Peran Zinc dalam Pneumonia Berat: Suatu Penelitian Acak Double Blind dengan

Kelompok Kontrol

ABSTRAK

Latar Belakang: Pneumonia merupakan penyebab utama kesakitan dan kematian pada anak-
anak.

Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mencari tahu efektivitas dari suplementasi
Zinc sebagai Terapi dari Pneumonia Berat pada anak-anak yang dirawat di Rumah Sakit.

Rancangan Penelitian: Kami melakukan sebuah penelitian acak double blind dengan
menggunankan kelompok kontrol plasebo di suatu pusat pelayanan kesehatan tersier dari
sebuah rumah sakit pendidikan. Anak-anak yang didiagnosis menderita pneumonia berat
secara acak dikelompokkan mendapatkan suplementasi salah satu dari zinc elemental ataupun
plasebo yang dikonsumsi secara oral pada saat didaftarkan mengikuti penelitian. Sejak hari
ke-2, mereka mendapatkan 10 mg dari terapi yang telah ditetapkan pada saat
pengelompokkan sebelumnya yang dikonsumsi per oral dua kali dalam sehari selama 7 hari
bersamaan dengan terapi antibiotik yang dikonsumsi.

Hasil: Karakteristik baseline seperti usia, jenis kelamin, berat badan, Z score, tinggi badan,
tinggi badan menurut berat badan Z score, serta hemoglobin dibandingkan antara kedua
kelompok penelitian. Frekuensi napas, retraksi dada, sianosis, stridor, napas cuping hidung,
wheezing, dan demam yang terjadi pada kedua kelompok penelititian dicatat pada saat
pendaftaran keikutsertaan penelitian dan parameter-parameter tersebut tidak jauh berbeda
perbandingannya antara kedua kelompok. Outcome pemeriksaan seperti waktu yang
diperlukan untuk menyembuhnya pneumonia berat, durasi tinggal di rumah sakit, tidak
diberikannya diet apapun secara oral, cairan intravena, penggunaan oksigen, terapi yang
memerlukan pilihan obat lini ke-2 dan ke-3 diperiksa dan didapati dalam jumlah yang sama
pada kedua kelompok.

Kesimpulan: Penelitian ini tidak menunjukkan adanya penurunan yang signifikan secara
statistik dalam durasi menderita pneumonia berat, atau penurunan jumlah hari rawat inap di
rumah sakit pada anak-anak yang diberikan supplementasi zinc bersamaan dengan terapi
antibiotik standard. Maka dari itu, supplementasi zinc yang diberikan selama episode akut
tidak membantu dalam kesembuhan klinis pneumonia berat.

1
Kata Kunci: Pneumonia, Anak-anak, Zinc.

PENDAHULUAN pengaruh secara keseluruhan. Valentiner-

Branther dkk. Menyatakan bahwa Zinc
Di seluruh dunia, pneumonia
tidak menurunkan resiko kegagalan terapi
merupakan penyebab utama kesakitan dan
maupun mempercepat penyembuhan
kematian yang terjadi pada anak-anak.
pneumonia ringan maupun berat pada
Diperkirakan bahwa pneumonia
anak-anak Nepal berusia antara 2-35
bertanggungjawab atas > 2 juta kematian
bulan. Banyak anak di Nepal, terutama
setiap tahunnya pada kelompok anak-anak
yang berusia kurang dari 5 tahun,
usia di bawah 5 tahun, dan
menjalani rawat inap dengan pneumonia
menyumbangkan 20% kematian tahunan
berat pada bangsal-bangsal anak yang
pada kelompok usia ini. Sekkitar 95%
memerlukan terapi antibiotik seiring
kematian yang berhubungan dengan
dengan bertambahnya waktu rawat inap di
pneumonia terjadi pada negara-negara
rumah sakit. Dengan melihat penelitian-
berkembang, dan kelompok usia yang
penelitian sebelumnya, yang telah
lebih muda memiliki resiko tertinggi
memeriksa peran zinc pada anak-anak
mengalami kematian. Supplementasi zinc
dengan pneumonia pada usia di bawah 2
menurunkan resiko terjadinya penyakit
atau 3 tahun dengan berbagai laporan hasil
saluran pernapasan akut serta diare pada
penelitian yang berbeda, Penelitian ini
anak-anak.
dilakukan dengan tujuan menemukan
Penelitian klinik baru-baru ini yang efektivitas supplementasi zinc dalam terapi
dilakukan di Bangladesh mengindikasikan pneumonia berat, di samping terapi
bahwa supplementasi zinc yang diberikan antibiotik standard, pada anak-anak Nepal
bersamaan dengan terapi antibiotik empiris yang dirawat inap dengan usia antara 2
dapat mempersingkat durasi menderita bulan hingga 5 tahun, dengan
pneumonia berat, takipneu, hipoksia, dan membandingkan parameter-parameter
retraksi dinding dada, serta durasi tinggal outcome yang berbeda antara
di rumah sakit pada anak-anak dengan supplementasi zinc dengan kelompok
pneumonia. Namun demikian, penelitian- plasebo.
penelitian terapeutik mengenai Zinc yang
dilakukan di India pada anak-anak yang
dirawat inap di rumah sakit dengan
pneumonia berat tidak menunjukkan

