study Group, Stroke

5265.

34 (2003)

[8] R. Brouns, P.P. De Deyn, The complexity of

11061113.

neurobiological processes

[3] P.B. Gorelick, Stroke prevention therapy beyond

in acute ischemic stroke, Clin. Neurol. Neurosurg.

antithrombotics: unifying

(May) (2009)

mechanisms in ischemic stroke pathogenesis and

[Epub ahead of print].

implications

[9] M. Szatkowski, B. Barbour, D. Attwell, Non-

for therapy: an invited review, Stroke 33 (2002)

vesicular release of glutamate

862875.

from glial cells by reversed electrogenic glutamate

[4] R. Ross, Atherosclerosisan inflammatory

uptake,

disease, N. Engl. J. Med.

Nature 348 (1990) 443446.

340 (1999) 115126.

[10] H.K. Kimelberg, S.K. Goderie, S. Higman, S.

[5] A. Hassan, H.S. Markus, Genetics and ischaemic

Pang, R.A.Waniewski,

stroke, Brain 123

Swelling-induced release of glutamate, aspartate,

(2000) 17841812.

and taurine from

[6] B. Karaszewski, J.M. Wardlaw, I. Marshall, V.

astrocyte cultures, J. Neurosci. 10 (1990) 1583

Cvoro, K.

1591.

[11] V. Parpura, T.A. Basarsky, F. Liu, K. Jeftinija,

calcium oscillations in astrocytes may regulate

S. Jeftinija, P.G. Haydon,

exocytotic release of

Glutamate-mediated

astrocyte-neuron

signalling,

glutamate, J. Neurosci. 21 (2001) 477484.

Nature 369

[20] D. Crippa, U. Schenk, M. Francolini, P. Rosa,

(1994) 744747.

C. Verderio, M. Zonta,

[12] O.Warr,M. Takahashi, D. Attwell, Modulation

T.

of extracellular glutamate

Synaptobrevin2-expressing

concentration in rat brain slices by cystine-glutamate

vesicles in rat astrocytes: insights into molecular

exchange,

characterization,

J. Physiol. 514 (1999) 783793.

dynamics and exocytosis, J. Physiol. 570 (2006)

[13] S. Duan, C.M. Anderson, E.C. Keung, Y. Chen,

567582.

Y. Chen, R.A. Swanson,

[21] Q. Zhang, M. Fukuda, E. Van Bockstaele, O.

P2X7 receptor-mediated release of excitatory amino

Pascual, P.G. Haydon,

acids from

Synaptotagmin IV regulates glial glutamate release,

astrocytes, J. Neurosci. 23 (2003) 13201328.

Proc. Natl. Acad.

[14] Z.C. Ye, M.S. Wyeth, S. Baltan-Tekkok, B.R.

Sci. U.S.A. 101 (2004) 94419446.

Ransom, Functional

[22] A. Araque, N. Li, R.T. Doyle, P.G. Haydon,

hemichannels in astrocytes: a novel mechanism of

SNARE proteindependent

glutamate release,

glutamate release from astrocytes, J. Neurosci. 20

J. Neurosci. 23 (2003) 35883596.

(2000)

[15] E.B. Malarkey, V. Parpura, Mechanisms of

666673.

glutamate release from

[23] P. Bezzi, M. Domercq, L. Brambilla, R. Galli,

astrocytes, Neurochem. Int. 52 (2008) 142154.

D. Schols, E. De Clercq,

[16] E. Marti, I. Ferrer, J. Ballabriga, J. Blasi,

A.Vescovi, G. Bagetta, G.Kollias, J. Meldolesi,

Increase in SNAP-25

A.Volterra, CXCR4-

immunoreactivity in the mossy fibres following

activated astrocyte glutamate release via TNFalpha:

transient forebrain

amplification by

ischaemia in the gerbil, Acta Neuropathol. 95 (1998)

microglia triggers neurotoxicity, Nat. Neurosci. 4

254260.

(2001) 702710.

[17] V. Montana,Y. Ni,V. Sunjara, X. Hua,V.

[24] R.T. Fremeau Jr., J. Burman, T. Qureshi, C.H.

Parpura,Vesicular glutamate

Tran, J. Proctor, J. Johnson,

transporter-dependent

glutamate

release

from

Pozzan,

M.

Matteoli,

G.

Carmignoto,

H. Zhang, D. Sulzer, D.R. Copenhagen, J. Storm-

astrocytes, J. Neurosci.

Mathisen, R.J.

24 (2004) 26332642.

Reimer,

[18] V. Parpura, Y. Fang, T. Basarsky, R. Jahn, P.G.

identification of vesicular

Haydon, Expression

glutamate transporter 3 suggests novel modes of

of synaptobrevin II, cellubrevin and syntaxin but not

signaling by

SNAP-25 in

glutamate, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (2002)

cultured astrocytes, FEBS Lett. 377 (1995) 489492.

1448814493.

[19] L. Pasti, M. Zonta, T. Pozzan, S. Vicini, G.

[25] E. Anlauf, A. Derouiche, Astrocytic exocytosis

Carmignoto, Cytosolic

vesicles and glutamate:

F.A.

Chaudhry,

R.H.

