MAKALAH PATOLOGI KLINIK

DRUG INDUCED LIVER INJURY

(DILI)

Disusun oleh:
NURYANTI ( 10012030 )
M JHANUAR MUBAROK (
MEYKA

SEKOLAH TINGGI TEKNOLOGI INDUSTRI DAN FARMASI

BOGOR
2013
 KATA PENGANTAR

Makalah ini disusun dalam rangka pemenuhan rangkaian penilaian Mata

Kuliah patologi klinik bagi mahasiswa Semester VI Sekolah Tinggi Teknologi
Industri dan Farmasi Bogor tahun ajaran 2013/2014.
Garis besar makalah ini meliputi pendahuluan, pembahasan, simpulan dan
daftar pustaka.
Puji dan syukur penyusun panjatkan pada Allah SWT karena berkat
rahmat dan hidayah-Nya, makalah ini dapat disusun. Pada kesempatan ini
penyusun tidak lupa mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang turut
membantu demi tersusunnya laporan ini khususnya Bapak Sudrajat Sugiharta
selaku dosen pembimbing yang telah banyak memberikan bantuan.
Laporan yang penyusun susun ini tidaklah lepas dari kesalahan, mengingat
kemampuan dan pengetahuan penyusun yang terbatas. Oleh karena itu, penyusun
sangat mengharapkan saran dan kritik pembaca yang dapat membangun demi
perbaikan di masa yang akan datang.

Bogor,19 Maret 2013

Penyusun

1
 DAFTAR ISI

Halaman
KATA PENGANTAR ............................................................................... i
DAFTAR ISI ............................................................................................. ii

BAB I PENDAHULUAN ................................................................... 1

A. Latar belakang .................................................................... 1
B. Tujuan dan manfaat ............................................................. 1

BAB II TINJAUAN PUSTAKA.............................................................

A. Pengertian..............................................................................
B. Etiologi..................................................................................
C. Pathogenesis..........................................................................
D. Epidemiologi.........................................................................
E. Penatalaksanaan.....................................................................
F. Gejala.....................................................................................
G. Pencegahan............................................................................
H. Diagnose................................................................................
I. Pengobatan............................................................................

BAB III KESIMPULAN ........................................................................

DAFTAR PUSTAKA ...............................................................................

2
 BAB I

PENDAHULUAN

Imbas spektrum obat luka hati (DILI) adalah baik beragam dan kompleks.
Langkah pertama dalam diagnosis adalah dugaan DILI berdasarkan pertimbangan
cermat dari laporan komprehensif baru pada penyakit. Ada beberapa situasi
dimana dugaan DILI sangat kuat. Pengecualian dari etiologi lain yang mungkin
sesuai dengan pola luka hati sangat penting untuk diagnosis. Pada pasien dengan
DILI dicurigai, skala diagnostik, seperti Dewan untuk Organisasi Internasional
Ilmu Kedokteran / Roussel Uclaf Kausalitas Metode Assessment (CIOMS /
RUCAM) skala, dapat membantu untuk diagnosis akhir. Manajemen Awal DILI
melibatkan penarikan cepat dari obat yang diduga bertanggung jawab, sesuai
dengan tingkat serum alanine aminotransferase (ALT), alkali fosfatase (ALP), dan
bilirubin total (T-Bil). Namun, seperti DILI pasien dapat menunjukkan resolusi
luka hati tanpa penghentian obat, maka harus dievaluasi secara cermat apakah
obat yang dicurigai harus dihentikan segera dengan pertimbangan yang memadai
tentang pentingnya obat.1

Sebuah laporan baru pada DILI berdasarkan database dari Organisasi

Kesehatan Dunia (WHO) menunjukkan bahwa jumlah kasus DILI telah
meningkat sejak tahun 1990-an.WHO mulai memantau reaksi obat yang
merugikan pada tahun 1968, dan ada lebih dari 3 juta laporan database mereka (
http://www.who-umc.org ). Database yang besar ini berguna untuk mendapatkan
informasi tentang laporan sebelumnya mengenai reaksi negatif terhadap obat.
Acetaminophen, obat terhadap human immunodeficiency virus (HIV),
troglitazone, anti-convulsants (seperti valproate), analgesik, antibiotik, dan obat
anti-kanker adalah agen penyebab umum DILI dengan kematian. Oleh karena itu,
perhatian khusus harus diberikan pada pasien yang memakai satu atau lebih obat
yang menunjukkan luka hati Analisis dari 461 kasus di Spanyol selama periode
10-tahun menunjukkan bahwa amoksisilin / klavulanat adalah obat yang paling

1
 2

umum terlibat dalam DILI. (59/461 kasus, 12,8%). Selain itu,. selain
amoksisilin / klavulanat, mereka melaporkan bahwa bentazepam, atorvastatin, dan
captopril adalah obat penyebab sering menyebabkan kerusakan hati kronis. Dalam
sebuah penelitian retrospektif di Italia, hydroxymethylglutaryl-CoA inhibitor
reduktase adalah obat penyebab yang paling sering di antara 1.069 kasus DILI
(4,5% dari kasus reaksi obat yang merugikan). Penelitian lain juga menunjukkan
acetaminophen, terapi anti-retroviral, antibiotik, obat penurun lipid, dan anti-
convulsants untuk akan bertanggung jawab untuk DILI. Dalam analisis baru-baru
ini di Asia, obat alternatif tradisional dilaporkan menjadi penyebab paling umum
dari DILI, berbeda dengan yang ada di negara-negara Barat 1.

Secara umum, antibiotik, non-steroid anti-inflammatory drugs, dan anti-

convulsants adalah obat penyebab sering DILI penting,. meskipun tidak
ditunjukkan pada Tabel, dua atau lebih obat yang diduga bertanggung jawab atas
DILI di sekitar 10% dari kasus. Selanjutnya,. perlu dicatat bahwa insiden DILI
disebabkan oleh obat herbal atau obat tradisional telah meningkat selama dekade
terakhir. Obat-obatan penyebab untuk DILI karena itu menjadi lebih beragam dan
kompleks. Langkah pertama dan yang paling penting dalam kasus pengelolaan
DILI diduga adalah untuk mendapatkan pemahaman yang rinci tentang obat
penyebab. Di Amerika Serikat, Administrasi Makanan dan Obat (FDA) catatan
toksisitas obat ( http://www.fda.gov/medwatch ), dan Jaringan Obat Induced Liver
Cedera didirikan pada tahun 2003 untuk mengumpulkan data tentang DILI secara
prospektif Sebuah jaringan yang sama juga di tempat di Spanyol. Sebuah jaringan
di seluruh dunia yang mengumpulkan semua laporan tentang reaksi obat yang
merugikan diperlukan untuk memberikan informasi lengkap tentang DILI, yang
akan memfasilitasi diagnosis yang akurat dan awal manajemen 1.

