Risiko keluarga epilepsi: sebuah studi berbasis populasiAnna L.

Peljto, 1 Christie Barker-Cummings,

2
Vincent M. Vasoli, 3 Cynthia L. Leibson, 4W. Allen Hauser, 5,6,7 Jeffrey R. Buchhalter8 dan Ruth
Ottman5,6,7,9

Kata kunci: epidemiologi; epilepsi; Agregasi keluarga; Risiko keluarga; genetikaSingkatan: GESDR =
Epidemiologi Genetik Kelainan Kejang di Rochester; IGE = idiopatik generalisata epilepsi;ILAE = Liga
Internasional Melawan Epilepsi; SIR = rasio kejadian standar

Pengantar

Laju penemuan gen di epilepsi meningkat dengan cepat,Tapi bagi sebagian besar individu yang
terkena dampak, kontribusi genetiknya adalahKompleks dan gen spesifik yang mempengaruhi risiko
tetap adaDiidentifikasi (Poduri dan Lowenstein, 2011; Sisodiya dan Mefford,2011; Konsorsium Epi4K,
2012). Studi epidemiologis dariAgregasi keluarga memainkan peran kunci dalam menjelaskan
kontribusi genetikUntuk gangguan kompleks seperti epilepsi. Mereka menyediakanPerkiraan risiko
empiris penting untuk konseling genetik(Winawer dan Shinnar, 2005), petunjuk tentang wujud
warisanGen yang mendasari (Ottman et al., 1997), dan informasi pentingTentang heterogenitas
fenotipik dan genetik. Analisis kekeluargaanResiko menurut proband dan fenotipe relatif dapat
membantuUntuk mengidentifikasi fitur klinis dengan pengaruh genetik terbesar,Dan mengklarifikasi
pengaruh genetika versus lawan terhadap perbedaanCiri klinis atau sindrom (Winawer, 2006).

Meskipun risiko keluarga dalam epilepsi telah dipelajari secara ekstensif,Hampir semua penelitian
sebelumnya berpotensi seriusKeterbatasan metodologi seperti bias rujukan dan pelaporan,Ukuran
sampel kecil, definisi penyakit ambigu dalam probands danKerabat, kurangnya kontrol, dan kegagalan
untuk mengendalikan usia secara memadaiDi kerabat (Lennox, 1947, 1951; Alstrom, 1950;
Harvald,1951; Ounsted, 1955; Eisner et al., 1960; Metrakos danMetrakos, 1960, 1961; Doose et al.,
1968; Matthes dan Weber,1968; Tsuboi dan Kristen, 1973; Annegers et al., 1976, 1982;Tsuboi dan
Endo, 1977; Ottman et al., 1988, 1989, 1996a, b,1998; Jain dkk, 1997, 2004; Bianchi dkk., 2003;
HemminkiEt al., 2006). Masalah ini bisa memiliki konsekuensi penting,Menyebabkan ketidaktepatan
dalam perkiraan risiko yang disampaikan kepada pasien di IndonesiaPengaturan klinis dan asumsi
yang salah dalam desain penelitian yang bertujuanPada identifikasi gen.

Dengan hanya tiga pengecualian, penelitian sebelumnya sudah dipastikanProbands dari pengaturan
rujukan tersier. Karena banyak pasien tidakDirawat di pusat-pusat khusus, pembatasan pemastian
dengan cara iniDapat mendistorsi distribusi jenis epilepsi termasuk, yang manaDiharapkan dapat
mempengaruhi perkiraan risiko pada anggota keluargaSecara langsung (melalui inklusi selektif pasien
dengan keluarga yang terkena dampak)Atau secara tidak langsung (melalui inklusi selektif pasien
denganEpilepsi yang lebih parah, yang mungkin berbeda dalam kontribusi genetiknyaDari epilepsi
yang kurang parah). Juga, tapi tiga sebelumnyaStudi memperoleh informasi melalui wawancara
keluarga pasien(Kadang dilengkapi dengan wawancara atau ujianBeberapa saudara). Penggunaan
wawancara pasien (atau orang tua) untuk pengumpulan dataDapat mengidentifikasi keluarga korban
yang terkena dampak, terutama di antaranyaOrang tua atau saudara kandung yang mungkin pernah
menderita epilepsi jauh sebelumnyaPasien diwawancarai (Ottman et al., 1995, 2011). Dengan
sedikitPengecualian (Eisner et al., 1960; Annegers et al., 1976, 1982; JainEt al., 2004; Hemminki dkk.,
2006), mengendalikan tanpa epilepsiBelum disertakan Sebaliknya, penelitian telah membandingkan
yang diamati Tingkat epilepsi pada kerabat dengan perkiraan prevalensi epilepsi Dari draf Perang
Dunia I AS (Lennox, 1947, 1951, 1960;Alstrom, 1950), atau menggunakan kontrol internal (pasien
dengan epilepsiSelain kepentingan utama) (Tsuboi dan Christian, 1973;Ottman et al., 1998; Bianchi
dkk., 2003).