Edwards,

The

a high-resolution immunofluorescence study, Glia

[33] S.L. Green, K.S. Kulp, R. Vulliet, Cyclin-

49 (2005)

dependent kinase 5 activity

96106.

increases

[26] N. Joza, S.A. Susin, E. Daugas, W.L. Stanford,

Neurochem. Int. 31 (1997)

S.K. Cho, C.Y. Li, T.

617623.

Sasaki, A.J. Elia, H.Y. Cheng, L. Ravagnan, K.F.

[34] R.G. Giffard, M.A. Yenari, Many mechanisms

Ferri, N. Zamzami,

for HSP70 protection

A. Wakeham, R. Hakem, H.H. Yoshida, Y.Y. Kong,

from cerebral ischaemia, J. Neurosurg. Anesthesiol.

T.W. Mak, J.C.

16 (2004)

Zuniga-Pflucker, G. Kroemer, J.M. Penninger,

5361.

Essential role of the

[35] H. Yasuda, H. Shichinohe, S. Kuroda, T.

mitochondrial

apoptosis-inducing

factor

in

in

rat

brain

following

ischaemia,

Ishikawa, Y. Iwasaki,

programmed cell death,

Neuroprotective effect of a heat shock protein

Nature 401 (2001) 549554.

inducer, geranylgeranylacetone

[27]

O.

Ekshyyan,

T.Y.

Aw,

Apoptosis

in

in permanent focal cerebral ischaemia, Brain Res.

neurodegenerative disorders,

1032

Curr. Neurovasc. Res. 1 (2004) 355371.

(2005) 176182.

[28] B.A. Eldadah, A.I. Faden, Caspase pathways,

[36] M.J. Thomenius, N.S. Wang, E.Z. Reineks, Z.

neuronal apoptosis, and

Wang, C.W. Distelhorst,

CNS injury, J. Neurotrauma 17 (2000) 811829.

Bcl-2 on the endoplasmic reticulum regulates bax

[29] M. Mihara, S. Erster, A. Zaika, O. Petrenko, T.

activity

Chittenden, P.

by binding to BH3-only proteins, J. Biol. Chem. 278

Pancoska, U.M. Moll, P53 has a direct apoptogenic

(2003) 6243

role at the mitochondria,

6250.

Mol. Cell 11 (2003) 577590.

[37] J.Weise, R. Sandau, S. Schwarting, O. Crome,

[30] S. Gupta, D. Campbell, B. Derijard, R.J. Davis,

A. Wrede,W. Schulz-

Transcription factor

Schaeffer, I. Zerr, M. Bahr, Deletion of cellular prion

ATF2 regulation by the JNK signal transduction

protein results

pathway, Science

in reduced Akt activation, enhanced postischaemic

267 (1995) 389393.

caspase-3 activation,

[31] T. Hayashi, K. Sakai, C. Sasaki,W.R. Zhang,

and exacerbation of ischaemic brain injury, Stroke

H.Warita, K. Abe, JNK

37 (2006)

and JIP response in rat brain after transient MCAO,

12961300.

Neurosci. Lett.

[38] J.T. Yang, C.N. Chang, T.H. Lee, J.C. Hsu, T.N.

284 (2000) 195199.

Lin, J.H. Wu,

[32] F.C. Barone, A.A. Parsons, Therapeutic

Dexamethasone inhibits ischaemia-induced transient

potential of antiinflammatory

reduction of

drugs in focal stroke, Expert. Opin. Investig. Drugs

neurotrophin-3 mRNA in rat hippocampus neurons,

Neuroreport 9

(2000) 22812306.

(1998) 34773480.

[39] K.A. Galvin, D.E. Oorschot, Continuous

[45] K.H. Jung, K. Chu, S.T. Lee, L. Kang, S.U.

lowdose treatment with

Kim, M. Kim, J.K.

neurotrophin-3 protects striatal medium spiny

Roh, G-CSF protects human cerebral hybrid neurons

neurons from mild

against in vitro

neonatal

hypoxia/ischaemia,

Neuroscience

118

ischaemia, Neurosci. Lett. 394 (2006) 168173.

(2003) 10231032.

[46] F.J. Fernndez-Gmez, F. Hernndez, L.

[40] K. Strle, J.H. Zhou, W.H. Shen, S.R. Broussard,

Argandona, M.F. Galindo, T.

R.W. Johnson, G.G.

Segura, J. Jordn, Pharmacology of neuroprotection

Freund, R. Dantzer, K.W. Kelley, Interleukin-10 in

in acute ischemic

the brain, Crit.

stroke, Rev. Neurol. 47 (2008) 253260.

Rev. Immunol. 21 (2001) 427449.

[47] G.A. Ford, Clinical pharmacological issues in

[41] P.A. Spera, J.A. Ellison, G.Z. Feuerstein, F.C.

the development of

Barone, IL-10 reduces

acute stroke therapies, Br. J. Pharmacol. 153 (Suppl.

rat brain injury following focal stroke, Neurosci.

1) (2008)

Lett. 251 (1998)

S112S119.

189192.

[48] R. Turner, R. Vink, Inhibition of neurogenic

[42] F. Perini, M. Morra, M. Alecci, E. Galloni, M.

inflammation as a novel

Marchi, V. Toso,

treatment for ischemic stroke, Timely Top. Med.