A. Latar Belakang

Obat diinduksi luka hati (DILI) adalah penyakit hati yang umumnya
terjadi antara 5 dan 90 hari setelah konsumsi obat. Gambaran klinis dari
penyakit ini adalah variabel, mulai dari ketinggian ringan sementara enzim
hati kegagalan hati fulminan menyebabkan kematian. DILI telah dilaporkan
menjadi penyebab gagal hati fulminan 13%-30% dari kasus.
 3

DILI dibagi menjadi tiga jenis:

1. Hepatoseluler
Hepatotoksisitas Hepatocellular umumnya bermanifestasi sebagai
malaise dan nyeri kuadran kanan atas perut, terkait dengan
peningkatan ditandai di tingkat aminotransferase (ALT, AST, atau
keduanya), yang dapat diikuti oleh hiperbilirubinemia pada kasus
berat.
2. Kolestasis
hepatotoksisitas kolestatik ditandai dengan perkembangan pruritus
dan ikterus disertai dengan elevasi ditandai fosfatase alkali serum
levels.
3. Campuran
Dalam sindrom klinis, baik peningkatan fosfatase aminotransferase
atau alkali jelas predominant sesuai dengan Dewan untuk Organisasi
Internasional Ilmu Kedokteran (CIOMS). 8

Hepatocellular jenis didefinisikan oleh alanine aminotransferase (ALT)>

2 ULN (batas atas normal) atau R 5, di mana R adalah rasio aktivitas serum
ALT / aktivitas serum alkalin fosfatase (ALP), yang keduanya dinyatakan
sebagai kelipatan dari ULN tersebut. Luka hati yang cenderung lebih parah
pada jenis hepatoseluler dibandingkan tipe kolestasis / campuran, dan pasien
dengan kadar bilirubin meningkat pada cedera hepatoseluler hati
menunjukkan luka hati yang serius dengan kematian, yang ditemukan pada
tingkat 0,7 sampai 1.3/100 000 individu menerima diberi obat. Tipe kolestasis
didefinisikan oleh ALP> 2 ULN atau R 2 dan tipe campuran didefinisikan
oleh ALT> 2 ULN dan 2 <R <5. Pasien dengan tipe kolestasis / campuran
cenderung mengembangkan penyakit kronis lebih sering dibandingkan
dengan tipe hepatoseluler. Bagi kebanyakan obat, risiko cedera hati
diperkirakan 1-10/100 000 orang yang terkena. Sebuah laporan baru-baru ini
menunjukkan bahwa DILI terjadi pada 1/100 pasien yang dirawat di
departemen penyakit dalam. Dengan demikian, DILI bukanlah kondisi yang
jarang dan kadang-kadang menyebabkan penyakit serius. Diagnosis cepat dan
akurat DILI adalah penting dalam praktek sehari-hari. Namun, diagnosis DILI
tidak mudah dan terutama didasarkan pada bukti. Karena tidak ada standar
 4

emas untuk diagnosis, adalah penting untuk mengecualikan kemungkinan

etiologi lainnya untuk diagnosis yang akurat. Sejumlah sistem penilaian telah
diusulkan, tapi bahkan para ahli dapat membuat penilaian yang berbeda
menggunakan sistem ini. Ulasan ini merangkum tren terbaru mengenai DILI
dan mengusulkan pedoman praktis untuk diagnosis dan manajemen awal.1

Obat dan bahan kimia yang dapat menyebabkan spektrum yang luas dari luka
hati termasuk 6 :
1. Mild peningkatan kadar darah dari enzim-enzim hati tanpa gejala atau
tanda-tanda penyakit hati
2. Hepatitis (radang sel hati)
3. Nekrosis (kematian sel-sel hati) yang sering disebabkan oleh hepatitis
yang lebih parah
4. Kolestasis (sekresi menurun dan / atau aliran empedu
5. Steatosis (akumulasi lemak dalam hati)
6. Sirosis (lanjutan parut pada hati) sebagai akibat dari hepatitis kronis,
kolestasis, atau perlemakan hati
7. Penyakit campuran, misalnya kedua hepatitis dan nekrosis sel-sel hati,
hepatitis dan akumulasi lemak, atau kolestasis dan hepatitis.
8. Fulminan hepatitis yang parah, gagal hati mengancam kehidupan
9. Pembekuan darah di pembuluh darah dari hati

B. Tujuan
1. Untuk mengetahui beberapa jenis obat yang dapat menyebabkan
kerusakan pada hati
2. Untuk mengetahui mekanisme atau proses terjadinya kerusakan obat
akibat dari efek penggunaan obat
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. Pengertian

Obat diinduksi penyakit hati adalah penyakit hati yang disebabkan oleh
obat yang diresepkan dokter, obat tanpa resep, vitamin, hormon, herbal,
terlarang ("rekreasi") obat, dan racun lingkungan.2

Hati adalah organ yang terletak di sisi kanan atas perut, terutama di
belakang tulang rusuk2.

Gambar II.I letak liver dalam tubuh manusia

Hati orang dewasa biasanya memiliki berat hampir tiga kilogram dan
memiliki banyak fungsi, yaitu :

1. Hati memproduksi dan mengeluarkan empedu ke usus di mana

empedu membantu dengan pencernaan lemak makanan.
2. Hati membantu membersihkan darah dengan mengubah bahan kimia
yang berpotensi berbahaya ke yang berbahaya. Sumber bahan kimia

5
 6

3. ini dapat berada di luar tubuh (misalnya, obat-obatan atau alkohol),

atau di dalam tubuh (misalnya, amonia, yang dihasilkan dari
pecahnya protein, atau bilirubin, yang dihasilkan dari istirahat-up
hemoglobin).
4. Hati menghilangkan bahan kimia dari darah (biasanya mengubah
mereka menjadi bahan kimia berbahaya) dan kemudian
mengeluarkan mereka dengan empedu untuk penghapusan dalam
tinja, atau mengeluarkan mereka kembali ke dalam darah di mana
mereka kemudian dikeluarkan oleh ginjal dan dieliminasi dalam urin.
5. Hati menghasilkan zat penting, terutama protein yang diperlukan
untuk kesehatan yang baik. Sebagai contoh, ia memproduksi albumin,
protein bangunan-blok dari tubuh, serta protein yang menyebabkan
darah menggumpal dengan benar.2

