Bab 8

STUDI BIOFARMASI SEDIAAN

OBAT YANG DIBERIKAN

MELALUI KULIT

PENDAHULUAN

Kulit merupakan lapisan pelindung tubuh yang sempurna terhadap pengaruh

luar,baik pengaruh fisik maupun pengaruh kimia. Kulit merupakan sawar fisiologik
yang penting karena ia mampu menahan penembusan bahan gas, cair maupun padat
baik yang berasal dari lingkungan luar tubuh maupun dari komponen organisme.
Meskipun kulit relative permeable terhadap senyawa-senyawa kimia, namun dalam
keadaan tertentu kulit dapat ditembus oleh senyawa obat atau bahan berbahaya yang
dapat menimbulkan efek terapeutik atau efek toksik, baik yang bersifat setempat
maupun sistemik.

Penilaian aktivitas farmakologik sediaan topical menunjukkan pentingnya

bahan pembawa dalam proses pelepasan dan penyerapan zat aktif. Selain itu terbukti
pula bahwa pemilihan bahan pembawa yang tepat dapat meningkatkan aksi zat aktif,
baik lama aksi atau intensitasnya.

Mengacu pada Rothaman (6), penyerapan perkutan merupakan gabungan

fenomena penembusan suatu senyawa dari lingkungan luar ke bagian kulit sebelah
dalam dan fenomena penyerapan dari struktur kulit ke dalam peredaran darah atau
getah bening. Istilah perkutan menunjukkan bahwa penembusan terjadi pada
lapisan epidermis dan penyerapan dapat terjadi pada lapisan epidermis yang berbeda.

Pada kosmetologi, umumnya hanya fase penembusan yang diteliti. Sediaan

kosmetika digunakan pada hamper seluruh permukaan kulit dan aneksanya. Oleh
sebab itulah kemampuan menembus sediaan kosmetik harus dibatasi sampai difusi ke
dalam lapisan tanduk (stratum corneum), folikel rambut, dan kelenjar keringat. Pada
keadaan tertentu misalnya pada sediaan tabir surya, zat aktif relative tertahan cukup
lama pada permukaan lapisan tanduk (stratum corneum) demikian pula beberapa zat
aktif lainnya. Penyerapan sistemik suatu sediaan kosmetik juga dapat memberikan
efek yang tidak dikehendaki dan dapat mendorong timbulnya toksisitas perkutan.

Pada pengobatan setempat sering diperlukan penembusan zat aktif kedalam

struktur kulit yang lebih dalam; hal tersebut penting bila konsentrasi dalam jaringan
yang terletak di bawah daerah pemakaian harus cukup tinggi untuk mendapatkan efek
yang dikehendaki. Sebaliknya penyerapan oleh pembuluh darah harus sesedikit
mungkin agar timbulnya efek sistemik dapat dihindari.

Pada penelitian efek sistemik, zat aktif harus masuk keperedaran darah dan
selanjutnya dibawa ke jaringan yang kadang-kadang terletak jauh dari tempat
pemakaian dan pada konsentrasi tertentu dapat menimbulkan efek farmakologik.

Pemahaman tentang anatomi dan fisiologi kulit seperti serta factor-faktor

fisiko-kimia dan pato-fisiologik yang mempengaruhi permeabilitas kulit sangat
diperlukan oleh para ahli dermatologi, farmakologi-toksikolgi atau ahli kosmetologi,
terutama oleh formulator yang akan memformula dan merancang bentuk sediaan
yang sesuai dengan tujuan pemakaian yang dikehendaki.