Temporal profile of serum anti-inflammatory and

Cardiovasc. Dis. 11

pro-inflammatory

(2007) E24.

interleukins in acute ischaemic stroke patients,

[49] I. Klatzo, Pathophysiological aspects of brain

Neurol. Sci. 22 (2001)

edema, Acta Neuropathol.

289296.

(Berl.) 72 (1987) 236239.

[43] W.R. Schabitz, R. Kollmar,M. Schwaninger, E.

[50] R.A. Fishman, Cerebrospinal Fluid in Diseases

Juettler, J. Bardutzky,

in the Nervous

M.N.

Scholzke,

C.

Sommer,

S.

Schwab,

System, 2nd Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia,

Neuroprotective effect of

PA, 1992, pp.

granulocyte colony-stimulating factor after focal

103155.

ischaemia, Stroke

[51] R.M. Adibhatla, J.F. Hatcher, Altered lipid

34 (2003) 745751.

metabolism in brain injury

[44] A. Schneider, C. Kruger, T. Steigleder,

and disorders, Subcell. Biochem. 49 (2008) 241

D.Weber, C. Pitzer, R. Laage,

268.

J. Aronowski, M.H. Maurer, N. Gassler, W. Mier, M.

[52] L. Edvinsson, Cerebrovascular endothelin

Hasselblatt, R.

receptor upregulation in

Kollmar,

S.

Schwab,

C.

Sommer,A.

Bach,

cerebral ischemia, Curr. Vasc. Pharmacol. 7 (2009)

H.G.Kuhn,W.R. Schabitz,

2633.

The haematopoietic factor G-CSF is a neuronal

[53] J. Krupinski, J. Kaluza, P. Kumar, S. Kumar,

ligand that counteracts

J.M. Wang, Role of

programmed cell death and drives neurogenesis, J.

angiogenesis in patients with cerebral ischaemic

Clin. Invest. 115

stroke, Stroke 25

(2005) 20832098.

(1994) 17941798.

[54] R. Tanasescu, A. Nicolau, M. Ticmeanu, D.

Schaar, P.W. Serruys, The role of shear stress in the

Luca, S. Caraiola,

destabilization

I.M. Cojocaru, A. Frasineanu, R. Ionescu, A.

of vulnerable plaques and related therapeutic

Hristea, A. Ene,

implications, Nat. Clin.

R. Tanasescu, C. Baicus, An immunological

Pract. Cardiovasc. Med. 2 (2005) 456464.

approach to cerebral

[61] J.H. Jansson, T.K. Nilsson, O. Johnson, von

ischemia (I). Immune cells and adhesion molecules,

Willebrand factor in

Rom. J. Intern.

plasma: a novel risk factor for recurrent myocardial

Med. 46 (2008) 38.

infarction and

[55]

R.M.

Adibhatla,

J.F.

Hatcher,

Tissue

death, Br. Heart J. 66 (1991) 351355.

plasminogen activator (tPA) and

[62] G. Stoll, C. Kleinschnitz, B. Nieswandt,

matrix metalloproteinases in the pathogenesis of

Molecular mechanisms of

stroke: therapeutic

thrombus formation in ischemic stroke: novel

strategies, CNS Neurol. Disord. Drug Targets 7

insights and targets for

(2008) 243253.

treatment, Blood 112 (2008) 35553562.

[56] D. Escudero Augusto, L. Marqus Alvarez, F.

[63]

Taboada Costa, Update

transformation. The spectrum of

in spontaneous cerebral hemorrhage, Med. Intensiva

ischemia-related brain hemorrhage, Neurosurg. Clin.

32 (2008)

N. Am. 3 (1992)

282295.

601610.

[57] H.C. Stary, Macrophages, macrophage foam

[64] Y. Gasche, M. Fujimura, Y. Morita-Fujimura,

cells, and eccentric

J.C. Copin, M. Kawase,

intimal thickening in the coronary arteries of young

J. Massengale, P.H. Chan, Early appearance of

children,

activated matrix

Atherosclerosis 64 (1987) 91108.

metalloproteinase-9 after focal cerebral ischemia in

[58] J.H. Ip, V. Fuster, L. Badimon, J. Badimon,

mice: a possible

M.B. Taubman, J.H.

role in bloodbrain barrier dysfunction, J. Cereb.

Chesebro, Syndromes of accelerated atherosclerosis:

Blood Flow Metab.

role of vascular

19 (1999) 10201028.

injury and smooth muscle cell proliferation, J. Am.

[65] J.M. Gidday, Y.G. Gasche, J.C. Copin, A.R.

Coll. Cardiol. 15

Shah, R.S. Perez,

(1990) 16671687.

S.D. Shapiro, P.H. Chan, T.S. Park, Leukocyte-

[59] M.A. Gimbrone Jr., M.I. Cybulsky, N. Kume, T.

derived matrix

Collins, N. Resnick,

metalloproteinase-9 mediates bloodbrain barrier

Vascular

endothelium.

An

integrator

of

P.A.

Teal,

M.S.

Pessin,

Hemorrhagic

breakdown and is

pathophysiological stimuli

proinflammatory after

in atherogenesis, Ann N. Y. Acad. Sci. 748 (1995)

ischemia, Am. J. Physiol.

