maupun Sanofi tidak berperan dalam perancangan, implementasi,

atau analisis penelitian, termasuk persiapan manuskrip, atau dalam keputusan untuk mengajukan
hasil publikasi. Semua penulis menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan untuk kesetiaan
laporan ini ke
Protokol penelitian

Spesimen CSF diwarnai dan dikultur dengan menggunakan metode standar untuk bakteri, jamur, dan
mikobakteria pyogenic dan diuji dengan uji Xpert MTB / RIF. Isolat ofMycobacteriumtuberculosis diuji
untuk kerentanan terhadap isoniazid, rifampisin, etambutol, dan streptomisin dengan metode indikator
tabung pertumbuhan mikobakteri. Semua pasien diuji antibodi terhadap human immunodeficiency virus
(HIV) dan hepatitis C dan untuk kehadiran antigen permukaan hepatitis B. Jumlah CD4 diukur untuk
semua orang dewasa yang terinfeksi HIV sesegera mungkin setelah pengacakan.

Studi Pengobatan
Semua pasien menerima pengobatan antituberkulosis oral standar, yang terdiri dari isoniazid (5 mg
Per kilogram per hari; Maksimum (300 mg per hari), rifampisin (10 mg perkilogram per hari),
pirazinamida (25 mg per kilogram per hari; maksimum 2 g per hari), dan etambutol (20 mg per kilogram
per hari; maksimum 1,2 g per hari ) Selama 3 bulan, diikuti oleh rifampisin dan isoniazid dengan dosis
yang sama selama 6 bulan tambahan. Pasien yang sebelumnya pernah menerima pengobatan untuk
tuberkulosis juga menerima streptomisin (20 mg per kilogram per hari; maksimum, 1 g per hari) untuk
3 bulan pertama

Pengobatan intensif terdiri dari rejimen standar 9 bulan dengan penambahan 8 minggu pertama
pengobatan berdasarkan dosis rifampis (5 mg pekilogram per hari, untuk mencapai dosis total 15
mg per kilogram per hari) dan levof Loxacin (20 mg per kilogram per hari) (Tabel S2 dalam
Lampiran Tambahan). Kepatuhan terhadap perawatan dipastikan dengan penggunaan asupan
obat diawasi untuk pasien rawat inap,
Didorong oleh petunjuk terperinci saat debit, dan diukur dengan jumlah pil pada kunjungan
follow-up bulanan. Bagi pasien yang terinfeksi
M. tuberkulosis yang resisten terhadap rifampisin, isoniazid, atau keduanya, pengobatan
disesuaikan sesuai dengan praktik setempat dan kerentanan organisme. Pasien terinfeksi HIV
mendapat terapi antiretroviral sesuai dengan pedoman Vietnam. Terapi antiretroviral yang
dimulai sebelum pendaftaran dilanjutkan kecuali jika dikontraindikasikan untuk penggunaan
dengan rifampisin. Jika rejimen terapi antiretroviral yang diterima pasien pada saat pendaftaran
termasuk nevirapine, obat tersebut beralih ke efavirenz. Untuk pasien yang sebelumnya tidak
pernah memakai terapi antiretroviral (ART), terapi dimulai setelah 8 minggu terapi
antituberkulosis. Profilaksis kotrimoksazol (960 mg per hari) diberikan kepada semua pasien
yang memiliki jumlah CD4 di bawah 200 milimeter percubic.

Pengacakan dan Penyesuaian Penugasan Kelompok Studi Pasien diberi stratifikasi saat masuk
studi menurut lokasi, status infeksi HIV, dan kriteria British Medical Research Council yang
dimodifikasi (MRC
Grade) .MRC kelas 1 menunjukkan koma Glasgow
Skor 15 (pada skala 3 sampai 15, dengan skor yang lebih rendah menunjukkan tingkat kesadaran
yang berkurang) tanpa tanda-tanda neurologis, skor 2 sampai 11 (14 angka) dengan skor 15
dengan tanda neurologis fokal), dan kelas 3 a Skor 10 atau lebih rendah. Pasien secara acak
diberi rasio 1: 1 untuk menerima pengobatan antituberkulosis standar atau intensif sesuai dengan
yang dihasilkan komputer.
Daftar pengacakan, dengan pengacakan dalam ukuran blok variabel 4 dan 6. Apoteker studi
menyiapkan pil yang sesuai secara visual dalam paket perawatan identik yang berurutan sesuai
daftar pengacakan untuk dispensasi secara berurutan saat pasien direkrut. Semua peserta,