2
SUBJEK PENELITIAN DAN METODE orangtua atau wali membaca informasi
mengenai penelitian. Bila orangtua atau
Rancangan dan Peraturan Penelitian
wali buta huruf, formulir persetujuan
Penelitian ini merupakan suatu tertulis dibacakan kepada mereka, dan
penelitian klinik acak double-blind dengan persetujuan tersebut didokumentasikan
kelompok kontrol plasebo antara Juni 2008 dengan cap jempol dari salah satu orangtua
hingga Agustus 2009 di Departemen ataupun wali dengan disaksikan saksi.
Pediatri, B.P. Koirala Institute of Health Penelitian ini mendapatkan persetujun dari
Sciences, Dharan, Nepal. Penelitian ini Institute Ethical Committee and project
terdaftar dalam C TRI Webs ite and C TRI review board of B. P. Koirala Institute of
No. is : C TRI/20 08/091/000 06. Health Sciences. Anamnesis riwayat
penyakit yang lengkap, pemeriksaan fisik
Anak-anak yang berusia 2 bulan
dan sistemik dilakukan dan dicatat dalam
hingga 5 tahun yang dirawat inap di
lembaran data-predesign pada saat waktu
bangsal-bangsal pediatri diperiksa dan
pendaftaran penelitian. Pengacakan kode
dipertimbangkan apakah layak untuk
dilakukan oleh Deurali Janta
didaftarkan mengikuti penelitian bila
Pharmaceutical, Nepal yang menyediakan
mereka memenuhi kriteria diagnosis
banyak jenis kode untuk kemasan
pneumonia berat. Pneumonia berat
suplemen yang digunakan dalam
didefinisikan menurut kriteria WHO/IMCI
penelitian. Kode-kode tersebut tidak
(Intergrated Management of Childhood
diketahui artinya oleh siapapun hingga
Illness) dan yang orangtuanya
penelitian selesai.
memberikan persetujuan tertulis yang
disertakan mengikuti penelitian. Pasien- Intervensi
pasien yang memiliki penyakit jantung
Kami menghitung ukuran sampel
atau ginjal kongenital, malnutrisi berat
penelitian dengan menggunakan Info EPI
(seperti yang didefinisikan WHO), diare
(Software yang direkomendasikan WHO
berkelanjutan, anemia berat (Hemoglobin
untuk menghitung ukuran sampel) dengan
<8 g/dl), komplikasi pneumonia, anomali
suatu size effect sebesar 20%, 5% peluang
paru kongenital, batuk kronik, tuberkulosis
mengalami kesalahan tipe I dan 10%
yang terdokumentasi, wheezing rekuren
peluang mengalami kesalahan tipe II,
serta anak-anak yang telah mengonsumsi
menjaga odd ratio 3 kali lebih
suplemen zinc dieksklusi dari penelitian.
menguntungkan pada kelompok yang
Persetujuan tertulis didapatkan setelah
diberikan suplemen. Perhitungan ini