122

Heart Circ. Physiol. 289 (2005) 558568.

131.

[66] J.H. Heo, J. Lucero, T. Abumiya, J.A. Koziol,

[60] C.J. Slager, J.J.Wentzel, F.J. Gijsen, A. Thury,

B.R. Copeland, G.J. del

A.C. van derWal, J.A.

transient focal

cerebral

Zoppo, Matrix metalloproteinases increase very

X. Wang, S.R. Lee, K. Arai, S.R. Lee, K. Tsuji, G.W.

early during experimental

Rebeck, E.H.

focal cerebral ischemia, J. Cereb. Blood FlowMetab.

Lo, Lipoprotein receptor-mediated induction of

19 (1999)

matrix metalloproteinase

624633.

by tissue plasminogen activator, Nat. Med. 9 (2003)

[67] A.M. Romanic, R.F. White, A.J. Arleth, E.H.

1313

Ohlstein, F.C. Barone,

1317.

Matrix metalloproteinase expression increases after

[74] K. Tsuji, T. Aoki, E. Tejima, K. Arai, S.R. Lee,

cerebral focal

D.N. Atochin, P.L.

ischemia

in

rats:

inhibition

of

matrix

Huang, X.Wang, J. Montaner, E.H. Lo, Tissue

metalloproteinase-9 reduces

plasminogen activator

infarct size, Stroke 29 (1998) 10201030.

promotes matrix metalloproteinase-9 upregulation

[68] G.A. Rosenberg, M. Navratil, F. Barone, G.

after focal cerebral

Feuerstein, Proteolytic

ischemia, Stroke 36 (2005) 19541959.

cascade enzymes increase in focal cerebral ischemia

[75] J. Montaner, J. Alvarez-Sabin, C.A. Molina, A.

in rat, J. Cereb.

Angles, S. Abilleira,

Blood Flow Metab. 16 (1996) 360366.

J. Arenillas, J. Monasterio, Matrix metalloproteinase

[69] S. Mun-Bryce, G.A. Rosenberg, Matrix

expression is

metalloproteinases in cerebrovascular

related

disease, J. Cereb. Blood Flow Metab. 18 (1998)

cardioembolic stroke,

11631172.

Stroke 32 (2001) 27622767.

[70] S. Mun-Bryce, G.A. Rosenberg, Gelatinase B

[76] J. Montaner, C.A. Molina, J. Monasterio, S.

modulates selective

Abilleira, J.F. Arenillas,

opening

of

the

bloodbrain

barrier

during

to

hemorrhagic

transformation

after

M. Ribo, M. Quintana, J. Alvarez-Sabin, Matrix

inflammation, Am. J. Physiol.

metalloproteinase-

274 (5 Pt 2) (1998) R1203R1211.

[71] M. Asahi, X. Wang, T. Mori, T. Sumii, J.C.

hemorrhagic complications

Jung, M.A. Moskowitz,

after thrombolysis in human stroke, Circulation 107

M.E.

Fini,

E.H.

Lo,

Effects

of

matrix

pretreatment

level

predicts

intracranial

(2003) 598603.

metalloproteinase-9 gene

[77] A. Rosell, E. Cuadrado, A. Ortega-Aznar, M.

knock-out on the proteolysis of bloodbrain barrier

Hernndez-Guillamon,

and white matter

E.H. Lo, J. Montaner, Hemorrhagic transformation

components after cerebral ischemia, J. Neurosci. 21

after human

(2001)

ischemic stroke breakdown and basal lamina type IV

77247732.

collagen degradation

[72] T. Sumii, E.H. Lo, Involvement of matrix

during MMP-9-positive neutrophil infiltration is

metalloproteinase in

associated to

thrombolysis-associated hemorrhagic transformation

bloodbrain barrier, Stroke 39 (2008) 11211126.

after embolic

[78] A.D. Leonard, S. Newburg, Cardioembolic

focal ischemia in rats, Stroke 33 (2002) 831836.

stroke, J. Neurosci. Nurs.

24 (1992) 6976.

[79] J.P. Mohr, R.L. Sacco, Stroke in: H.J.M.

Feuerstein, Inflammation and stroke: putative role

Barnett, et al. (Eds.), Pathophysiology,

for cytokines, adhesion

Diagnosis, and Management, Churchill Livingstone,

molecules and iNOS in brain response to ischemia,

New

Brain Pathol.

York, 1992, p. 271.

10 (2000) 95112.

[80] J.D. Pandian, Re-canalization in acute ischemic

[88] K. Terai, A. Matsuo, E.G. McGeer, P.L.

stroke: the strategies,

McGeer, Enhancement of

Neurol. India 57 (2009) 2027.

immunoreactivity for NF-B in human cerebral

[81] M. Di Napoli, Early inflammatory response in

infarctions, Brain

ischemic stroke,

Res. 739 (1996) 343349.

Thromb. Res. 103 (2001) 261264.

[89] H.C. Emsley, C.J. Smith, R.F. Georgiou, A.

[82] H.C. Emsley, P.J. Tyrrell, Inflammation and

Vail, S.J. Hopkins, N.J.

infection in clinical

Rothwell,

stroke, J. Cereb. Blood Flow Metab. 22 (2002)

Investigators,Arandomised phase

13991419.

