GENERAL GYNECOLOGY

Methotrexate success rates in progressing ectopicpregnancies: a reappraisal

Aviad Cohen, MD; Liat Zakar, MD; Yaron Gil, MD; Jonia Amer-Alshiek, MD; Guy Bibi, MD; Benny
Almog, MD;Ishai Levin, MD
ABSTRAK
TUJUAN: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan tingkat keberhasilan metotreksat pada
perkembangan kehamilan ektopik dan menghubungkannya dengan kadar beta-human Chorionic
Gonadotropin (-hCG).
STUDI DESAIN: Penelitian kohort retrospektif Ini dilakukan di sebuah universitas gabungan dengan
pusat medis tersier yang mengikut sertakan wanita yang didiagnosis dengan kehamilan ektopik (KET)
antara Januari 2001 dan Juni 2013. Follow-up pemeriksaan -hCG harian dilakukan untukmenentukan
perkembangan dari KET. Wanita dengan hemodinamik stabil pada perkembangan KET menerima
methotrexate (50 mg/m2 permukaan tubuh). Kami mengukur keberhasilan dantingkat kegagalan
pengobatan methotrexate dan hubungannya dengan kadar -hCG.
HASIL: Dari seribu delapan puluh tiga kandidat "watchful waiting" yang dipantau kadar -hCG), terdapat
resolusi spontan serta penurunan kadar -hCG pada 674 pasien (39,5%); 409 perempuan(24,0%) memiliki
kadar -hCG stabil atau meningkat dan diberi perlakuan dengan methotrexate. Pada 356 wanita (87,0%),
pengobatan berhasil;53 wanita (13,0%) perlu dilakukan tindakan salpingectomy laparoskopi.
Dibandingkan dengan pemberian yang cepat dari methotrexate, protokol kami secara keseluruhan berhasil
menurunkan kadar -hCG pada wanita KET: 75% pada wanita dengan kadar-hCG 2500-3500 mIU / mL,
dan 65% pada wanita dengan kadar -hCG> 4500mIU / mL. Semua rancangan telah ditemukan untuk
mengkalkulasi gambaran dari tingkat kegagalan methotrexate serta hubungannya dengan kadar -hCG.
KESIMPULAN: Tingkat keberhasilan untuk pengobatan methotrexate pada kemajuan KET setelah
dilakukan follow-up harian dan evaluasi kadar -hCG yang lebih rendah dibandingkan penelitian
sebelumnya. Hal ini mencerminkan pemberian methotrexate yang berlebihan pada kasus-kasus KET akan
menghilang secara spontan.

Kata kunci: -hCG, kehamilan ektopik, methotrexate

Pasien yang didiagnosis dengan kehamilan ekstrauterin(EUPs/KET) yang stabil

hemodinamik hampir seluruhnya diberikan perlakuan dengan methotrexate.1Pengobatan ini telah
populer karenaefektif dan memiliki efek samping yang minimal di sebagian besar rejimen yang
digunakan. Hasil penelitian terakhir menunjukan kadar beta-human Chorionic Gonadotropin(-hCG )
yang dominan sebagai sebuah prediktor dari tingkat keberhasilan methotrexate;parameter lain seperti
ukuran massa KET atau usia kehamilan terbukti kurang penting.2 Saat ini, disepakati kontraindikasi
dari penggunaan methotrexate hanya sedikit, beberapa diantaranya seperti ketidakstabilan
hemodinamik, aktivitas jantung janin, dan tingginya tingkat -hCG , yang 5.000-10.000 IU / mL di
sebagian besar instansi.
Baru-baru ini, kami menunjukkan bahwa follow-up kadar -hCG yang dilakukan secara
berkala dapat membedakan kemajuan yang KET yang mengalami progresi sesungguhnya dari KET
yang hilang secara spontan. Sebelumnya kami telah mendemonstrasikan, pada KET yang mengalami
progresi sesungguhnya, bahwa tingkat keberhasilan methotrexate lebih rendah dari yang dilaporkan di
literature.3 ini hanyalah refleksi dari fakta bahwa kelompok pasien yang diberi perlakuan segera
dengan methotrexate terdiri dari pasien KET dengan progress dan pasien dengan KET yang hilang
secara spontan. Pengobatan dengan methotrexate saat KET yang menghilang secara spontan akan
memiliki tingkat keberhasilan tinggi pada pasien yang tidak mebutuhkan semua terapi.
Tujuan dari studi kami adalah untuk menunjukan tingkat keberhasilan methotrexate pada
KET yang tidak dapat hilang secara spontan berdasarkan dari kadar -hCG . Setelah memantau kadar
-hCG menggunakan protokol kami "watchful waiting", kami mampu memberikan terapi ini hanya
pada KET yang mengalami progresi. Kami juga ingin mengetahui apakah kadar -hCG dapat
memprediksi tingkat keberhasilan atau kegagalan dari pengobatan.