B. Etiologi
Obat dapat menyebabkan penyakit hati dalam beberapa cara. Beberapa
obat secara langsung berbahaya bagi hati, yang lainnya diubah oleh hati
menjadi bahan kimia yang bisa berbahaya bagi hati secara langsung atau tidak
langsung. (Ini mungkin tampak aneh mengingat peran penting hati dalam
mengubah bahan kimia beracun menjadi bahan kimia beracun, tapi hal itu
terjadi.) Ada tiga jenis toksisitas hati, dosis-tergantung toksisitas, toksisitas
istimewa, dan alergi obat. Obat yang menyebabkan dosis-tergantung
toksisitas dapat menyebabkan penyakit hati pada kebanyakan orang jika
cukup obat diambil. Contoh yang paling penting dari dosis-tergantung
toksisitas acetaminophen (Tylenol) 6.
Alergi obat juga dapat menyebabkan penyakit hati, meskipun hal ini jarang
terjadi. Pada alergi obat, hati terluka oleh peradangan yang terjadi ketika
sistem body'simmune menyerang obat dengan antibodi dan sel-sel kekebalan
6
.

Berikut adalah beberapa contoh obat yang dapat menyebabkan

hepatotoksis yaitu :

1. Acetaminophen (Parasetamol)
 7

penyebab paling umum DILI, dan merupakan penyebab penting dari gagal
hati akut tunggal dosis acetaminophen melebihi 7 sampai 10 g (140 mg /
kg berat badan dalam anak) dapat menyebabkan kerusakan hati berat
(seperti yang ditunjukkan oleh tingkat ALT serum lebih besar dari 1000
U / L) atau fatal hati cedera biasanya melibatkan dosis acetaminophen
setidaknya 15 sampai 25 g, antara orang dengan overdosis acetaminophen
tidak diobati, luka hati yang parah terjadi di hanya 20%, dan di antara
mereka dengan cedera hati yang parah, tingkat mortalitas adalah 20%.
2. Antibiotik atau antimikroba
Kelas obat yang paling sering terlibat dalam non-fulminan DILI
a. Augmentin (Amoxicillin / asam klavulanat) adalah antibiotik
yang paling sering dilaporkan terkait dengan DILI Secara
keseluruhan tingkat hepatitis gejala <1 di 100000 orang yang
terkena Pola: kolestasis hepatitis, terjadi 1-4 minggu setelah
penghentian terapi Kebanyakan pasien sembuh sepenuhnya dalam
4 sampai 16 minggu
b. telithromycin
beberapa laporan kasus DILI parah. 2% kemungkinan
aminotransferase> ULN 3x
c. Ketoconazole
hepatitis terjadi pada 7 hingga 20 per 100.000 orang terkena.
Onset adalah pada 6 sampai 12 minggu setelah terapi dimulai
ketokonazol, dan jarang setelah obat dihentikan. Tidak tergantung
dosis .
d. Flukonazol
ketinggian LFT terjadi pada kurang dari 5% dari pasien, dan luka
hati telah didokumentasikan hanya dalam beberapa laporan .
3. Isoniazid
a. Hepatitis berkembang di sekitar 21 dari 1000 orang terkena
isoniazid, 5% sampai 10% kasus yang fatal.
b. Risiko dan tingkat keparahan meningkat hepatitis isoniazid
dengan usia, risiko adalah 0,3% pada ketiga dekade hidup dan
meningkat menjadi 2% atau lebih tinggi setelah usia 50 .
c. Risiko toksisitas tidak berhubungan dengan dosis atau tingkat
darah isoniazid. Asetilator lambat isoniazid mungkin pada
peningkatan risiko toksisitas, tetapi data yang bertentangan.
 8

d. Faktor risiko: kronis ETOH penggunaan, penggunaan bersama

rifampisin, pirazinamid, acetaminophen, HBV, HCV, HIV.
e. ALT serum tingkat kenaikan 10% sampai 36% dari orang-orang
yang mengambil isoniazid selama 10 pertama minggu. Kelainan
biasanya ringan dan menghilang secara spontan. Pada orang di
antaranya hepatitis berkembang, periode laten dari paparan
penyakit berkisar dari 1 minggu untuk lebih dari 6 bulan, median
adalah sekitar 8 minggu, dan 12 minggu untuk kasus yang parah
f. Gejala prodromal terjadi pada sepertiga dari pasien dan termasuk
malaise, kelelahan, dan awal. Gejala hepatitis seperti anoreksia,
mual, dan muntah. Penyakit kuning muncul beberapa hari
kemudian dan merupakan satu-satunya fitur pada sekitar 10%
kasus
g. Kasus dengan hasil yang fatal telah dikaitkan dengan durasi yang
lebih lama terapi atau terus menelan isoniazid setelah timbulnya
gejala
h. Pemulihan cepat jika isoniazid dihentikan sebelum cedera hati
yang parah didirikan. Manajemen gagal hati yang mendukung,
transplantasi diindikasikan dalam paling parah kasus
4. Obat antituberkulosis lainnya
a. Sebagian besar kasus di mana rifampisin telah terlibat dengan
cedera hati telah terjadi di pasien yang memakai isoniazid, tetapi
beberapa kasus telah diamati ketika rifampisin diberikan sendiri
untuk pasien dengan penyakit hati yang mendasari.
b. Pyrazinamide (serta etionamid terkait) dikenal sebagai dosis-
tergantung hepatotoxin. Hepatotoksisitas mungkin menjadi parah
pada pasien yang memakai kombinasi yang mencakup isoniazid
dan pirazinamid.
5. Obat penurun lipid
a. Statin
Statin telah diidentifikasi sebagai penyebab kegagalan hati
fulminan hanya dalam tiga dari 51 741 penerima transplantasi hati
di Amerika Serikat 1990-2002 Statin telah dikaitkan dengan
hepatitis autoimun dalam laporan kasus beberapa. Gambaran
klinis dalam kasus ini laporan berkisar dari fibrosis minimal pada
biopsi dengan normalisasi aminotransferases setelah pengobatan
 9