II study of interleukin-1 receptor antagonist in acute

[83] L.A. Campbell, M. Rosenfeld, C.C. Kuo, The

stroke patients,

role of Chlamydia

J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 76 (2005) 1366

pneumoniae in atherosclerosisrecent evidence

1372.

from animal models,

[90]

Trends Microbiol. 8 (2000) 255257.

Kiviskk,V.Kostulas, H. Link, Increased

[84] J.T. Grayston, L.A. Campbell, C.C. Kuo, C.H.

IL-1beta, IL-8, and IL-17 mRNA expression in

Mordhorst, P. Saikku,

blood mononuclear

D.H. Thom, S.P.Wang, A new respiratory tract

cells observed in a prospective ischemic stroke

pathogen: Chlamydia

study, Stroke 30 (1999)

pneumoniae strain TWAR, J. Infect. Dis. 161 (1990)

21742179.

618625.

[91] N.B. Beamer, B.M. Coull, W.M. Clark, J.S.

[85] B. Tarnacka, G. Gromadzka, A. Czonkowska,

Hazel, J.R. Silberger,

Increased circulating

Interleukin-6 and interleukin-1 receptor antagonist in

immune complexes in acute stroke: the triggering

acute stroke,

role of Chlamydia

Ann. Neurol. 37 (1995) 800805.

pneumoniae and cytomegalovirus, Stroke 33 (2002)

[92] S.A. Loddick, A.V. Turnbull, N.J. Rothwell,

936940.

Cerebral interleukin-6 is

[86] A.J. Grau, F. Buggle, C. Lichy, T. Brandt, H.

neuroprotective during permanent focal cerebral

Becher, J. Rudi, Helicobacter

ischemia in the rat,

pylori infection as an independent risk factor for

J. Cereb. Blood Flow Metab. 18 (1998) 176179.

cerebral

[93] M. Erren, H. Reinecke, R. Junker, M. Fobker,

ischemia of atherothrombotic origin, J. Neurol. Sci.

H. Schulte, J.O.

186 (2001) 15.

Schurek, J. Kropf, S. Kerber, G. Breithardt, G.

[87] G. del Zoppo, I. Ginis, J.M. Hallenbeck, C.

Assmann, P. Cullen,

Iadecola, X. Wang, G.Z.

Systemic inflammatory parameters in patients with

P.J.Tyrrell,

N.Kostulas,

atherosclerosis of

Acute

S.H.

Stroke

Pelidou,

P.

the coronary and peripheralarteries, Arterioscler.

[101]

J.

Losy,

J.

Zaremba,

Monocyte

Thromb. Vasc. Biol.

chemoattractant protein-1 is increased

19 (1999) 23552363.

in the cerebrospinal fluid of patients with ischemic

[94] M. Buttini, K. Appel, A. Sauter, P.-J. Gebicke-

stroke, Stroke 32

Haerter, H.W.G.M.

(2001) 26952696.

Boddeke, Expression of tumor necrosis factor alpha

[102] V. Appay, S.L. Rowland-Jones, RANTES: a

after focal cerebral

versatile and controversial

ischemia in the rat, Neuroscience 71 (1996) 116.

chemokine, Trends Immunol. 22 (2001) 8387.

[95] M.S. Elkind, J. Cheng, B. Boden-Albala, T.

[103] K.B. Bacon, B.A. Premack, P. Gardner, T.J.

Rundek, J. Thomas, H.

Schall, Activation of dual

Chen, L.E. Rabbani, R.L. Sacco, Tumor necrosis

T cell signaling pathways by the chemokine

factor receptor levels

RANTES, Science 269

are associated with carotid atherosclerosis, Stroke 33

(1995) 17271730.

(2002) 31

[104] F. Canoui-Poitrine, H.C. de Lyon, G. Luc, E.

38.

Machez, A. Bingham,

[96] J. Krupinski, P. Kumar, S. Kumar, J. Kaluza,

J. Ferrieres, et al., Systemic chemokines levels and

Increased expression of

incident coronary

TGF-1 in brain tissue after ischemic stroke in

heart disease and ischemic stroke events in

humans, Stroke 27

asymptomatic middle-aged

(1996) 852857.

men: the Prime Study, Circulation 120 (2009) S428.

[97] E. van Exel, J. Gussekloo, A.J.M. de Craen, A.

[105] S. Terao, G. Yilmaz, K.Y. Stokes, J. Russell,

Bootsma-van derWiel,

M. Ishikawa, T.

M. Frlich, R.G.J. Westendorp, Inflammation and

Kawase, N. Granger, Blood cell-derived RANTES

stroke: the Leiden

mediates cerebral

85-plus study, Stroke 33 (2002) 11351138.

microvascular dysfunction, inflammation, and tissue

[98] A. Kumar, S. Dogra, Pathophysiology and

injury after focal

therapeutic strategies in

ischemiareperfusion, Stroke 39 (2008) 2560.

the management of stroke: an update, Drugs Today

[106] C. Forster, H.B. Clark, M.E. Ross, C. Iadecola,

(Barc.) 44 (2008)

Inducible nitric oxide

757766.

synthase expression in human cerebral infarcts, Acta

[99] F. Mennicken, R. Maki, E.B. de Souza, R.