1. TINJAUAN ANATOMI FISIOLOGI

Kulit merupakan jaringan perlindungan yang lentur dan elastic, menutupi seluruh
permukaan tubuh dan merupakan 5% berat tubuh. Kulit sangat berperan pada
penaturan suhu tubuh dan mendeteksi adanya rangsangan dari luar serta untuk
mengeluarkan kotoran.
Kulit dibentuk dari tumpukan 3 (tiga) lapisan berbeda yang berturutan dari luar
ke dalam yaitu lapisan epidermis, lapisan dermis yang tersusun atas pembuluh darah
dan pembuluh getah bening, ujung-ujung syaraf dan lapisan jaringan di bawah kulit
yang berlemak atau yang disebut hypodermis. Kulit mempunyai aneksa, kelenjar
keringat dan kelenjar sebum (glandula sebaceous) yang berasal dari lapisan
hypodermis atau dermis dan bermuara pada permukaan dan membentuk daerah yang
tidak berkesinambungan pada epidermis (Gambar 1).

1.1 EPIDERMIS
Sejumlah buku mencurahkan perhatiannya pada studi histologik epidermis;
diantaranya yang terbaru dan perlu dicatat adalah buku karangan Montagna (1) dan
Lobitz (2) dan Jarret (3)

Epidermis merupakan lapisan epitel, tebal rata-rata 200 m. dengan sel-sel yang
berdeferensiasi bertahap dari bagian yang lebih dalam menuju ke permukaan dengan
proses keratinisasi. Epidermis dibedakan atas 2 bagian lapisan malfigi yang hidup,
menempel pada dermis, dan lapisan tanduk yang tesusun atas sekumpulan sel-sel mati
yang mengalami keratinisasi (Gambar 2).
1.1.1 Sel malfigi
Lapisan dasar atau stratum germinativum tersusun atas deretan sel unik
berbentuk kubus dengan sisi 6 m yang saling berhimpitan satu dengan lainnya dan
terletak di atas membrane basal, terpisah dari dermis oleh epidermis. Lapisan sel-sel
ini merupakan pusat kegiatan metabolic yang mengendalikan pembelahan sel dan
pembentukan sel-sel sub-junction lainnya.
Selama perubahan, sel-sel malfigi membuat dua elemen spesifik yaitu
senyawa protein alami : tonofibril, granul keratohialin, atau senyawa lipida ;
lembaran Odland. Tonofibril merupakan benang protein yang miskin belerang,
tergabung membentuk serabut dengan diameter sekitar 100 . Sebagian serabut
tersebut melekat pada dinding sel pada bagian desmosom, yang lainnya bebas dalam
sitoplasma. Berbeda dengan tono-fibril, granul keratohialin merupakan protein amorf
yang kaya akan belerang.Granul lipida ternyata lebih kecil di bandingkan dengan sel-
sel yang menyusun keratohialin, dan hal ini telah dibuktikan. Sel-sel tersebut lebih
sering disebut lembaran Odland atau membrane granul bersalut. Lembaran tersebut
dipenuhi oleh lipida yang tersusun atas lapisan rangkap 2 (dua) yang merupakan
helaian dengan tebal 20 di kelompokkan dan diberi nama berdasarkan struktur
mikroskopik membrane seluler atau myelin (4,5). Secara skematik sel tanduk dan
berbagai perubahan kimia senyawa penyusunannya dapat dilihat pada gambar 3.
Kontak antara sel epidermis berkelok-kelok. Besar ruang antar sel beragam,
diselubungi oleh semen yang yang terdiri atas glukosaminoglikan, tetapi dapat
melewatkan senyawa-senyawa nutritive mulai dari dermis melintasi epidermis yang
tidak berpembuluh darah. Ikatan antar sel terutama ditentukan oleh desmosoma yang
tampak sebagai membrane rangkap dan tebal serta saling berhadapan.
Pada akhir deferensisai sel mucus malfigi yang berlendir, lembaran Odland
bergeser menuju perifer dan mengosongkan isinya melalui eksositosis dalam ruang
seluler yang berisi lembaran lipida, yang sejajar dengan membrane. Pada tahap ini
terbentuk sawar difusi terhadap air dan senyawa-senyawa yang larut dalam air.