dengan prednison saja untuk sindrom lupus seperti dengan

kegagalan ruam, hati dan perbaikan hanya dengan lembaga terapi
imunosupresif triple dengan tacrolimus, mofetil mofetil dan
prednisolon.
b. Ezetimibe
Uji klinis ezetimibe dalam hubungannya dengan statin
menunjukkan lebih tinggi (1,3%) tingkat elevasi aminotransferase
(> 3 ULN) dibandingkan dengan statin saja (0.4%). Dua non-
fatal kasus hepatotoksisitas dengan ezetimibe digunakan dalam
hubungannya dengan simvastatin telah dilaporkan baru-baru ini
(hepatitis kolestatik dan hepatitis autoimun).
6. Obat diabetes
a. Thiazolidinedione
1) Troglitazone adalah yang pertama Peroksisom proliferator-
diaktifkan reseptor- (PPAR) agonis digunakan pada
diabetes tipe 2.
2) Laporan dari gagal hati akut muncul dalam fase di mana
postmarketing troglitazone dikaitkan dengan lebih dari 75
kasus hepatotoksisitas fatal atau kegagalan hati yang
membutuhkan transplantasi hati.
3) Permulaan troglitazone hepatotoksisitas sering hingga akhir 9
sampai 12 bulan setelah pengobatan dimulai.
4) Luka hati yang serius tampaknya menjadi langka dengan
generasi kedua thiazolidinediones rosiglitazone dan
pioglitazone. Dalam uji klinis, yang mengangkat serum ALT
level (> 3x ULN) dilaporkan pada 0,25% pasien yang
menerima rosiglitazone dan 0,26% dari mereka yang
menerima pioglitazone.
5) Sebelum pengobatan dengan obat dari kelas ini dimulai, FDA
merekomendasikan hati yang tes biokimia dilakukan, tingkat
pretreatment ALT serum harus kurang dari 2,5 kali batas atas
normal.
6) Jika kadar ALT serum tetap terus-menerus tinggi (> 3x
ULN), yang thiazolidinedione harus dihentikan TZDs tidak
boleh dipotong pada penderita diabetes dengan NASH dan
LFT <2x ULN, diberikan potensi manfaat.
 10

7. NSAID
a. Dapat menyebabkan penyakit hati yang diinduksi obat, dengan atau
tanpa fitur immunoallergic dan dengan berbagai tingkat cedera
hepatoseluler dan kolestasis
b. Diklofenak
1) Hepatotoksisitas yang serius terjadi pada sekitar 1 sampai 5
per 100.000 manusia terkena penyakit ini.
2) Risiko meningkat pada lansia dan perempuan.
3) Biasanya terjadi dalam waktu 3 bulan setelah mulai obat.
4) Hati hasil uji biokimia mencerminkan hepatitis akut dengan
atau tanpa kolestasis.
5) Reaksi cenderung berat, dengan ikterus pada 50% kasus.
6) Hati spesimen biopsi mengungkapkan hepatitis lobular akut,
tetapi dalam kasus yang parah, nekrosis bridging atau
konfluen, hepatitis antarmuka, dan berserat perluasan Portal
traktat.
7) Diclodenac diinduksi hepatitis autoimun telah dilaporkan.
Kasus biasanya memiliki membaik secara spontan setelah
penghentian obat, namun glukokortikoid telah digunakan
dengan sukses dalam kasus berlarut-larut beberapa
8. Aspirin
a. Aspirin kadang-kadang telah dikaitkan dengan peningkatan besar
dalam kadar ALT serum sugestif hepatitis obat, tapi
hepatotoksisitas terjadi hanya ketika salisilat darah konsentrasi
melebihi 25 mg / dL.
b. Sebagian besar kasus aspirin-induced hepatotoksisitas telah
diidentifikasi oleh hati biokimia pengujian, bukan gambaran
klinis.
c. Sindrom Reye :
1) Ditandai dengan ensefalopati akut dan kerusakan hati yang
didokumentasikan oleh tiga kali lipat atau lebih kenaikan
tingkat aminotransferase serum atau amonia dan oleh
karakteristik histologis temuan. Hal ini telah diamati dalam
penggunaan aspirin dalam demam anak.
2) Biasanya terjadi antara 3 dan 4 hari setelah infeksi virus
tampaknya kecil.
3) Biopsi hati : vacuola lemak sitoplasma dalam hepatosit.
 11

9. Kemoterapi
a. Risiko meningkat hepatotoksisitas dengan jumlah agen kemoterapi
yang digunakan
b. Risiko kerusakan hati: interaksi obat yang menyebabkan metabolisme
diubah dari agen kemoterapi (yaitu, toksisitas), obat-induced
penghambatan ekskresi empedu, diubah metabolisme agen kemoterapi
karena disfungsi hati dari hati metastasis, hati yang mendasari
penyakit (virus hepatitis, NASH, ETOH penyalahgunaan, sirosis dari
penyebab lainnya)
c. Induk hematopoietik transplantasi sel :
1) Obstruksi sindrom sinusoidal (veno-occlusive disease), adalah
yang paling umum jenis kerusakan hati vaskular dari obat
kemoterapi tertentu.
2) SOS biasanya disebabkan oleh toksisitas sinergis dari obat
yang digunakan dalam dosis tinggi Kombinasi kemoterapi atau
kemoterapi dosis tinggi ditambah iradiasi total tubuh (disebut
rejimen pengkondisian).
3) Misalnya, siklofosfamid sangat toksik terhadap endotel
sinusoidal sel. Busulfan predisposes untuk SOS oleh
menipisnya glutathione dalam hepatosit. Mylotarg adalah
terapi yang ditargetkan untuk AML dengan risiko sekitar 12%
untuk SOS, namun tinggi Kasus kematian pada sampai dengan
64% dari SOS.
4) SOS menyajikan klinis dengan lembut hepatomegali, retensi
cairan, berat badan, dan jaundice. Perlu untuk menyingkirkan
penyakit bersamaan seperti GVHD akut. Transjugular biopsi
hati dan pengukuran hati vena gradien tekanan menawarkan
kriteria objektif untuk diagnosis (Namun, kadang-kadang tidak
mungkin karena trombositopenia refraktori atau koagulopati
pasca alogenik BMT).
d. Azathioprine : dikaitkan dengan berbagai gangguan hati yang luar biasa,
termasuk hati biokimia uji kelainan pada pasien asimtomatik, kolestasis
hambar, kolestasis hepatitis, empedu cedera duktus, dan cedera vaskular.
Kasus azathioprine-induced nodular hiperplasia regeneratif dan sindrom
 12

obstruksi sinusoidal juga telah dilaporkan dengan kondisi medis lainnya,

termasuk penyakit radang usus.
e. Methotrexate :
1) Telah digunakan dalam pengobatan keganasan hematologi, dan
inflamasi kondisi (misalnya, psoriasis, RA, IBD). Ini adalah racun
tergantung dosis, dan dapat menyebabkan fibrosis hati yang berat
/ sirosis dari waktu ke waktu. Faktor risiko: obat dosis, konsumsi
alkohol, obesitas, DM dan pra-ada penyakit hati.
2) Biopsi hati Scheduled direkomendasikan setelah dosis
metotreksat kumulatif dari 4 g atau durasi terapi 2 tahun.