3
menghasilkan suatu ukuran sampel sebesar dijelaskan pada protokol penelitian.
55 subjek penelitian pada masing-masing Mereka diterapi secara parenteral dengan
kelompok penelitian. Anak-anak dengan kombinasi sefotaksim dan gentamicin bila
diagnosis pneumonia berat secara acak usia anak tersebut kurang dari 1 tahun dan
dikelompokkan untuk meneerima dengan hanya sefotaksim bila usia anak
suplementasi berupa tablet zinc ataupun lebih dari 1 tahun. Pasien-pasien yang
plasebo. Setiap tablet berisi 10 mg zinc gagal membaik kondisinya dalam 48 jam
sulfate atau 10 mg plasebo. Tablet zinc dan pertama setelah diberikan regimen obat
plasebo sama persis dalam hal kemasan, tersebut ditambahkan terapi dengan
konsistensi, dan rasa. Suplementasi ini cloxacilin. Bila tidak juga membaik dalam
diformulasikan dan diproduksi dalam 48 jam berikutnya dengan cloxacilin,
bentuk tablet dispersible oleh Deurali terapi antibiotik diganti dengan
Janta Pharmaceuticals, Nepal dan vancomycin. Bila terdapat kecurigaan
dikemas dalam satu strip berisi 10 tablet. mengenai infeksi klamidia atau
Di balik setiap stripnya diberikan label mycoplasma yang turut serta memengaruhi
dengan nomor identifikasi. Anak-anak kondisi pasien, ditambahkan terapi
menerima 20 mg dari zinc sulfate atau azithromycin.
plasebo per oral pada saat pendaftaran
Follow Up Selama Tinggal di Rumah Sakit
pengikutsertaan menjadi subjek penelitian.
Sejak hari ke-2, mereka menerima 10 mg Selama dirawat inap di rumah
dari tablet yang telah ditentukan per oral sakit, kondisi anak diperiksa setiap 8 jam.
sebanyak dua kali sehari selama 7 hari. Frekuensi napas diperiksa selama satu
Semua anak yang mengikuti penelitian menit penuh. Penghitungan ini dilakukan
diperlakukan sesuai dengan protokol ketika anak tidak menangis. Pulse
standard terapi pneumonia berat. Oximetry diperiksa dengan menggunakan
Parameter outcome primer adalah berupa suatu probe (Nellcor Inc., Hayward, CA)
penurunan durasi menderita pneumonia yang ditempatkan di jari atau jempol kaki.
berat dan pneumonia, sedangkan Suhu aksilla diperiksa dengan termometer
parameter outcome sekunder merupakan merkuri standard. Ditemukannya batuk,
penurunan durasi dari tidak makan per krepitasi, wheezing, retraksi dinding dada,
oral, penggunaan cairan intravena, sianosis, ketidakmampuan untuk makan,
penggunaan oksigen, dan kegagalan terapi dan letargi atau kondisi tidak sadar juga
yang memerlukan antibiotik lini ke-2 atau dicatat. Pemberian diet enteral dimulai
ke-3 untuk terapi pneumonia seperti yang begitu distres pernapasan pada anak

4
membaik dan saturasi oksigen 93%, dan
pasien telah mampu menerima
suapan/tegukan makanan/minuman dalam
porsi-porsi kecil. Pemberian makanan
dimulai seawal mungkin untuk secara
optimal menyeimbangkan asupan kalori
dan cairan. Antibiotik oral cefpodoxime
proxetil dimulai ketika pasien dapat makan
dengan baik dan ketika saturasi oksigen
serta frekuensi napas telah stabil. Begitu
pasien diberikan terapi antibiotik oral, ia
berada dalam pengawasan ketat di bangsal
untuk sepanjang 24 jam sebelum
dipulangkan. Subjek-subjek penelitian
dipulangkan ketika mereka telah dapat
makan dengan baik, frekuensi napasnya
normal, saturasi oksigennya 93%, serta
diputuskan bahwa kondisi klinisnya telah
pulih dan tidak memerlukan rawat inap
lebih lama oleh dokter spesialis anak yang
merawat.
Analisis Statistik
Data penelitian dianalisa dengan
menggunakan software SPSS versi 12.0.
Uji t dilakukan dengan menggunakan data
yang menunjukkan distribusi yang normal
dan dilakukan uji Mann Whitney U untuk
distribusi non-Gaussian. Uji Chi-square
dan Z dilakukan untuk membandingkan
proporsi yang baik, untuk memeriksa
perbedaan-perbedaan kelompok terapi.
Suatu nilai p yang <0.05 dianggap
signifikan secara statistik.
HASIL
Antara Juni 2008 hingga Agustus
2009, terdapat 122 anak yang memenuhi
syarat sebagai peserta penelitian (gambar
1); 5 anak dieksklusi dari penelitian karena
mereka tidak memenuhi kriteria inklusi
akibat ditemukannya penyakit jantung
kongenital. 117 anak sisanya
diikutsertakan dalam penelitian, dan 64
anak dikelompokkan secara acak untuk
mengonsumsi tablet zinc dan 53 anak
dikelompokkan untuk menerima terapi
plasebo yang tidak diketahui oleh kami
karena telah diacak dan menggunakan
metode double blind. Karakteristik
baseline dari anak-anak pada kelompok
terapi plasebo dan zinc seperti usia, jenis
kelamin, berat badan, berat badan z score,
tinggi badan, tinggi badan z score, berat
badan menurut tinggi badan z score, serta
hemoglobin adalah sebanding (tabel 1).
Tanda dan gejala klinis seperti frekuensi
napas, retraksi dada, stridor, sianosis,
napas cuping hidup, wheezing, dan demam
diperiksa dan tidak didapati adanya
perbedaan yang signifikan antara anak-
anak pada kelompok zinc dan pada
kelompok plasebo (tabel 2).
5
 Parameter-parameter outcome standard dalam suatu penelitian klinis acak
antara kedua kelompok seperti median double blind yang menggunakan kelompok
durasi menderita pneumonia berat, kontrol dengan parameter outcome primer
pneumonia, rawat inap di rumah sakit, berupa pengurangan pada durasa sakit
tidak diberikannya diet apapun secara oral, pneumonia berat dan pneumonia.
cairan intravena, pengguaan oksigen, Karakteristik dasar secara keseluruhan
terapi yang memerlukan obat-obatan lini serta tanda-tanda klinis dan gejala yang
ke-2 dan ke-3 dibandingkan. Tidak sebanding antara kelompok zinc dengan
didapati adanya parameter yang hasilnya plasebo. Kami tidak mendapati adanya
secara statistik signifikan antara kelompok pengurangan median yang secara statistik
zinc dan kelompok plasebo (tabel 3). signifikan dalam durasi sakit pneumonia
berat, pneumonia, hari rawat inap di rumah
DISKUSI
sakit, tidak diberikannya diet apapun
Zinc memainkan suatu peran yang secara oral, cairan intravena, durasi
penting dalam perkembangan dan penggunaan oksigen, terapi yang
pemerliharaan pejamu melawan penyakit- memerlukan obat-obatan antibiotik lini ke-
penyakit infeksi. Manfaat terapeutik zinc 2 atau ke-3 pada kelompok penelitian yang
oral dalam diare telah didokumentasikan menerima suplemen zinc dibandingkan
dalam review Cochrane dari 18 penelitian dengan kelompok penelitian yang
yang menunjukkan bahwa dengan terapi mendapatkan suplemen plasebo yang
zinc waktu kesembuhan pada anak-anak dikonsumsi bersamaan dengan terapi
yang menderita diare akut atau persisten antibiotik. Penelitian-penelitian lainnya
pada anak-anak dalam kelompok usia 6 juga tidak mendapati adanya manfaat
bulan hingga 5 tahun. Lebih jauh lagi, apapun dari berkurangnya durasi dalam
telah terbukti bahwa pemberian menderita pneumonia berat atau
suplementasi zinc menurunkan resiko pneumonia dalam kelompok yang
dideritanya penyakit infeksi saluran menerima suplemen zinc.
pernapasan akut dan pneumonia klinik
Baru-baru ini, sebuah penelitian
pada anak-anak.
dari negara kami juga memperlihatkan
Dengan mempertimbangkan hal-hal bahwa tambahan terapi zinc tidak
tersebut, penelitian ini dilakukan untuk menurunkan resiko kegagalan terapi atau
mencari tahu pengaruh dari diberikannya mempercepat proses penyembuhan dari
zinc bersamaan dengan terapi antibiotik sakit pneumonia berat maupun pneumonia