enrolling physicians, and investigators remained unaware of the treatment assignments until the last
patient completed follow-up. The attending physicians were responsible for enrolling the
participants and for ensuring that the study

drug was given from the correct treatment pack. Daily monitoring of all inpatients by one of the
investigators ensured uniform management between the study sites and accurate recording of clinical
data in individual study notes.

Outcome Assessments

The condition of the patients was reviewed daily until discharge from the hospital for assessment of
clinical progress and neurologic and drug-related adverse events.After discharge, monthly visits were
scheduled for clinical evaluation and laboratory monitoring until the completion of treatment at 9
months.The primary outcome was death by 9 months after randomization. The secondary outcomes
included neurologic disability at 9 months, time to the first new neurologic event or death, and serious
adverse events. The disability outcome was assessed with the use of the simple questions score
(based on the answers to two yes-or-no questions regarding the patients dependency on others in
daily activities and whether the illness has left the patient with any other problems) and the modified
Rankin score (a disability score that ranges from 0 [no symptoms] to 5 [totally dependent on others])
and was classified as good outcome, intermediate outcome, severe disability, or death, as
described previously.

16,17,19
 Patients were assessed at 2, 6, and 9 months after randomization; the worst score from either
questionnaire was taken as the outcome. If the 9-month disability assessment was missing, the
previous assessment was used instead. New neurologic events were defined as the occurrence of
any of the following: cerebellar symptoms; monoplegia, hemiplegia, paraplegia, or tetraplegia; seizures;
cranial nerve palsy;or a decrease in Glasgow coma score of 2 or more points for 2 or more days
from the highest previously recorded score.

Statistical Analysis

We calculated that with a sample size of at least

750 patients, including a minimum of 350 HIV-

infected patients, the trial would have 80% power

to detect a 10-percentage-point lower 9-month risk of death among patients receiving the intensified
treatment than among those receiving the standard treatment (30% vs. 40%, corresponding to a target
hazard ratio of 0.7) in the overall population and a 15-percentage-point lower risk of death in the
subgroup of HIV-infected patients (50% vs. 65%), at a two-sided 5% significance level.The statistical
analysis followed the protocol and the statistical analysis plan (see the Supplementary Appendix). The
primary outcome was analyzed in all patients and in prespecified subgroups, with the analysis
based on the Cox proportional hazards model with stratification according to HIV infection status and
MRC grade.The ordinal disability score was compared between the two study groups with a
proportional-odds logistic-regression model with adjustment for HIV infection status and MRC grade.
Secondary time-to-event outcomes were analyzed in the

same way as the primary outcome. Additional prespecified multivariable Cox regression analyses
and analyses of the disability score were

based on multiple imputation of missing covariates and disability outcomes, as detailed in the statistical
analysis plan.The primary analysis population was the intention-to-treat population, which included all
patients who underwent randomization. The analysis of the primary outcome was repeated in the