Hanya tiga penelitian sebelumnya tentang risiko keluarga epilepsiBerbasis populasi. Yang paling baru
ini didasarkan pada semua rawat inapUntuk epilepsi di Swedia dari tahun 1987-2001 (HemminkiEt
al., 2006). Meski cukup besar, terbatas pada saudara kandung,Hanya mencakup pasien dengan
epilepsi yang dirawat di rumah sakit, danBergantung pada kode Klasifikasi Internasional Penyakit
daripadaUlasan pakar ahli epilepsi untuk klasifikasi kedua probands dankeluarga. Dua penelitian
berbasis populasi lainnya (Annegers et al.,1976, 1982) menggunakan sumber daya dari Rochester
yang unikEpidemiologi Proyek rekam medis sistem rekam jejak (Melton,1996; St Sauver dkk., 2011;
Rocca dkk., 2012). Salah satu dari iniMemeriksa risiko hanya pada keturunan pasien dengan
epilepsi(Annegers et al., 1976; Ottman et al., 1988, 1989, 1991). ItuLain, pendahulunya yang paling
penting untuk studi saat ini, diperiksaRisiko epilepsi pada semua keturunan orang tua dari
kejadianPasien epilepsi yang berada di Rochester, Minnesota (AnnegersEt al., 1982). Namun,
pemastian proband dibatasiEpilepsi atau serangan tak beradab yang tidak diketahui
penyebabnyaOnset di masa kecil, dan karenanya tidak memungkinkan komprehensifAnalisis risiko
keluarga untuk semua penderita epilepsi. JugaSampel relatif kecil (196 probands dengan epilepsi),
membatasiPerbandingan antara subkelompok dari probands atau saudara.

Tujuan kami adalah untuk mengatasi keterbatasan agregasi familial sebelumnyaStudi tentang epilepsi
dan melakukan yang lebih ketatPenilaian risiko keluarga dari sebelumnya mungkin dilakukan.
UntukAkhir ini, kami merancang Genetic Epidemiology of seizureGangguan pada studi Rochester
(GESDR) (Ottman et al., 2010,2011), sebuah penyelidikan berbasis populasi dengan menggunakan
sumber dayaProyek Epidemiologi Rochester (Melton, 1996; St SauverEt al., 2011; Rocca dkk., 2012).

Bahan dan metode

GESDR probands diidentifikasi dalam studi epidemiologi sebelumnya(Hauser et al., 1993, 1996) dan
terdiri dari 910 penduduk di IndonesiaRochester, Minnesota yang lahir 51920 dan memiliki
kejadianSatu kejang atau epilepsi yang tidak beralasan (52 serangan tak beralasan)Dari tahun 1935
sampai 1994. Dalam penelitian saat ini, kami menilai kejadianDari epilepsi pada keluarga tingkat
pertama dari 660 probands dengan insidenEpilepsi selama masa studi. Yang tersisa juga memiliki
aKejang tunggal yang tidak beralasan (n = 218) atau tidak dapat diklasifikasikan (n = 32).

Antara tahun 2003 dan 2008, kami secara komprehensif meninjau medisCatatan setiap proband di
Mayo Clinic dan semua kesehatan lokal lainnyaPenyedia perawatan untuk memastikan kelayakan
studi dan informasi terkiniDiagnosis klinis dan klasifikasi. Ini melibatkan peninjauan awal
olehAbstraksi perawat yang terlatih, diikuti oleh kajian ahli oleh ahli epilepsi(J.R.B. dan W.A.H.), dan
mencakup semua pasien rawat jalan dan rawat inapKunjungan medis dan hasil tes (termasuk EEG,
neuroimaging, seizure796 | Otak 2014: 137; 795-805 A. L. Peljto dkk.Deskripsi, dll) dari tanggal
pertama kali terlihat terakhir dilihat oleh sebuah RochesterPenyedia Proyek Epidemiologi, yang
mencakup semua medisPerawatan disampaikan sementara individu tinggal secara lokal (Melton,
1996;Sauver et al., 2011; Rocca dkk., 2012).
Kami menggunakan informasi yang tersedia melalui Epidemiologi RochesterProyek untuk
mengidentifikasi kerabat tingkat pertama probands ', memperkirakan merekaMasa tinggal di
Olmsted County, dan layar Rochester merekaEpidemiologi Proyek catatan medis untuk kode
diagnostik mungkin menunjukkanKejadian kejang (bahan pelengkap). Untuk
memaksimalkanSensitivitas untuk identifikasi kerabat yang terkena dampak, kami diskrining secara
luasUntuk kode diagnostik yang mungkin mengindikasikan kejadian kejang,Menggunakan
seperangkat kode 95 dari tiga diagnostik yang berbedaSistem pengkodean yang digunakan selama
masa studi. Kami kemudian meninjauLengkap Rochester Epidemiologi Proyek catatan medis
saudaraDengan kode tersebut dan contoh dari mereka yang tidak memilikiKode. Di antara sampel
156 saudara yang tidak memiliki kode tersebutCatatan yang ditinjau, hanya satu (0,6%) yang memiliki
kejadian tidak beralasanKejang saat berada di tempat lokal, menunjukkan negatif palsuTingkat sangat
rendah.