6
ringan-sedang pada anak-anak Nepal yang Namun demikian, merupakan
berusia antara 2 bulan hingga 35 bulan. sebuah masalah conjecture dan kesulitan
Sebaliknya, hasil penelitian di Bangladesh tersendiri untuk menarik kesimpulan
mengindikasikan bahwa suplementasi zinc karena kadar zinc plasma tidak diperiksa.
yang diberikan bersamaan dengan terapi Kami tidak mendapati adanya manfaat
antibiotik empiris secara signifikan apapun yang didapatkan dari suplementasi
mempersingkat masa sakit pneumonia zinc terutama ketika data yang dianalisa
berat, takipneu, hipoksia, dan retraksi dada yang berkaitan dengan kasus-kasus
serta durasi hari rawat inap anak-anak tersebut yang juga didapatkan wheezing.
dengan pneumonia. Perbedaan dalam Hal yang hampir sama didapatkan dalam
outcome penelitian-penelitian yang penelitian Brooks dkk.
berbeda tersebut dapat secara lebih baik
KESIMPULAN
dijelaskan bila kadar zinc dalam plasma
sebelum dan sesudah penelitian dilakukan Penelitian ini tidak menunjukkan
diperiksa. Dengan diperiksanya kadar zinc berkurangnya masa sakit pneumonia berat
dalam plasma sebelum dan sesudah secara signifikan, dan durasi pneumonia
penelitian, manfaat diberikannya zinc sebagai parameter-parameter outcome
selama penelitian akan lebih jelas terlihat primer. Durasi rawat inap di rumah sakit,
pada anak-anak dengan kondisi defisiensi tidak diberikannya diet apapun secara oral,
zinc. Dalam penelitian kami, kasus-kasus penggunaan oksigen, dan kegagalan terapi
malnutrisi berat yang berkelanjutan didapati sebanding antara kelompok zinc
dieksklusi, yang sebenarnya sering dan plasebo. Maka dari itu, tampaknya
didapati pula kondisi defisiensi zinc. Maka suplementasi zinc yang diberikan selama
dari itu, adalah mungkin bahwa untuk episode akut tidak membantu masa
tidak mendapati manfaat apapun dari kesembuhan klinis dari pneumonia berat
diberikannya terapi suplemen zinc pada pada anak-anak yang tidak malnutrisi.
populasi penelitian yang tidak mengalami
defisiensi zinc ini.