per-protocol population, which did not include patients with unlikely tuberculous meningitis or an
alternative diagnosis according to the diagnostic criteria, patients with multidrug-resistant infections,
or patients who received less than 50 days of treatment with the study drug for reasons other
than death. All statistical analyses were performed with the statistical software R,
Hasil Penilaian
Kondisi pasien ditinjau setiap hari sampai dikeluarkan dari rumah sakit untuk penilaian kemajuan klinis
dan kejadian buruk neurologis dan obat-obatan. Setelah keluar, kunjungan bulanan dijadwalkan untuk
evaluasi klinis dan pemantauan laboratorium sampai selesai pengobatan pada usia 9 bulan. Hasil primer
adalah kematian 9 bulan setelah pengacakan. Hasil sekunder termasuk cacat neurologis pada 9 bulan,
waktu untuk kejadian neurologis baru pertama atau kematian, dan kejadian buruk yang serius. Hasil
kecacatan dinilai dengan penggunaan skor "pertanyaan sederhana" (berdasarkan jawaban atas dua
pertanyaan ya atau tidak sama mengenai ketergantungan pasien terhadap orang lain dalam aktivitas
sehari-hari dan apakah penyakit tersebut telah menyebabkan pasien mengalami masalah lain) Dan skor
Rankin yang dimodifikasi (skor kecacatan yang berkisar dari 0 [tidak ada gejala] sampai 5 [sangat
bergantung pada orang lain]) dan diklasifikasikan sebagai "hasil yang baik", "hasil antara", "cacat berat,"
atau "kematian," Seperti yang dijelaskan sebelumnya.
16,17,19

Pasien dinilai pada usia 2, 6, dan 9 bulan setelah pengacakan; Skor terburuk dari kuesioner pun diambil
sebagai hasilnya. Jika penilaian kecacatan 9 bulan hilang, penilaian sebelumnya digunakan sebagai
gantinya. Peristiwa neurologis baru didefinisikan sebagai terjadinya salah satu dari berikut ini: gejala
serebelum; Monoplegia, hemiplegia, paraplegia, atau tetraplegia; Kejang; Kelumpuhan saraf kranial,
atau penurunan skor koma Glasgow 2 atau lebih poin selama 2 hari atau lebih dari skor tertinggi yang
tercatat sebelumnya.

Analisis statistik
Kami menghitungnya dengan ukuran sampel paling sedikit
750 pasien, termasuk minimal 350 orang HIV-
Pasien yang terinfeksi, persidangan akan memiliki kekuatan 80%
Untuk mendeteksi risiko kematian 9 bulan di bawah 9 persen di antara pasien yang menerima
perawatan intensif daripada di antara mereka yang menerima pengobatan standar (30% banding 40%,
sesuai dengan rasio bahaya target 0,7) pada keseluruhan populasi dan Risiko kematian 15 persen lebih
rendah pada subkelompok pasien terinfeksi HIV (50% vs 65%), pada tingkat signifikansi 2 sisi 2%. Analisis
statistik mengikuti protokol dan rencana analisis statistik (lihat Lampiran Tambahan). Hasil utama
dianalisis pada semua pasien dan subkelompok yang telah ditentukan, dengan analisis berdasarkan
model bahaya proporsional Cox dengan stratifikasi sesuai dengan status infeksi HIV dan nilai MRC. Skor
kecacatan ordinal dibandingkan antara kedua kelompok studi dengan probabilitas proporsional. Model
regresi logistik dengan penyesuaian status infeksi HIV dan nilai MRC. Hasil time-to-event sekunder
dianalisis dalam
Sama seperti hasil utama. Analisis regresi multivariabel multivariabel Cox tambahan dan analisis skor
kecacatan adalah
Berdasarkan beberapa imputasi kovariat yang hilang dan hasil ketidakmampuan, seperti yang dijelaskan
dalam rencana analisis statistik. Populasi analisis utama adalah populasi intention-to-treat, yang
mencakup semua pasien yang menjalani pengacakan. Analisis hasil primer diulangi di
Populasi per-protokol, yang tidak termasuk pasien dengan meningitis tuberkulosis yang tidak biasa atau
diagnosis alternatif sesuai dengan kriteria diagnostik, pasien dengan infeksi resisten multidrug, atau
pasien yang menerima pengobatan kurang dari 50 hari dengan obat penelitian karena alasan selain
kematian . Semua analisis statistik dilakukan dengan perangkat lunak statistik R