Studi ahli epilepsi mengklasifikasikan kejang yang tidak beralasan di probands danKorban yang
terkena dampak dengan jenis kejang sesuai kriteria ILAE 1981(Komisi Klasifikasi dan Terminologi
InternasionalLeague Against Epilepsy, 1981) dan oleh sindrom epilepsiKriteria ILAE tahun 1989
(Komisi Klasifikasi danTerminologi Liga Internasional Melawan Epilepsi, 1989) di IndonesiaTempatkan
pada saat pengumpulan data dimulai pada tahun 2003. Pasien diklasifikasikanMemiliki sindrom
epilepsi generalisata jika mereka mengalami generalisasiIctal atau interictal epileptiform EEG
abnormalities atau seizure semiologyKonsisten dengan tidak adanya, kejang mioklonik, atau atonik,
dan terbagiMenurut kriteria ILAE 1989 ke dalam generalisasi idiopatikEpilepsi (IGE) atau epilepsi
umum lainnya (dilambangkan pada tahun 1989Klasifikasi sebagai generalisata 'simtomatik' atau
'kriptogenik'). PasienDiklasifikasikan sebagai memiliki focal epilepsy jika mereka memiliki focal
epileptiformKelainan EEG atau semiologi kejang fokus, dan juga dikelompokkanMenjadi sindrom
sesuai kriteria ILAE 1989. Saat luasSindrom epilepsi (generalisata atau fokal) tidak dapat
ditentukan,Alasannya dicatat (hanya kejang nokturnal, informasi semiologi terbatas,Atau kurangnya
temuan EEG) dan kasus dikategorikan sebagai'Tidak terklasifikasi'.

Penyebab dugaan ditugaskan berdasarkan sejarah struktural atauPenghinaan SSP metabolik terjadi
sebelum kejang yang tidak beralasan.Pasien dengan penyebab struktural atau metabolik (Berg et al.,
2010) adalahSelanjutnya terbagi menjadi prenatal / perkembangan (yaitu defisit neurologisDiduga
hadir saat lahir, seperti yang tercermin dari intelektual atau motorDefisit atau malformasi bawaan
SSP), mengidentifikasi kelainan genetik(Misalnya sklerosis tuberous atau sindrom Down), atau
penyebab pascalahir (mis.Stroke atau cedera otak traumatis). Temuan pada neuroimaging (CT
atauMRI) digunakan untuk mendukung diagnosis (terutama jika diketahuiTerkait dengan focal
epilepsy, mis. Tumor, displasia kortikal fokus) tapiTemuan negatif tidak diperlukan untuk
mengesampingkan struktur atau metabolikpenyebab. Tipe dan etiologi kejang diklasifikasikan secara
independen,Memungkinkan klasifikasi kejang umum pada beberapa individuDengan cedera otak
yang teridentifikasi. Rekaman diperiksa secara acakNomor identifikasi studi yang ditugaskan,
meminimalkan potensi biasTerkait dengan diagnosa pada keluarga yang terkena dampak.

Analisis statistik

Karena studi GESDR berbasis populasi dan sudah berlangsung lamaInterval (1935-94), keluarga yang
mengandung beberapa individu yang terkena dampakSering berisi beberapa probands. Kami
menggunakan probe WeinbergMetode untuk mengoreksi bias pemastian yang dihasilkan Sampling
berbasis proband (Weinberg, 1928; Fisher, 1934; Morton,1959). Dalam metode ini, risiko
diperkirakan dengan membuang probandDan menghitung proporsi yang terpengaruh di antara
keluarga yang tersisa,Mengulangi proses untuk setiap proband.