Neuropathol. 97

Quirion, Chemokines and

(1999) 215220.

chemokine receptors in the CNS: a possible role in

[107] T.J. DeGraba, A.-L. Sirn, L. Penix, R.M.

neuroinflammation

McCarron, R. Hargraves,

and patterning, Trends Pharmacol. Sci. 20 (1999)

S. Sood, K.D. Pettigrew, J.M. Hallenbeck, Increased

7377.

endothelial

[100] E. Tarkowski, L. Rosengren, C. Blomstrand,

expression of intercellular adhesion molecule-1 in

C. Jensen, S. Ekholm,

symptomatic versus

A. Tarkowski, Intrathecal expression of proteins

asymptomatic human carotid atherosclerotic plaque,

regulating apoptosis

Stroke 29

in acute stroke, Stroke 30 (1999) 321327.

(1998) 14051410.

[108] M.M. Campos, J.B. Calixto, Neurokinin

transient ischemic attack: the Framingham study,

mediation of edema and

Stroke 32 (2001)

inflammation, Neuropeptides 34 (2000) 314322.

25752579.

[109] M.G. Persson, P. Hedqvist, L.E. Gustafsson,

[115] M. Balestrino, D. Partinico, C. Finocchi, C.

Nerve-induced

Gandolfo, White blood

tachykinin-mediated vasodilation in skeletal muscle

cell count and erythrocyte sedimentation rate

is dependent

correlate with outcome

on nitric oxide formation, Eur. J. Pharmacol. 205

in patients with acute ischemic stroke, J. Stroke

(1991)

Cerebrovasc. Dis. 7

295301.

(1998) 139144.

[110] R. Askalan, S. Laughlin, S. Mayank, A. Chan,

[116] E. DErasmo, M. Acca, F.S. Celi, G. Mazzuoli,

D. MacGregor, M.

Correlation between

Andrew, R. Curtis, B. Meaney, G. deVeber,

plasma fibrinogen levels and white blood cell count

Chickenpox and stroke

after cerebral

in childhood: a study of frequency and causation,

infarction, Stroke 22 (1991) 1089.

Stroke 32 (2001)

[117] J. Belch, M. Mclaren, J. Hanslip, A. Hill, D.

12571262.

Davidson, The white

[111] S.E. Akopov, N.A. Simonian, G.S. Grigorian,

blood cell and plasma fibrinogen in thrombotic

Dynamics of polymorphonuclear

stroke: a significant

leukocyte accumulation in acute cerebral infarction

correlation, Int. Angiol. 17 (1998) 120124.

and their correlation with brain tissue damage,

[118] M.Yenari, K. Kitagawa, P. Lyden, M. Perez-

Stroke 27 (1996)

Pinzon, Metabolic downregulation:

17391743.

a key to successful neuroprotection? Stroke 39

[112] R. Gregersen, K. Lambertsen, B. Finsen,

(2008)

Microglia and macrophages

29102917, Epub 2008, July 24.

are the major sources of tumor necrosis factor in

[119]

permanent middle

Domnguez Artigas, J.C.

cerebral artery occlusion in mice, J. Cereb. Blood

Rodrguez Borregn, Therapeutic hypothermia in

Flow Metab. 20

neurocritical

(2000) 5365.

patients, Med. Intensiva. 32 (2008) 227235.

Z. Hu, Q. Yang, S. Zheng, J. Tang, W. Lu, N. Xu, X.

[120] C. Pozzilli, G.L. Lenzi, C. Argentino, A.

Shong, B. Jang,

Carolei, M. Rasura, A.

Temporal arteritis and fever: report of a case and a

Signore, L. Bozzao, P. Pozzilli, Imaging of

clinical reanalysis

leukocytic infiltration in

of 360 cases, Angiology 51 (2000) 953958.

human cerebral infarcts, Stroke 16 (1985) 251255.

[114] N.S. Rost, P.A. Wolf, C.S. Kase, M. Kelly-

[121] P.-Y.Wang, C.-H. Kao, M.-Y. Mui, S.-J.Wang,

Hayes, H. Silbershatz,

Leukocyte infiltration

J.M. Massaro, R.B. DAgostino, C. Franzblau,

in acute hemispheric stroke, Stroke 24 (1993) 236

P.W.F.Wilson, Plasma

240.

concentration of C-reactive protein and risk of

[122] A. Gerhard, B. Neumaier, E. Elitok, G.

ischemic stroke and

Glatting, V. Ries, R. Tomczak,

E.

Minambres,

M.S.

Holanda,

M.J.

A.C. Ludolph, S.N. Reske, In vivo imaging of

Sharma, Ischaemic stroke subtypes and their genetic

activated microglia

basis: a comprehensive

using

[11C]PK11195

and

positron

emission

meta-analysis of small and large vessel stroke, Eur.

tomography in patients

Neurol.

after ischemic stroke, Neuroreport 11 (2000) 2957

61 (2009) 7686, Epub 2008, November 28.

2960.

[128] V. Pasceri, J.T. Willerson, E.T.H. Yeh, Direct

[123] K. Jamorozik, R.J. Broadhurst, C.S. Anderson,

proinflammatory effect

E.G. Stewart-Wynne,

of C-reactive protein on human endothelial cells,

The role of lifestyle factors in the etiology of stroke.