1.1.2. Lapisan Tanduk (Stratum corneum)

Pada tahap akhir perubahan, sel-sel akan mati dan berubah menjadi sel
tanduk. Enzim lisosom terlepas, terurai menjadi bagian-bagian sel kecuali tonofibril
dan keratohialin. Sebagian dari lipida, zat hasil hidrolisa dan metabolit yang larut
dalam air teta berada dalam sel. Protein globuler dari granul keratohialin dibebaskan,
menyusun diri disekitar serabut keratin , menghasilkan gabungan tonofibril dan
membentuk beberapa ikatan belerang dan kemudian saling bergabung dengan
sejumbalh ikatan sejenis. Selanjutnya secara keseluruhan membentuk anyaman
protein yang tidak larut, sangat liat dan kompak (3). Dalam waktu yang sama terjadi
penebalan membrane oleh timbunan kompleks glusido-lipido-protein pada
permukaan bagian dalam (4).
Dari analisis kimia terbukti bahwa membrane yang merupakan 5% dari sel
tanduk (stratum corneum) merupakan elemen pelindung yang paling efisien.
Membran tersebut tahan terhadap bahan reduktor keratolitik, sebagian besar protease,
senyawa-senyawa alkali dan senyawa-senyawa asam. Ketahanan ini tidak hanya
disebabkan oleh adanya jembatan disulfide, tetapi juga oleh ikatan kovalen antar
molekul yang belum banyak diketahui. Serat keratin yang menyusun 50% lapisan
tanduk, dan bersifat inert. Serat keratin tersebut dilindungi oleh senyawa amorf
berdaya tahan tinggi dan sangat kaya akan ikatan sulfide, senyawa tersebut hanya
dapat dirusak oleh bahan reduktor, basa dan asam pekat (3).
Senyawa yang larut dalam air (urea,asam organic,asam amino) yang terdapat
pada bagian dalam sel tanduk mempunyai sifat higroskopis sedemikian rupa,
sehingga sel tersebut mampu menahan air yang berasal dari keringat atau lingkungan
luar. Pembasahan terjadi perlahan secara osmose melalui lipida intraseluler. Air
mutlak diperlukan untuk menjaga sifat mekanik lapisan tanduk. Pada keadaan normal
ia mengandung air 10-20% (169-170).
Lipida yang terdapat dalam lapisan tanduk (stratum corneum) merupakan 7-
9% dari berat jaringan keseluruhan dan terutama terdiri atas asam lemak bebas atau
esternya, fosfolipida, skualen dan kolesterol. Berbagai kandungan tersebut dapat
teremulsikan dengan air.
Sel-sel tanduk berbentuk poliedrik dan lempeng (gambar 3), ukuran rata-rata
adalah 25 - 0,5 , bertumpuk satu diatas lainnya dan saling menutup. Jumlah
lapisan sel pada lapisan tanduk (stratum corneum) tidak sama, rata-rata 20-30 sel
pada sebagian besar bagian tubuh manusia. Sel-sel yang lebih dalam keadaannya
lebih kontak dan terikat dengan kuat satu dengan lainnya (stratum corneum
conjuntum); pada permukaan ia terlepas dan luruh (stratum corneum disjunctum).

1.2 DERMIS DAN HIPODERMIS (6,7)

Dermis merupakan jaringan penyangga berserat dengan ketebalan rata-rata 3-
5 mm, peranan utamanya adalah sebagai pemberi nutrisi pada epidermis. Berdasarkan
tinjauan kualitatif dan susunan ruang serabut kolagen dan elastin, dermis terdiri atas
dua lapisan anatomic yaitu lapisan papiler jaringan yang kendor yang terletak tepat di
bawah epidermis, dan lapisan retikuler pada bagian dalam yang merupakan jaringan
penyangga yang padat. Anyaman pembuluh darah dan pembuluh getah bening
terletak pada daerah papiler dengan kedalaman 100-200 m. Hipodermis dan jaringan
penyangga kendor, mengandung sejumlah kelenjar lemak dan juga mengandung
glomerulus keenjar keringat.