10. Obat psikotropika

a. Risiko DILI oleh SSRI tidak dapat diprediksi dengan dosis atau faktor
risiko tertentu.
b. Paroxetine dan nefazodone adalah SSRI yang paling umum dan SNRI,
masing-masing, menyebabkan hepatotoksisitas.
c. Valporic Asam: toksin tergantung dosis okultisme di mana akumulasi
dari hepatotoksik metabolit (disukai oleh coexposure untuk CYP-
inducing agen antiepilepsi) menghasilkan mitokondria cedera dalam
pejamu yang rentan (misalnya, anak-anak, terutama mereka dengan
kekurangan parsial enzim mitokondria).

11. Suplemen
a. Vitamin A (retinol): a hepatotoxin dosis dan durasi tergantung mampu
menyebabkan cedera mulai dari peningkatan asimtomatik di tingkat
enzim hati serum dengan minor hati histologis perubahan fibrosis
perisinusoidal mengarah ke portal noncirrhotic hipertensi dan, dalam
beberapa kasus, sirosis.
b. Herbalife: produk untuk berat badan dapat menyebabkan luka hati
ringan sampai hati subfulminant kegagalan
c. Kava kava : ansiolitik dapat menyebabkan hepatitis akut gagal hati
fulminan.
d. Ma-huang : obat herbal Cina untuk menurunkan berat badan dapat
menyebabkan kegagalan hati fulminan.
12. ARV (antiretrovirals)
a. Frekuensi kerusakan hati terkait dengan ART setidaknya 10%.
 13

b. Karena co-infeksi dengan HBV atau HCV pada pasien HIV

meningkatkan risiko toksisitas, semua pasien harus diskrining untuk
hepatitis virus sebelum memulai ART.
c. Nukleosida (atau Nukleotida) Balik Inhibitor Transcriptase.
1) Mekanisme hepatotoksisitas mungkin termasuk stres
oksidatif dan penghapusan mitokondria DNA.
2) Dalam studi klinis, AZT, ddI, dan stavudine adalah agen
yang paling sering terlibat dalam kerusakan hati.
3) Keunggulan dari hepatotoksisitas mitokondria termasuk
microvesicular luas atau macrovesicular steatosis, atau
keduanya, asidosis laktat, dan uji biokimia hati kelainan maju
untuk gagal hati akut.
4) onset adalah pada median 6 bulan setelah mulai pengobatan.
d. Transcriptase Balik Inhibitor non-Nukleosida
1) Biasanya muncul sebagai reaksi hipersensitivitas dalam 6
minggu pertama penggunaan.
2) Resolusi terjadi dalam 4 minggu penghentian obat.
3) Nevirapine juga telah terlibat dalam beberapa kasus
hepatotoksisitas berat (termasuk kegagalan hati yang
membutuhkan transplantasi hati).
e. Protease inhibitor
1) Peningkatan enzim hati terjadi biasanya dengan inhibitor
protease, tapi klinis hepatitis jarang terjadi.
2) Para agen yang paling sering terlibat dalam cedera hati
adalah ritonavir dan indinavir.
3) Indinavir juga dapat dikaitkan dengan hiperbilirubinemia tak
terkonjugasi dalam 7% dari
orang yang menerima obat, sebuah temuan yang tidak ada
konsekuensi klinis tetapi mungkin mencolok pada pasien
dengan sindrom Gilbert.
4) Inhibitor protease Banyak menginduksi atau menghambat
CYP3A4, sehingga menyebabkan penting interaksi obat-obat.
f. Dengan pemulihan kekebalan yang dapat mengikuti ART sukses dapat
menyebabkan suar-up sebelumnya diam hepatitis B kronis.
g. HIV / HCV pasien koinfeksi pada pengobatan HCV, ddI-ribavirin
dapat meningkatkan risiko asidosis laktat dan AZT-ribavirin dapat
meningkatkan risiko anemia
 14

C. Patogenesis

Peristiwa hati yang merugikan yang disebabkan oleh obat-obatan dapat

dianggap baik diprediksi (insiden tinggi) atau tidak terduga (insiden rendah).
Obat yang menghasilkan luka hati diprediksi, seperti parasetamol, biasanya
melakukannya dalam beberapa hari dan umumnya akibat dari toksisitas hati
langsung dari obat induk atau metabolitnya. Kejadian tak terduga
mewujudkan sebagai penyakit terang-terangan atau gejala dan dapat terjadi
dengan perantara (1-8 minggu) atau panjang (1 tahun) periode latency.
Sebuah contoh khas dari mantan fenitoin, dan contoh yang terakhir ini
isoniazid. Mayoritas merugikan obat-induced peristiwa hati yang tidak
terduga dan yang baik kekebalan-dimediasi reaksi hipersensitivitas atau
istimewa. 3

Patogenesis imbas obat luka hati biasanya melibatkan partisipasi obat

beracun atau metabolit yang baik memunculkan respon imun atau langsung
mempengaruhi biokimia dari sel. Dalam kedua kasus, kematian sel yang
dihasilkan adalah peristiwa yang mengarah ke manifestasi klinis hepatitis.
Metabolisme bahan kimia terjadi terutama di hati, yang menyumbang untuk
kerentanan organ metabolisme tergantung cedera, obat-induced. Metabolit
obat dapat menjadi bahan kimia elektrofilik atau radikal bebas yang
mengalami atau mempromosikan berbagai reaksi kimia, seperti penipisan
glutation tereduksi, kovalen mengikat protein, lipid, atau asam nukleat, atau
merangsang peroksidasi lipid ( gambar 1 ). Semua ini memiliki efek langsung
konsekuen pada organel seperti mitokondria, retikulum endoplasma,
sitoskeleton, mikrotubulus, atau inti. Mereka juga mungkin tidak langsung
mempengaruhi organel seluler melalui aktivasi dan inhibisi kinase signaling,
faktor transkripsi, dan gen-ekspresi profil. Tegangan yang dihasilkan
intraseluler menyebabkan kematian sel yang disebabkan oleh penyusutan sel
dan pembongkaran nuklir (apoptosis) atau pembengkakan dan lisis (nekrosis).
Kematian hepatosit adalah acara utama yang mengarah ke luka hati,
meskipun sel endotel sinusoidal atau empedu epitel saluran mungkin juga
target. 3
 15

Gambar II.3 mekanisme obat dalam menimbulkan luka di hati

Gambar II.4 Mekanisme selular mekanisme hepatotoksisitas obat

Selular mekanisme hepatotoksisitas obat. BMF, Bim, Bax, Bak dan
adalah anggota proapoptotic dari keluarga limfoma sel-2 protein B, CHOP, c /
 16