Table

Jumlah sel total putih di CSF (lebih tinggi pada kelompok perlakuan intensif), dan persentase limfosit
pada CSF (lebih rendah pada kelompok perlakuan intensif) (Tabel 1, dan Tabel S3 dalam Lampiran
Tambahan). Sebanyak 68,5% pasien rawat jalan adalah laki-laki, usia rata-rata pasien adalah 35 tahun,
dan durasi rata-rata penyakit adalah 15 hari. Sebagian besar pasien menderita penyakit ringan sampai
sedang; Hanya 17,4% yang memiliki penyakit MRC grade 3 saat pendaftaran. Sebanyak 42,7% pasien
terinfeksi HIV. Dengan menggunakan kriteria diagnostik yang diterbitkan, kami mendefinisikan 49,8%
pasien memiliki meningitis tuberkulosis yang pasti, 26,2% memiliki kemungkinan meningitis
tuberkulosis, dan 21,3% memiliki kemungkinan meningitis tuberkulosis. Di antara pasien dengan
penyakit yang dikonfirmasi oleh kultur, 26,7% memiliki infeksi resisten isoniazid, dan 4,7% memiliki multi

Tidak ada karakteristik yang berbeda secara signifikan antara kelompok studi (P0.05 pada awal
berdasarkan uji pasti Fisher
Untuk data kategoris atau uji Wilcoxon rank-sum untuk data kontinu), kecuali konsentrasi natrium
(Hal
= 0,004), frekuensi episode tuberkulosis sebelumnya (P
= 0,045), jumlah sel putih total dalam cairan serebrospinal
(Hal
= 0,006), dan persentase limfosit pada cairan serebrospinal (P
= 0,01); Daftar lengkap karakteristik dasar
Disediakan di Tabel S3 di Lampiran Tambahan. IQR menunjukkan jarak antar kuartil.
Medical Research Council (MRC) grade 1 menunjukkan skor koma Glasgow 15 (pada skala 3 sampai 15,
dengan nilai yang lebih rendah
Menunjukkan tingkat kesadaran yang berkurang) tanpa tanda-tanda neurologis, grade 2 dengan skor 11
sampai 14 (atau 15 dengan fokal neu-
Tanda rologis), dan kelas 3 dengan skor 10 atau kurang.
Jumlah CD4 hanya dinilai pada pasien terinfeksi HIV. Data hilang untuk 30 pasien dalam pengobatan
standar-
Kelompok dan untuk 25 pasien dalam kelompok perlakuan intensif.
 Kategori diagnostik ditugaskan sesuai dengan definisi kasus konsensus.
14
Pasien yang kondisinya tidak seperti-
Jika meningitis tuberkulosis memiliki skor kurang dari 6 pada skala berdasarkan definisi kasus konsensus
(maxi-
Skor ibu, 20) (lihat Tabel S1 pada Lampiran Tambahan). Konfirmasi kondisi lain hanya dilakukan
Dasar bukti mikrobiologis.
Isoniazid monoresistance didefinisikan sebagai resistansi terhadap isoniazid namun tidak pada
rifampisin. Resistansi multidrug didefinisikan sebagai
Resistensi terhadap setidaknya isoniazid dan rifampisin. Di semua kategori, resistensi terhadap obat lain
mungkin ada.

During 9 months of follow-up, 113 patients in the intensified-treatment group and 114 patients in
the standard-treatment group died (hazard

ratio, 0.94; 95% confidence interval [CI], 0.73 to

1.22; P = 0.66) (Fig. 2). There was no evidence of a differential effect of intensified treatment in the
overall population or in any of the prespecified subgroups, although there was a suggestion of
benefit of intensified treatment for patients withisoniazid-resistant infections (P = 0.06) (Table