Circulation 102

A populationbased

(2000) 21652168.

case control study based at Perth,Western Australia,

[129] S.F. Ameriso, V.L.Y. Wong, F.P. Quismorio,

Stroke 25

M. Fisher, Immunohematologic

(1994) 5159.

characteristics

[124] S.M. ONeill, W.S. Rubinstein, C. Wang, P.W.

infarction,

Yoon, L.S. Acheson,

Stroke 22 (1991) 10041009.

N. Rothrock, E.J. Starzyk, J.L. Beaumont, J.M.

[130] Y. Kitagawa, F. Gotoh, A. Koto, H. Okayasu,

Galliher, M.T. Ruffin

Stroke in systemic lupus

4th, Family Healthware Impact Trial group, Familial

erythematosus, Stroke 21 (1990) 15331539.

risk for common

[131] A. Lossos, Y. River, A. Eliakim, I. Steiner,

diseases in primary care: the Family Healthware

Neurologic aspects of

Impact Trial, Am. J.

inflammatory bowel disease, Neurology 45 (1995)

Prev. Med. 36 (2009) 506514.

416421.

[125] A. Biswas, A.K. Tiwari, R. Ranjan, A. Meena,

[132] V.Valtonen, A.Kuikka, J. Syrjnen, Thrombo-

M.S. Akhter, B.K.

embolic complications

Yadav, M. Behari, R. Saxena, Prothrombotic

in bacteraemic infections, Eur. Heart J. 14 (Suppl.

polymorphisms, mutations,

K) (1993), 2023.

and

their

association

with

pediatric

non-

of

infection-associated

cerebral

[133] A.S.Weyrich, E.J. Skalabrin, L.W. Kraiss,

cardioembolic stroke

Targeting the inflammatory

in Asian-Indian patients, Ann. Hematol. 88 (2009)

response in secondary stroke prevention: a role for

473478, Epub

combining aspirin

2008, October 4.

and extended-release dipyridamole, Am. J. Ther. 16

[126] C. Shi, X. Kang, Y.Wang, Y. Zhou, The

(2009) 164170.

coagulation factor V Leiden,

[134] M. Grilli, M. Pizzi, M. Memo, P. Spano,

MTHFRC677T

variant

and

eNOS

4ab

Neuroprotection by aspirin

polymorphism in young Chinese

and sodium salicylate through blockade of NF-B

population with ischemic stroke, Clin. Chim. Acta

activation, Science

396 (2008)

274 (1996) 13831385.

79, Epub 2008, June 15.

[135] J.R. Crouse, R.P. Byington, C.D. Furberg,

[127] R. Rao, V. Tah, J.P. Casas, A. Hingorani, J.

HMG-CoA reductase

Whittaker, L. Smeeth, P.

inhibitor therapy and stroke risk reduction: an

analysis of clinical

trials data, Atherosclerosis 138 (1998) 1124.

[145] S. Poli, R. Veltkamp, Oxygen therapy in acute

[136] E.R. Mohler, N. Delanty, D.J. Rader, E.C.

ischemic

Raps, Statins and cerebrovascular

strokeexperimental

disease: plaque attack to prevent brain attack, Vasc.

mechanisms, Curr. Mol.

Med.

Med. 9 (2009) 227241.

4 (1999) 269272.

[146] M. Collino, N.S. Patel, C. Thiemermann,

[137] O. Gedikli,M.Baykan, Statins in stroke

PPARs as new therapeutic

prevention, Anadolu Kardiyol

targets

Derg 8 (2008) 217222.

ischemia/reperfusion injury, Ther.

[138] P. Libby, Current concepts of the pathogenesis

Adv. Cardiovasc. Dis. 2 (2008) 179197.

of the acute coronary

[147] Y. Wei, S. Mojsov, Multiple human receptors

syndromes, Circulation 104 (2001) 365372.

for pituitary adenylyl

[139] D.S. Liebeskind, S.E. Kasner, Neuroprotection

cyclase-activating

for ischemic

intestinal peptide

strokean unattainable goal? CNS Drugs 15 (2001)

are expressed in a tissue-specific manner, Ann. N. Y.

165174.

Acad. Sci. 805

[140] K. Abe, Neuroprotective therapy for ischemic

(1996) 624627.

stroke with free radical

[148] M. Jzwiak-Bebenista, K. Bednarek, J.Z.

scavenger and gene-stem cell therapy, Rinsho

Nowak, The neuroprotective

Shinkeigaku 48 (2008)

effect of PACAP, VIP, and derivatives in brain

896898.

ischemia, Postepy

[141] B.R. Broughton, D.C. Reutens, C.G. Sobey,

Hig Med Dosw (Online) 62 (2008) 478489.

Apoptotic mechanisms

[149] P. Pacher, C. Szabo, Role of the peroxynitrite-

after cerebral ischemia, Stroke 40 (2009) e331

poly(ADP-ribose) polymerase

e339, Epub 2009,

pathway in human disease, Am. J. Pathol. 173

January 29.