EBP homolog protein-10, GSH, glutathione, JNK, c-jun-N-terminalkinase, ,

penghambatan.3

Sensitisasi hati-spesifik sitokin juga dapat terjadi, sehingga menyebabkan

sitokin-induced hepatotoksisitas. Atau, yang reaktif metabolit kovalen dapat
mengikat protein atau mengubah hati, seperti enzim sitokrom P450, yang
menyebabkan respon imun dan kekebalan-dimediasi cedera. Ini imun, obat-
induced hepatitis biasanya ditandai dengan demam, eosinofilia, atau reaksi
alergi lain yang membedakannya dari non-kekebalan-dimediasi obat-induced
hepatitis. Mekanisme untuk induksi reaksi obat kekebalan-dimediasi tidak
jelas, tetapi mungkin melibatkan tindakan hapten-seperti. Umumnya, rendah
molekul-berat bahan kimia organik atau obat-obatan tidak imunogenik, tetapi
mereka mungkin menjadi begitu ketika mereka terikat dengan makromolekul,
seperti protein. Jika obat metabolit yang dihasilkan oleh sitokrom P450
mampu bertindak sebagai hapten, itu kovalen akan mengikat protein hati dan,
kemudian, mengubah protein yang.Protein ini berubah maka akan dianggap
sebagai benda asing oleh sistem kekebalan tubuh, sehingga serangan
autoimun pada konstituen hepatoseluler normal.3

Hipotesis ini, bagaimanapun, tidak menjelaskan banyak aspek kekebalan-

dimediasi obat-induced hepatitis. Misalnya, mengikat kovalen (haptenation)
adalah kejadian biasa dengan obat-obatan, seperti halotan, yang jarang
menimbulkan kekebalan-dimediasi toksisitas. Ada kemungkinan bahwa
metabolit reaktif juga mungkin harus melukai atau stres livercells, selain
untuk memodifikasi protein, untuk merangsang respon imun.3

Obat-obatan tertentu secara eksklusif atau terutama menginduksi

kolestasis. Beberapa ini, seperti assulindac dan klorpromazin, yang
berhubungan dengan hipersensitivitas tipe reaksi. Sasaran imunologi spesifik
dari hipersensitivitas tipe reaksi merugikan yang kurang dipahami. Namun,
mengingat bahwa fitur histologis dominan adalah peradangan portal dan
cedera empedu, mereka mungkin berhubungan dengan bileduct tersebut. Ada
kemungkinan bahwa metabolit toksik menjalani ekskresi canalicular bereaksi
 17

dengan makromolekul di ductcells atau mengalami metabolisme lebih lanjut

dalam sel-sel, yang mengakibatkan cedera duktal. Obat-diinduksi kekebalan-
dimediasi cedera, karena itu, adalah respon imun yang merugikan terhadap
hati dan / atau saluran empedu yang mengakibatkan penyakit dengan
gambaran klinis yang hati, kolestasis, atau campuran, mekanisme yang tidak
jelas dipahami.3

D. Epidemiologi

Obat diinduksi hati luka (juga disebut DILI atau obat diinduksi
hepatotoksisitas) adalah masalah yang diakui seperti yang digambarkan oleh
pengamatan berikut :

1. Kejadian tahunan DILI dengan obat resep disetujui diperkirakan antara

satu dalam 10.000 sampai 100.000 orang yang terkena, namun, insiden
setinggi 14 per 100.000 penduduk telah dilaporkan.4
2. DILI menyumbang hingga 10 persen dari semua reaksi obat yang
merugikan.4
3. Hal ini terlihat pada 30 persen pasien yang hadir dengan hepatitis akut
dan mewakili hingga 10 persen dari konsultasi oleh hepatologists, dan
sekitar 1 persen dari seluruh penerimaan medis umum.4
4. DILI adalah penyebab penyakit kuning akut hingga 50 persen dari pasien
dengan penyakit kuning, tergantung pada populasi pasien dan lokasi
geografis.4
5. Ini adalah penyebab paling umum dari gagal hati akut di Amerika Serikat
[20,21], dan itu adalah alasan yang paling sering dikutip untuk penarikan
obat dari pasar.4
6. Lebih dari 1000 obat dan produk herbal telah terlibat dalam
pengembangan DILI. 4

E. Penatalaksanaan

Seperti dijelaskan di atas, DILI memiliki spektrum yang luas dari

manifestasi, mulai dari tanpa gejala kelainan biokimia ringan sampai hepatitis
berat dengan penyakit kuning. Dalam kebanyakan kasus DILI, luka hati akan
 18

diharapkan untuk meningkatkan penghentian berikut obat diduga bertanggung

jawab. Di sisi lain, beberapa pasien DILI bahkan mungkin menunjukkan
resolusi luka hati tanpa penghentian obat. Oleh karena itu, harus dievaluasi
secara cermat apakah obat yang dicurigai harus dihentikan dengan
pertimbangan yang memadai tentang pentingnya obat. Namun, setelah luka
hati berkembang menjadi gagal hati akut, ini memiliki tingkat kematian tinggi
tanpa transplantasi hati [107]. Meskipun tidak ada kriteria yang pasti untuk
penghentian obat penyebab dicurigai, beberapa buku menunjukkan ALT yang
kurang dari 5 ULN dan tidak ada gejala memungkinkan kelanjutan dari
obat yang dicurigai dengan pengawasan ketat, sedangkan ALT lebih dari 8
ULN menunjukkan kebutuhan untuk menghentikan diduga obat [108109].
Buku lain menunjukkan bahwa obat yang dicurigai harus dihentikan hanya
ketika kelainan pada serum bilirubin, albumin, atau waktu protrombin-rasio
normalisasi internasional (INR-PT) yang ditemukan di samping ALT serum
[20]. Zimmerman melaporkan bahwa peningkatan kegiatan transaminase
dalam kombinasi dengan penyakit kuning menunjukkan luka hati yang serius
dengan kematian. Temuan ini dibahas di National Institutes of Health di
Bethesda, dan diakui sebagai aturan Hy untuk memantau DILI, yang
menyatakan bahwa peningkatan enzim hati (AST atau ALT lebih dari 3
ULN atau ALP lebih dari 1,5 ULN) dalam kombinasi dengan bilirubin
tinggi (lebih dari 3 ULN) setiap saat setelah memulai obat baru mungkin
menyiratkan luka hati serius dan obat yang dicurigai harus dihentikan [110].
Dua studi terbaru menunjukkan bahwa hepatoseluler cedera hati dengan
penyakit kuning yang kadang-kadang fatal bahkan jika diduga obat
dihentikan [9,10]. Di sisi lain, sebuah penelitian terbaru menunjukkan bahwa
kasus memenuhi aturan Hy itu tidak selalu menyebabkan kematian dari DILI
[18]. Seperti banyak obat dapat menginduksi peningkatan asimtomatik tingkat
enzim hati tanpa hepatotoksisitas berat, peningkatan ringan pada transaminase
tidak selalu membutuhkan penarikan obat penyebab. Berdasarkan
pengamatan ini, FDA baru-baru ini mengusulkan draft pedoman
(http://www.fda.gov/cder/guidance/7507dft.htm) di mana ALT lebih besar
dari 8 ULN, ALT lebih besar dari 5 ULN selama dua minggu, ALT lebih
 19