METODE DAN BAHAN
Penelitian retrospective ini dilakukan di Departemen Gynecology di RS pendidikan tersier di
Tel Aviv (Israel). Instansi telah menyetujui penelitian retrospective ini. Kami telah mereview rekam
medis semua pasien KET dengan hemodinamik stabil sejak Januari 2001 dan Juni 2013. Data ini
diperluas dengan jumlah pasien yang terdaftar dalam penelitian terdahulu kami di instansi yang sama.
Pengukuran kadar kedua -hCG dan USG trans vagina digunakan untuk mengevaluasi kondisi wanita
dengan suspek KET. Wanita dengan hemodinamik tidak stabil, KET dengan aktivitas jantung, kadar
-hCG>10.000 IU/mL, dan nyeri hebat abdomen atau tanda perdarahan intraabdomen tidak dimasukan
dalam penelitian dan dinyatakan untuk operasi.
Pasien dengan hemodinamik stabil dan tidak didapatkan kontraindikasi methotrexate diberikan
perlakuan sesuai protokol yang telah digambarkan sebelumnyawatchful waiting. Secara singkat,
pasien yang diperiksa kadar -hCG spontan>15% yang dianggap KET yang dapat menghilang secara
spontan dan discharge. Pasien yang diteliti setiap hari kadar -hCG meningkat15% diterapi dengan
methotrexate. Pada semua pasien dengan kadar -hCG stabil (perubahan setiap hari<15%) di RS dan
diulangi pemeriksaan -hCG setiap hari. Pengukuran dan pembuatan kesimpulan dilakukan berulang
setiap harinya sekurang-kurangnya 5 hari setelah diterapi dengan methotrexate.
Pasien yang diprogram untuk diberikan terapi methotrexate bila memenuhi kriteria (1) fungsi
liver dan ginjal normal, (2) tidak terdapat kehamilan dalam uterus (3) tidak terdapat alergi
methotrexate (4) tanda tangan dan informed consent. Methotrexate diberikan tunggal sesuai dengan
dosis 50mg/ luas permukaan tubuh. Hari saat pertama kali dilakukan injeksi dianggap sebagai nol
dan diulang pengukuran -hCG setelah hari ke-4 dan 7. Ketika konsentrasi kadar -hCG gagal
diturunkan 15% dalam 4-7 hari, maka dosis methotrexate dapat ditingkatkan. Kami mengatakan
pengobatan gagal ketika pasien kembali datang dengan keluhan nyeri abdomen berat, hemodinamik
yang tidak stabil, dan kenaikan -hCG yang terus berlanjut, setelah pemberian dosis yang kedua. Kami
hitung tingkat keberhasilan terapi methotrexate dan menghubungkannya dengan kadar -hCG terakhir
sebelum terapi.
Analisis statistik
Kami menggunakan rumus Shapiro Wilk untuk melihat distribusi data yang tidak normal, tes
Mann-Whitney U untuk perbandingan variabel berikutnya. Fisher dan X2 test (2 by k) digunakan untuk
proporsi komparasi. Analisa mundur ditemukan model eksponen untuk mendapatkan gambaran
hubungan kadar -hCG dengan kegagalan terapi. Nilai probabilitas adalah<0,05 yang berarti dianggap
signifikan.

HASIL
Antara bulan Januari 2001 sampai Juni 2013, 1073 wanita yang ada di Departement Obgyn
dengan diagnosis KET. Operasi segera sebanyak 620 pasien. Sesuai dengan gambaran protokol
diawal, sebanyak 1083 pasien dengan kadar -hCG yang terus di follow-up. Tidak ada indikasi operasi
untuk selama periode watchful waiting. Resolusi spontan penurunan kadar -hCG pada 674 pasien
(39,5%); 409 (24%) pasien masuk kandidat terapi menthotrexate. Total dari 356 wanita (87%) sukses
diterapi dengan methotrexate (kelompok 1); dengan jumlah 53 wanita (13%) menjalani operasi karena
kegagalan terapi (kelompok 2).
Tabel 1 menunjukkan klinis dan variabel demografi pada wanita yang diterapi dengan
methotrexate pada kedua kelompok. Tidak ada perbedaan antara dua kelompok berdasarkan usia
maternal, kesamaan, usia kehamilan, ketebalan endometrium dan ukuran KET berdasarkan
pemeriksaan dengan USG. Wanita yang sukses dengan terapi memiliki kadar -hCG yang signifikan
rendah jika dibandingkan dengan kelompok yang gagal (1407 IU/mL vs 2664 IU/mL; P<0.0001).