(2008) 2

[142] J. Yuan, Neuroprotective strategies targeting

13.

apoptotic and necrotic

[150] D.W.J. Dippel, E.J. van Breda, H.M.A. van

cell death for stroke, Apoptosis 14 (2009) 469477.

Gemert, H.B. van der

[143] P. Fraisl, J. Aragons, P. Carmeliet, Inhibition

Worp, R.J. Meijer, L.J. Kappelle, Koudstaal PJ, on

of oxygen sensors as

behalf of the

therapeutic

strategy

for

ischaemic

and

PAPAS

for

the

efficacy

and

treatment

polypeptide

Investigators,

Effect

molecular

of

and

of

cerebral

vasoactive

paracetamol

inflammatory disease, Nat.

(acetaminophen) on

Rev. Drug Discov. 8 (2009) 139152, Epub 2009,

body temperature in acute ischemic stroke, Stroke

January 23.

32 (2001) 1607

[144] N. Tanahashi, Thrombolysis by intravenous

1612.

tissue plasminogen activator

[151] Y. Murata, A. Rosell, R.H. Scannevin, K.J.

(t-PA)current status and future direction, Brain

Rhodes, X. Wang, E.H.

Nerve 61 (2009)

Lo, Extension of the thrombolytic time window with

4152.

minocycline in
experimental stroke, Stroke 39 (2008) 33723377.

[152] K. Maiese, Z.Z. Chong, J. Hou,Y.C. Shang,

acute ischemic stroke and its relevance to stroke

Erythropoietin and oxidative

critical care, Neurocrit.

stress, Curr. Neurovasc. Res. 5 (2008) 125142.

Care 9 (2008) 125138.

[153] R.J. Reiter, D.X. Tan, L.C. Manchester, H.

[161] T. Matsui, H. Arai, T. Yuzuriha, H. Yao, M.

Tamura, Melatonin defeats

Miura, S. Hashimoto,

neurally-derived free radicals and reduces the

S. Higuchi, S. Matsushita, M. Morikawa, A. Kato,

associated neuromorphological

H. Sasaki, Elevated

and neurobehavioral damage, J. Physiol. Pharmacol.

plasma homocysteine levels and risk of silent brain

58

infarction

(Suppl. 6) (2007) 522.

in elderly people, Stroke 32 (2001) 11161119.

[154] D. Lebesgue, V. Chevaleyre, R.S. Zukin, A.M.

[162] J.B. Schulz, M. Weller, M.A. Moskowitz,

Etgen, Estradiol

Caspases as treatment targets

rescues neurons from global ischemia-induced cell

in stroke and neurodegenerative diseases, Ann

death: multiple

Neurol. 45 (1999)

cellular pathways of neuroprotection, Steroids 74

421429.

(2009) 555561.

[163] W. Whiteley,W.L. Chong, A. Sengupta, P.

[155] P.M. Bath, Efficacy of nitric oxide in stroke

Sandercock, Blood markers

(ENOS) trial, Stroke 33

for the prognosis of ischemic stroke: a systematic

(2002) 648649.

review, Stroke 40

S. Mori, K. Liu, H.K. Takahashi, M. Nishibori,

(2009) e380e389, Epub 2009, March 12.

Therapeutic effect of

[164] E.B. Malarkey, V. Parpura, The role of TRPC1

anti-nucleokine monoclonal antibody on ischemic

in internal Ca2+ regulation

brain infarction,

in astrocytes, Biophys. J. 88 (2005) 84A85A.

Yakugaku Zasshi 129 (2009) 2531.

[165] P. Bezzi, V. Gundersen, J.L. Galbete, G.

[157] J.T. Grayston, Antibiotic treatment trials for

Seifert, C. Steinhuser, E.

secondary prevention of

Pilati, A. Volterra, Astrocytes contain a vesicular

coronary artery disease events, Circulation 99 (1999)

compartment that

15382159.

is competent for regulated exocytosis of glutamate,

[158] P. Lavalle, V. Perchaud, M. Gautier-Bertrand,

Nat. Neurosci. 7

D. Grabli, P.

(2004) 613620.

Amarenco,

Association

between

influenza

[166] Z. Hu, Q. Yang, S. Zheng, J. Tang, W. Lu, N.

vaccination and reduced

Xu, X. Shong, B. Jang,

risk of brain infarction, Stroke 33 (2002) 513518.

Temporal arteritis and fever: report of a case and a

[159] Enlimomab Acute Stroke Trial Investigators,

clinical reanalysis

Use of anti-ICAM-1

of 360 cases, Angiology 51 (2000) 953958.

therapy in ischemic stroke: results of the Enlimomab

[167] P. Barath, M.C. Fishbein, J. Cao, J. Berenson,

Acute Stroke

R.H. Helfant, J.S. Forrester,

Trial, Neurology 57 (2001) 14281434.

Detection and localization of tumor necrosis factor

[160] H.C. Emsley, C.J. Smith, P.J. Tyrrell, S.J.

in human

Hopkins, Inflammation in

atheroma, Am J Cardiol. 65 (1990) 297302.

[168] J. Galea, J. Armstrong, P. Gadsdon, H. Holden,

heart disease, Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 16

S.E. Francis, C.M.

(1996) 10001006.

Holt, Interleukin-1 beta in coronary arteries of

patients with ischemic