besar dari 3 ULN dalam hubungan dengan bilirubin serum lebih besar dari
2 ULN, lebih dari 1,5 PT-INR, atau gejala dari luka hati harus digunakan
untuk memprediksi hepatotoksisitas berat dan merekomendasikan
menghentikan obat [2]. Hepatocellular hati cedera dengan penyakit kuning
yang parah harus diperlakukan dengan hati-hati, dan membutuhkan rujukan
yang cepat ke pusat dengan hepatologists. Sebagaimana disebutkan di atas,
hati cedera parah dan fatal terjadi pada kasus cedera hepatoseluler dengan
ikterus. Di sisi lain, kolestasis DILI kasus dapat diamati dengan kelanjutan
dari obat kausatif dicurigai, kecuali jika gejala yang berhubungan dengan luka
hati terjadi, seperti penyakit kuning, elevasi serum bilirubin (lebih dari 3
ULN), atau perpanjangan PT-INR (lebih dari 1,5 ULN). Belum ada laporan
dari terapi menguntungkan kecuali penggunaan N-acetylcysteine untuk
hepatotoksisitas acetaminophen. Terapi kortikosteroid dapat digunakan dalam
kasus-kasus DILI dengan hipersensitivitas jelas, tetapi tidak memiliki manfaat
terbukti [107]. Manajemen DILI melibatkan penarikan cepat dari obat yang
diduga bertanggung jawab. Sebuah positif de-tantangan adalah penurunan
50% dalam ALT serum dalam 8 d dari penghentian obat tersangka dalam jenis
hepatoseluler, yang juga termasuk dalam CIOMS / RUCAM kriteria [5,21].
Di sisi lain, peningkatan enzim empedu setelah penghentian obat yang
dicurigai biasanya membutuhkan waktu yang lebih lama dalam tipe
kolestasis. Namun, tentu saja waktu setelah penghentian obat yang dicurigai
tidak selalu membantu dalam diagnosis dini dan pengelolaan DILI, karena
beberapa pasien harus dievaluasi segera dan dikelola seperti diduga DILI
pada presentasi pertama. 1

F. Gejala
Pasien dengan penyakit hati ringan mungkin memiliki gejala
sedikit atau tidak ada atau tanda-tanda. Pasien dengan penyakit yang lebih
serius mengembangkan gejala dan tanda-tanda yang mungkin spesifik atau
spesifik.
Gejala spesifik yaitu, gejala yang tidak menunjukkan bahwa hati adalah
penyebab mereka, termasuk :
1. Kelelahan
2. Kelemahan
 20

3. jelas sakit perut , dan kehilangan nafsu makan

Gejala dan tanda-tanda yang spesifik untuk penyakit hati termasuk:
1. menguningnya kulit (jaundice) akibat akumulasi bilirubin dalam darah,
2. gatal, dan mudah memar akibat penurunan produksi faktor pembekuan
darah oleh hati yang sakit.
Parah, penyakit hati lanjut dengan sirosis dapat menghasilkan gejala-gejala
dan tanda-tanda yang berhubungan dengan sirosis, gejala-gejala ini antara
lain:
1. akumulasi cairan di kaki ( edema ) dan perut ( ascites ),
2. mental yang kebingungan atau koma ,
3. gagal ginjal ,
4. kerentanan terhadap infeksi bakteri, dan
5. gastrointestinal perdarahan.

G. Pencegahan
Perawatan pencegahan dapat memainkan peran penting pada pasien
dengan penyakit hati kronis. Berdasarkan data yang ada, strategi pencegahan
penghindaran alkohol, vaksinasi hepatitis, menghindari NSAID non-steroid
anti-inflammatory drugs, suplementasi zat besi saat yang tepat, dan diet
rendah lemak yang bijaksana pada pasien dengan penyakit hati kronis.
Setelah sirosis berkembang, skrining untuk kanker hepatoseluler dengan -
fetoprotein pengujian dan USG, dan skrining untuk varises oleh endoskopi
dibenarkan.
Upaya untuk menghindari DILI dimulai selama proses pengembangan
obat, meskipun keamanan tampak dalam uji praklinis kecil tidak menjamin
keselamatan akhirnya obat setelah itu digunakan secara luas. Postmarketing
surveilans, kini semakin diamanatkan oleh FDA, dapat meminta perhatian
terhadap obat yang berpotensi hepatotoksik.

H. Diagnosa
Ketika agen tunggal terlibat, diagnosis mungkin relatif sederhana, tetapi
dengan beberapa agen, melibatkan agen tertentu sebagai penyebabnya sulit.
Untuk memudahkan diagnosis obat-induced kerusakan hati, beberapa alat
klinis untuk penilaian kausalitas telah dikembangkan untuk membantu dokter.6
Sejarah: Sejarah harus meliputi dosis, rute pemberian, durasi, pemerintahan
sebelumnya, dan penggunaan obat-obatan secara bersamaan, termasuk over-
the-counter obat dan rempah-rempah. Mengetahui apakah pasien itu terkena
 21