2). The probability of overall survival according to treatment group in the per-protocol
population and MRC-grade groups is shown in Figures S1 and S2 in the Supplementary Appendix.A
Cox regression analysis (Table S5 in the Supplementary Appendix) identified the following factors
as predictors of poor survival: more severe neurologic compromise at treatment initiation, as
indicated by a higher MRC grade (hazard ratio for grade 2 vs. grade 1, 2.41; 95% CI, 1.70 to 3.42;
hazard ratio for grade 3 vs. grade 1, 6.31; 95% CI, 4.36 to 9.12); HIV infection (hazard ratio, 2.53;
95% CI, 1.90 to 3.36);

and multidrug-resistant or rifampin-resistant infection (hazard ratio, 4.72; 95% CI 2.41 to 9.24) or
infection with unknown drug resistance (hazard ratio as compared with no isoniazid or rifampin
resistance, 1.76; 95% CI, 1.27 to 2.45). In HIV-infected patients, a higher CD4 cell count was
associated with reduced mortality (hazard ratio per increase of 100 cells per cubic millimeter,
0.62; 95% CI, 0.44 to 0.87).

Secondary Outcomes and Adverse Events

There was no evidence of a differential effect of intensified treatment on any of the prespecified
secondary outcomes (Table S6 in the Supplemen-tary Appendix).Overall, there was no significant
difference between the treatment groups with regard to clinical adverse events, apart from a
higher frequency of seizures in the intensified-treatment group than in the standard-therapy
group (23 vs. 11 patients, P = 0.04), as well as a higher frequency of vision impairment in the
intensified-treatment group (14 vs. 4, P = 0.02

Selama 9 bulan masa tindak lanjut, 113 pasien di kelompok perlakuan intensif dan 114 pasien di
kelompok pengobatan standar meninggal (bahaya
Rasio, 0,94; 95% interval kepercayaan [CI], 0,73 sampai
1,22; P = 0,66) (Gambar 2). Tidak ada bukti adanya efek diferensial perlakuan intensif pada keseluruhan
populasi atau subkelompok prespecified lainnya, walaupun ada saran untuk mendapatkan manfaat
pengobatan intensif untuk pasien dengan infeksi resisten -oniaonia (P = 0,06) (Tabel
2). Probabilitas kelangsungan hidup keseluruhan menurut kelompok perlakuan pada populasi per-
protokol dan kelompok kelas MRC ditunjukkan pada Gambar S1 dan S2 dalam analisis regresi tambahan.
Analisis regresi Cox (Tabel S5 pada Lampiran Tambahan) mengidentifikasi faktor-faktor berikut sebagai
prediktor Kelangsungan hidup yang buruk: kompromi neurologis yang lebih parah pada inisiasi
pengobatan, seperti yang ditunjukkan oleh tingkat MRC yang lebih tinggi (rasio hazard untuk rasio kadar
kelas 2 vs kelas 1, 2,41; 95% CI, 1,70-3,42; untuk kelas 3 vs kelas 1, 6,31; 95% CI, 4,36 sampai 9,12);
Infeksi HIV (rasio hazard, 2,53; 95% CI, 1,90-3,36);
Dan resistansi resisten multidrug atau rifampisin (rasio hazard, 4,72; 95% CI 2,41 sampai 9,24) atau
infeksi dengan resistansi obat yang tidak diketahui (rasio hazard dibandingkan dengan tidak ada
resistansi isoniazid atau rifampisin, 1,76; 95% CI, 1,27 sampai 2,45) . Pada pasien terinfeksi HIV, jumlah
CD4 yang lebih tinggi dikaitkan dengan penurunan angka kematian (rasio bahaya per peningkatan 100
sel per milimeter kubik, 0,62; 95% CI, 0,44 sampai 0,87).
Hasil Sekunder dan Kejadian Buruk
Tidak ada bukti efek diferensial perlakuan intensif terhadap hasil sekunder yang ditentukan sebelumnya
(Tabel S6 dalam Lampiran Supplemen) Secara keseluruhan, tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok perlakuan yang berkaitan dengan kejadian buruk klinis, terlepas dari Frekuensi kejang yang
lebih tinggi pada kelompok perlakuan intensif dibandingkan kelompok terapi standar (23 banding 11
pasien, P = 0,04), serta frekuensi penglihatan yang lebih tinggi pada kelompok perlakuan intensif (14 vs
4, P = 0,02
negative findings suggest that neither a higher dose of rifampin nor a higher dose of levof loxacin
improves tuberculous meningitis treatment.There are a number of possible explanations for our
results. It is possible that the oral rifampin dose used in our study (15 mg per kilogram per day) did
not increase the intracerebral drug concentrations sufficiently to enhance bacterial killing. Recent data
suggest that much higher doses of rifampin (up to 35 mg per kilogram per day) may have an
acceptable side-effect profile and may be necessary to significantly increase the killing of M.
tuberculosis in pulmonary tuberculosis.Furthermore, oral administration probably results in
substantially lower rifampin concentrations in plasma than does intravenous administration of
equivalent doses.Some reports have suggested that the relative benefit of rifampin in the treatment
of tuberculous meningitis may be modest in the presence of effective mycobacterial killing by
isoniazid.The main role of rifampin in the treatment of pulmonary tuberculosis is probably to
shorten the treatment duration rather than to enhance