1.3 ANEKSA KULIT

Aneksa kulit (gambar 4) terdiri atas sistem polisebasea dan kelenjar sudiropori
(S). Setiap bulu membentuk saluran epidermis yang masuk ke dalam dermis dan
selanjutnya membentuk selubung luar bulu tersebut. Bagian yang paling dalam,
tertanam oleh akar pada sebuah papilla dari jaringan penyangga dermik yang
mempunyai banyak pembuluh darah. Selubung epitel bagian dalam mengelilingi
rambut mulai dari akarnya sampai di tempat yang berhubungan dengan kelenjar
sebasea.
Pada umumnya kelenjar sebasea menempel pada folikel rambut, kecuali pada
beberapa daerah yang berbulu jarang dan terletak pada jarak sekitar 500 m dari
permukaan kulit. Pengecualian tersebut adalah kelenjar eksokrin, bolokrin dan getah
sebum. Bagian yang mengeluarkan getah dibentuk dari suatu membrane basal yang
ditutup oleh lapisan sel germinatif yang berkembang kea rah pusat kelenjar disertai
perubahan lipida dan peniadaan intinya. Serpihan dari isi sel yang mati selanjutnya
dikeluarkan lewat sebuah kanal pembuangan yang sangat pendek.
2. SEDIAAN DI TEMPAT PENYERAPAN

2.1 PENYERAPAN
Masalah penyerapan perkutan belum terselesaikan secara tuntas. Pengkajian yang
dilakukan terbatas pada factor-faktor yang dapat mengubah ketersediaan hayati zat
aktif yang terdapat dalam sediaan yang dioleskan pada kulit.
2.1.1 Lokalisasi sawar
Kulit mengandung sejumlah bentukan bertumpuk yang spesifik yang dapat
mencegah masuknya bahan-bahan kimia. Hal tersebut disebabkan oleh adanya
lapisan ti[is lipida pada permukaan, lapisan tanduk dan lapisan epidermis malfigi.
Namun ada suatu celah yang berhubungan langsung dengan kulit bagian dalam yang
dibentuk oleh kelenjar sebasea yang membatasi bagian luar dan cairan ekstraseluler,
juga merupakan sawar tapi kurang efektif, terdiri atas sebum dan deretan sel-sel
germinatif.
Peranan lapisan lipida yang tipis dan tidak beraturan pada permukaan kulit
(0,4 4 m) terhadap penyerapan dapat diabaikan. Peniadaan lapisan tersebut oleh
eter, alcohol atau sabun-sabun tertentu tidak mengubah secara nyata permeabilitas
kulit (9), gejala yang sama juga terlihat setelah pengolesan pada permukaan kulit
yang mempunyai sebum setebal 30 m (10). Lapisan lipida dapat ditembus senyawa-
senyawa lipofilik dengan cara difusi dan adanya kolesterol menyebabkan senyawa
yang larut dalam air dapat teremulsi.
Peniadaan bertahap lapisan seluler pada lapisan tanduk (stratum corneum)
dengan bantuan suatu plester akan membersihkan lapisan malfigi dan secara nyata
menyebabkan peningkatan permeabilitas kulit terhadap air (11), etanol (12) dan
kortikosteroid (13). Peningkatan permeabilitas tersebut tidak terjadi pada semua
senyawa, misalnya perhidroskualen tidak dapat menembus kulit tikus yang lapisan
tanduknya dihilangkan (14).
Jadi lapisan Malfigi menghalangi penembusan senyawa tertentu, tetapi tidak
spesifik. Lapisan ini bersifat seperti membrane biologis lainnya dan menunjukkan
selektivitas tertentu terhadap senyawa yang murni lipofil, misalnya pehidroskualen
(14), atau hidrofil : Natrium dodesil sulfat yang tidak atau sangat sedikit diserap (15).
Sawar kulit disusun terutama oleh lapisan tanduk (stratum corneum), namun
demikian cuplikan lapisan tanduk (stratum corneum) terpisah mempunyai
permeabilitas yang sangat rendah dengan kepekaan yang sama seperti kulit utuh
(16,17). Lapisan tanduk secara keseluruhan berperan melindungi kulit (18,9). Deretan
sel-sel pada lapisan tanduk saling berikatan dengan kohesi yang