obat yang sama sebelumnya dapat membantu. Periode latensi dari reaksi obat
istimewa sangat bervariasi, maka, mendapatkan sejarah dari setiap obat yang
ditelan dalam 3 bulan terakhir sangat penting.6
Onset: Onset biasanya dalam waktu 5-90 hari dari mulai obat.
Pengecualian penyebab lain dari kerusakan hati / kolestasis: Mengecualikan
penyebab lain dari luka hati sangat penting.6
Dechallenge: Sebuah dechallenge positif adalah penurunan 50% kadar
serum transaminase dalam 8 hari dari menghentikan obat. Sebuah
dechallenge positif sangat membantu dalam kasus penggunaan beberapa
obat.6
Track record obat: reaksi Sebelumnya didokumentasikan dengan bantuan
obat di diagnosis.6
Rechallenge: rechallenge sengaja dalam situasi klinis tidak etis dan tidak
harus dicoba, namun, rechallenge sengaja di masa lalu telah memberikan
bukti yang berharga bahwa obat itu memang hepatotoksik.6
Pengambilan Sejarah harus mencakup dosis obat, rute administrasi,
pemerintahan sebelumnya, setiap obat bersamaan, konsumsi alkohol, dan
mendasari penyakit hati kronis dan gejala seperti arthralgia. Selain itu,
riwayat keluarga reaksi obat yang merugikan mungkin berguna untuk
diagnosis DILI. Pada pemeriksaan fisik, pasien harus diperiksa untuk demam,
ruam, atau penyakit kuning. Secara khusus, ikterus harus dievaluasi dengan
hati-hati, karena merupakan tanda luka hati yang parah menunjukkan
perlunya untuk berhenti cepat dari obat yang dicurigai.
Tes fungsi hati termasuk transaminase serum, ALP, -glutamil
transpeptidase, dan bilirubin, serta tes hematologi termasuk jumlah eosinofil
dan tes koagulasi harus dilakukan. Klasifikasi pola luka hati harus dilakukan
sedini mungkin karena perjalanan klinis, etiologi yang mungkin, dan obat-
obatan penyebab yang berbeda untuk masing-masing pola. . Selain itu,
kemungkinan DILI juga harus dievaluasi dengan menggunakan sistem
penilaian diagnostik, seperti CIOMS / kriteria RUCAM. Tes tambahan,
seperti DLST, LMT, atau uji produksi sitokin, mungkin bermanfaat untuk
mengidentifikasi obat kausatif 1 .
 22

I. Pengobatan
Awal penarikan obat
Manajemen menekankan penarikan obat, yang, jika dilakukan sejak dini,
biasanya menghasilkan pemulihan. Dalam kasus yang parah, konsultasi
dengan spesialis diindikasikan, terutama jika pasien memiliki penyakit
kuning hepatoseluler dan gangguan fungsi hati, karena transplantasi hati
mungkin diperlukan Penangkal untuk DILI tersedia untuk hanya beberapa
hepatotoxins, penangkal tersebut termasuk N-acetylcysteine untuk
toksisitas asetaminofen dan silymarin atau penisilin untuk Amanita
phalloides toksisitas.Transplantasi hati mungkin diperlukan untuk
beberapa pasien dengan gagal hati akut.
 BAB III

KESIMPULAN

Obat-induced gangguan hati sering terjadi, dapat mengancam kehidupan, dan

meniru segala bentuk penyakit hati. Namun, kecuali dalam kasus yang jarang
obat-induced hepatitis kronis dan hilang penyakit saluran empedu, mereda luka
hati dan efek samping menghilang setelah penghentian pengobatan dengan obat.
Hati adalah target tertentu untuk toksisitas obat karena perannya dalam kliring dan
metabolisme kimia. Obat orang tua, atau metabolit, dapat mempengaruhi fungsi
biokimia kritis, peka hati terhadap efek sitokin, atau respon kekebalan elicitan.
Reaksi ini disebabkan sering tidak terduga, yang menyiratkan bahwa faktor-
lainnya seperti lingkungan, usia, jenis kelamin, dan faktor genetik-dapat
mengubah kerentanan terhadap peristiwa yang merugikan.

Kebanyakan obat dengan toksisitas hati diprediksi disaring keluar selama

pengembangan obat praklinis, tapi tak terduga dan langka hipersensitivitas atau
reaksi idiosinkratik sering tidak dicatat sampai obat yang digunakan dalam situasi
klinis. Berbagai macam penyakit hati dapat terjadi, namun obat hepatotoksik
individu umumnya memiliki tanda tangan klinis dan patologis karakteristik dan
periode laten. Kebanyakan mirip dengan hepatitis akut, kolestasis, atau presentasi
campuran. Obat-diinduksi, kekebalan-dimediasi kerusakan hati adalah respon
imun yang merugikan terhadap hati yang juga menunjukkan hati, kolestasis, atau
gambaran klinis campuran. Namun, perlu dicatat bahwa beberapa obat
menunjukkan lebih dari satu reaksi tanda tangan.

Hepatotoksisitas disebabkan oleh obat-obatan, dalam reaksi idiosyncratic

khususnya, merupakan tantangan besar bagi industri farmasi dan dokter.
Penerapan teknologi baru, seperti pharmacogenomics, toxicogenomics,
proteomik, dan metabonomics, menawarkan potensi untuk mengidentifikasi faktor
risiko dan menjelaskan patogenesis hepatotoksisitas istimewa. Pharmacogenomics

25
 26

memegang janji dalam mengidentifikasi polimorfisme genetik yang terkait

dengan metabolisme obat, toxicogenomics ciri pola ekspresi gen diubah,
proteomik ciri pola ekspresi protein berubah, dan metabonomics mencirikan pola
inurine metabolit diubah atau darah. Pola-pola perubahan dapat memberikan
petunjuk untuk patogenesis dan menentukan tanda tangan molekul toksisitas obat
tertentu atau kelompok obat dengan mekanisme kerjanya atau manifestasi klinis.
Teknologi ini mungkin berguna selama pengembangan obat dalam memprediksi
masalah selama hewan-model studi dan dalam penilaian pemasaran pasca reaksi
istimewa.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Ncbi.gov.Drugs induced liver injury. Diambil dari :

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2773872/. Diakses tanggal
18 Maret 2013
2. Definition of drugs induced liver injury. Diambil dari :
http://www.medicinenet.com/drug_induced_liver_disease/article.htm.
Diakses tanggal 18 Maret 2013
3. Diambil dari :
http://cid.oxfordjournals.org/content/38/Supplement_2/S44.full. Diakses
tanggal 18 Maret 2013
4. DILI guidelines. Diambil dari : http://www.uptodate.com/contents/drugs-
and-the-liver-patterns-of-drug-induced-liver-injury. Diakses tanggal 18
Maret 2013
5. Medscape.gov. Drugs induce liver ingury. Diambil dari :
http://emedicine.medscape.com/article/169814-overview#aw2aab6b5.
Diakses tanggal 18 Maret 2013
6. Diambil dari :
http://gastro.ucsd.edu/fellowship/Documents/DrugInducedLiverInjury.pdf
. Diakses tanggal 18 Maret 2013
7. Liver injury caused by drug. Diambil dari :
www.merckmanuals.com/professional/hepatic_and_biliary_disorders/drug
s_and the liver/liver_injury_caused_by_drugs.html. Diakses tanggal 18
Maret 2013
8.

3
LAMPIRAN