early mycobacterial killing. In contrast, f luoroquinolones have enhanced the early sterilization of
sputum but have not allowed the duration

of therapy to be shortened, because of unacceptable increases in disease relapses. Previous studies

have shown that f luoroquinolones either have no effect on the outcome of tuberculous meningitis
or confer a possible benefit in patients with mild disease. A pharmacokinetic

and pharmacodynamic analysis involving the patients recruited for our trial may help address these
possibilities.An intensified antituberculosis regimen may,however, benefit patients infected with
isoniazid-resistant M. tuberculosis The way in which this finding should inf luence clinical practice is
un
emuan negatif menunjukkan bahwa tidak ada dosis rifampisin yang lebih tinggi atau dosis loxacin dosis
tinggi yang memperbaiki pengobatan meningitis tuberkulosis. Ada beberapa kemungkinan penjelasan
untuk hasil penelitian kami. Ada kemungkinan bahwa dosis rifampis oral yang digunakan dalam
penelitian kami (15 mg per kilogram per hari) tidak meningkatkan konsentrasi obat intracerebral
secukupnya untuk meningkatkan pembunuhan bakteri. Data terakhir menunjukkan bahwa dosis
rifampisin yang jauh lebih tinggi (sampai 35 mg per kilogram per hari) mungkin memiliki profil efek
samping yang dapat diterima dan mungkin diperlukan untuk meningkatkan secara signifikan
pembunuhan M. tuberkulosis pada tuberkulosis paru. Selanjutnya, kemungkinan pemberian oral
mungkin Pada konsentrasi rifampisin yang jauh lebih rendah dalam plasma daripada pemberian dosis
setara intravena. Beberapa laporan menyarankan bahwa manfaat relatif rifampisin dalam pengobatan
meningitis tuberkulosis mungkin sederhana terjadi dengan adanya pembunuhan mikobakteri yang
efektif oleh isoniazid. Peran utama rifampisin di Pengobatan tuberkulosis paru mungkin untuk
mempersingkat durasi pengobatan daripada untuk meningkatkan
Pembunuhan mikobakteri awal Sebaliknya, f luoroquinolones telah meningkatkan sterilisasi sputum
awal namun belum memungkinkan durasi
Terapi dipersingkat, karena kenaikan kambuh penyakit yang tidak dapat diterima. Penelitian sebelumnya
telah menunjukkan bahwa f luoroquinolones tidak berpengaruh terhadap hasil meningitis tuberkulosis
atau memberikan kemungkinan manfaat pada pasien dengan penyakit ringan. Sebuah farmakokinetik
Dan analisis farmakodinamik yang melibatkan pasien yang direkrut untuk percobaan kami dapat
membantu mengatasi kemungkinan ini. Namun, rejimen antituberkulosis yang diintensifkan dapat
bermanfaat bagi pasien yang terinfeksi TB M. tuberkulosis yang resistan terhadap bakteri. Cara di mana
temuan ini harus dilakukan dengan praktik klinis adalah tidak