Pada kelompok yang sukses diterapi 306 wanita (86%) hanya memerlukan 1 dosis methotrexate, dan
50 wanita (14%) memerlukan dosis tambahan. Untuk menginvestigasi apakah ada faktor prediktif
pada wanita dengan 2 dosis methotrexate untuk mencapai resolusi kehamilan, analisis kedua dibuat
dengan menggunakan parameter kelompok yang telah sukses menggunakan satu dosis dengan
kelompok yang sukses menggunakan dosis menthotrexate tambahan. Tidak ditemukan perbedaan
antara dua kelompok tersebut berdasar pada demografi dan karaketer klinis.
Tabel 2 menunjukkan kesuksesan terapi methotrexate terhadap kadar -hCG.
 Kami mengguankan analisis mundur sebagai model statistic untuk menentukan fungsi
penghitungan matematika yang dapat memprediksi tingkat kegagalan terapi pada pasien KET. Model
ini ada pada gambar 2.
KOMENTAR
Manajemen medis pada kehamilan ektopik (KET) dengan menggunakan methotrexate telah
menjadi terapi pilihan untuk KET dengan hemodinamik stabil.1 Banyak penelitian dan upaya telah
difokuskan di tahun-tahun sebelumnya pada pasien dengan kriteria yang telah ditetapkan.4-6 untuk
meningkatkan tingkat keberhasilan dandi sisi lain untuk mencegah kegagalan yang berpotensi
mengancam kehidupan.
Algoritma pengobatan yang diterbitkan> 2 dekade yang lalu masih diterima secara umum
dalam pengobatan KET.1,7-10 Meski telah ditegakkan dengan baik bahwa pengobatan methotrexate
pada KET dengan kadar -hCG rendah memiliki lebih tinggi tingkat keberhasilan,1terdapat variasi
yang luas mengenai tingkat keberhasilan dalam studi yang berbeda, dan tidak ada konsensus mengenai
nilai cut off di mana methotrexate dikontraindikasi atau kurang berhasil. Beberapa alasan akan tingkat
keberhasilan pengobatan methotrexate masih sulit dipahami dan diuraikan di bawah ini.
Definisi sukses kadang-kadang ambigu dan perlu klarifikasi. Sangat mudah untuk
menentukan pengobatan yang berhasil ketika kadar methotrexate diturunkan sampai dengan nol dan
pasien tidak memiliki gejala. Meskipun ini umum terjadi, hal ini tentunya bukan suatu ketetapan.
Ketika seorang pasien memiliki nyeri abdomen yang parah atau mengalami perdarahan intraperitoneal,
meskipun telah diberikan tindakan medis bahkan jika kadar -hCG menurun, ini lebih sulit untuk
2
menentukan pengobatan yang sukses. Lipscomb et al, sebagai contoh gagasan ini, kegagalan
pengobatan didefinisikan dengan cara sebagai berikut: tingkat -hCG persisten, meskipun memperoleh
3 dosis methotrexate, diduga mengalami ruptur tuba oleh karena menurunnya kadar hematokrit atau
ketidakstabilan hemodinamik atauadanya cairan peritoneal yang mencapai bagian panggul. The
American Society for Reproductive Medicine kriteria berdasarkan terapi dengan methotrexate
menganggap adanya nyeri bdomen yang parah, merupakan suatu alarm akan keberadaan ruptur tuba
imminen, merupakan sebuah indikasi untuk mengakhiri terapi.11 Definisi kami tentang kegagalan
mirip dengan yang digunakan oleh American Society for Reproductive Medicine. Pada tahun
sebelumnya penelitian telah mengalami kegagalan untuk menunjukkan manfaat yang jelas dari
perawatan medis konservatif untuk KET, dibandingkan dengan pengobatan bedah dalam hal
kesuksesan masa depan di reproduksi.12 Kami percaya bahwa menempatkan pasien pada risiko
perdarahan atau bahkan melakukan follow-up pasien yang sedang menahan rasa sakit signifikan tidak
diperlukan dalam situasi seperti ini. Oleh karena itu kami mendefinisikan sebagai pengobatan gagal
setelah 2 percobaan dari methotrexate atau dalam keadaan di mana pasien berada pada kondisi sakit
parah atau dalam bahaya karena kehilangan darah akut.
Pertimbangan lain adalah waktu pemberian methotrexate karena tidak ada pedoman khusus
untuk follow-up -hCG sebelumnya pada pengobatan medis KET. methotrexate biasanya diberikan
langsung pada pasien dengan hemodinamik stabil yang didiagnosis KET dengan kadar -hCG > 2000
IU / mL dan massa kehamilan ektopik <3,5 cm pada pemeriksaan ultrasound.1,2pemberian
methotrexate segera akan menghasilkan tingkat kesuksesan yang tinggi, karena pada kedua pasien
dengan KET progresi yang sesungguhnya dan pasien KET yang hilang secara spontan akan diobati.
Methotrexate yang tidak diberikan, terutama pada wanitadengan kadar -hCG tetap akan
mengeliminasi pasien dengan resolusi spontan dan penurunan kadar -hCG tanpa intervensi. Pada
follow-up seperti ini akan menghasilkan lebih sedikit pasien yang diobati secara medis dengan
mengeluarkan tingkat keberhasilan yang lebih rendah. Gagasan ini ditunjukkan pada penelitian kami
sebelumnya.3 Dalam penelitian kami, pendekatanwatchful waiting
dengan follow-up tes -hCG berulangsecara signifikan akan mengurangi jumlah perempuan yang
terapi. Hingga 46,4% dari perempuan yang menjadi kandidat untuk pengobatan methotrexate akhirnya
dipulangkan tanpa perlu perawatan karena resolusi KET spontan. Kami mampu secara signifikan
mengurangi jumlah pasien yang diperlakukan dengan mengorbankan tingkat keberhasilan kurang dari
73,8% untuk methotrexate (KET progresi).
Dalam pandangan kami, kelemahan utama lain dari banyak studi yang menentukan tingkat
keberhasilan methotrexate adalah kenyataan bahwa, meskipun terdapat korelasi yang baik antara
tingkat -hCG yang lebih rendah dengan pengobatan yang berhasil, kadar rerata -hCG menunjukkan
kesuksesan dan kegagalan pada kelompok perlakuanbukan menampilkan tingkat keberhasilan sesuai
dengan rentang kategori dari kadar -hCG .13-15
Dalam penelitian kami ini, kami menggunakan pendekatan watchful waitinguntuk
menyingkirkan pasien dengan KET progresi. Untuk kebaikan dari pengetahuan kita, ini merupakan
kelompok terbesar dari pasien dengan KET progresi untuk dipelajari. Sesuai dengan temuan masa lalu
kita, 39,5% dari pasien kami dipulangkan ke rumah setelah penurunan spontan tingkat -hCG. Juga,
kita mampu untuk membawa ke depan tingkat keberhasilan methotrexate pada KET progresi dengan
hemodinamik stabil. Hal ini terlihat jelas bahwa protokol ini berhasil menurunkansemua kadar -hCG,
dengan tingkat keberhasilan keseluruhan 88%, tingkat keberhasilan 75% pada pasien dengan kadar -
hCG dari 2500- 3500 IU / mL, dan tingkat keberhasilan 65% untuk pasien dengan tingkat -hCG dari>
4500IU / mL. Protokol kamidosis tunggal methotrexate terbukti kurang sukses dengan tingkat
kegagalan yang lebih tinggi dibandingkan dengan yang dilaporkan sebelumnya. Hal ini juga
merupakan fakta bahwa kita hanya memberi tindakan pada KET progresi, yang merupakan kebalikan
dari KET yang resolusi secara spontan.
Selain itu, kami mampu untuk mengkorelasikan tingkat kegagalan pengobatan
methotrexatedengan kadar -hCG dengan model matematika. Fungsi eksponensial -hCG ini, seperti
yang digambarkan pada Gambar 1, memberikan estimasi yang akurat tentang tingkat kegagalan untuk
methotrexate pada KET progresi. Mampu memperkirakan kemungkinan kegagalan atau keberhasilan
dapat membantu kami dan pasien kami membuat keputusan bijaksana mengenai rencana pengobatan.
Kami menggunakan cutoff dari 5 hari sebelum kami memutuskan untuk memberikan terapi
dengan methotrexate. Bahkan, waktu menunggu yang lebih lama mungkin dapat mengungkapkan pada
pasien KET resolusi spontan. Meskipun perawatan rumah sakit lebih lama dan berulang dalam
melakukan pengujian -hCG mengeluarkan biaya tambahan, dalam proyek ini, kami tertarik akan
manfaat medis dari protokol "watchful waiting", dan implikasi ekonomi tidak dihitung. Kadar -hCG
meningkat tidak menentukan tetapi mungkin memiliki peran penting pada pengambilan keputusan dan
pemahaman yang lebih baik dari sifat-sifat biologis dari KET. Hal ini, dapat memiliki implikasi
penting pada keberhasilan atau kegagalan terapi.
Penelitian ini terbatas karena sifat retrospektif. Juga, keputusan untuk intervensi dalam
kasus-kasus di mana terlepas pada pasien yang mengalami nyeri secara klinis berdasarkan dari tingkat
hemoglobin atau ketidakstabilan hemodinamik, seperti diuraikan sebelumnya.
Kesimpulannya, pekerjaan ini memberikan tingkat keberhasilan untuk pengobatan
methotrexate KET progresi setelah dilakukan follow up dengan hati-hati. Ini merupakan data dengan
jumlah yang besar untuk dokter yang bersedia untuk menggunakan protokol pengobatan"watchful
waiting" dalam upaya untuk mengurangi pengobatan yang tidak perlu dengan methotrexate.