Kami menghitung rasio kejadian standar (SIR) untuk epilepsi di IndonesiaKerabat, didefinisikan
sebagai rasio jumlah kejadian yang teramatiKasus di antara kerabat dengan jumlah yang diharapkan
berdasarkan usia, jenis kelamin,Dan tingkat insiden penduduk khusus tahun kalender di
Rochester,Minnesota (bahan pelengkap). Untuk perhitungan SIR untuk spesifikKategori klinis epilepsi
di keluarga (misalnya generalisasi atauFocal), jumlah yang diharapkan didasarkan pada tingkat
kejadian populasiUntuk tipe tertentu. Kami juga memperkirakan kumulatif spesifik usiaKejadian
epilepsi pada keluarga tingkat pertama (diartikan sebagai risikonyaMengembangkan epilepsi pada
saat seorang kerabat mencapai usia tertentu),Menggunakan model bahaya proporsional bertingkat.
Analisis termasuk semuaOrang-orang kerabat-tahun tinggal di Olmsted County (terlepas dari ituUsia)
dan semua umur saat onset epilepsi di keluarga. Namun kumulatifKejadian hanya ditampilkan
sampai usia 40 karena ukuran sampelTerlalu kecil pada usia yang lebih tua untuk memberikan
perkiraan yang stabil.

Hasil

Risiko di kerabat dengan diagnostik proband kategori

Di antara semua kerabat tingkat pertama 2439, 75 memiliki kejadian epilepsiSaat berada di Olmsted
County dari tahun 1935-2008, dengan usia diOnset sejak lahir sampai 81 tahun (85% dengan onset
sebelum 40 tahun).Kejadian kumulatif epilepsi sampai usia 40 adalah 4,7% [standarKesalahan (SE)
0,60%] pada keluarga kasus epilepsi, dibandingkan dengan1,3% pada populasi Rochester (Tabel 1 dan
Gambar 1). SIR ituAdalah 3,3 [95% confidence interval (CI) 2.75-5.99]. Risiko usia 40 tahunSerupa
pada orang tua (4,5%, SE 1,67%), saudara kandung (4,8%, SE0,87%), dan keturunan (3,9%, SE 0,89%).

Risiko meningkat sampai tingkat terbesar di kerabatProbands dengan sindrom epilepsi idiopatik (SIR
= 5.5), danJuga meningkat secara signifikan pada famili probands yang tidak diketahuiPenyebab
epilepsi (SIR = 2,7) atau 'struktural / metabolik' (Berg et al., 2010) (SIR = 2.6). Meningkatnya risiko
pada keluargaDengan penyebab struktural / metabolik terutama dibatasiKepada kerabat probands
yang tergolong prenatal / perkembanganPenyebab (SIR = 4.3). Di kerabat probands dengan
diidentifikasi pascakelahiranPenyebab, tingkat peningkatan risiko lebih rendah (SIR = 1,8),Dan tidak
signifikan.

Resiko meningkat sampai tingkat yang lebih tinggi di kerabat probandsDengan epilepsi umum versus
fokal (SIR 5.0 versus 2.1), namunMeningkat secara signifikan pada kedua kelompok (Tabel 1 dan
Gambar 1). DiKerabat dari probands dengan epilepsi umum, peningkatan terbesarDalam risiko ada di
keluarga probands dengan IGEs (SIR = 6.0). SebagaiDalam analisis semua gabungan epilepsi, risiko
juga meningkatSangat kuat dalam kerabat dari probands dengan epilepsi umum denganPenyebab
prenatal / perkembangan (SIR = 4,7, Tabel 1).

Di antara kerabat probands dengan focal epilepsy yang tidak diketahuiSebab, risiko meningkat 2 kali
lipat. SIR untuk kerabat dari probandsDengan epilepsi fokal idiopatik serupa, namun didasarkanPada
jumlah kecil (2/76 keluarga yang terkena dampak) dan tidak signifikan.Seperti pada kerabat dari
probabilitas umum, risiko sangat penting Meningkat diantara kerabat probands dengan epilepsi
fokalPenyebab prenatal / perkembangan (SIR = 4,8). Risiko tidak meningkatPada famili probands
dengan focal epilepsy dengan penyebab postnatal(SIR = 1.3).

Dua puluh satu persen dari probands (140/660) tidak dapat diklasifikasikanDengan sindrom epilepsi
luas. Alasan paling sering (89% dariKasus) adalah kurangnya kelainan EEG yang diidentifikasi
(walaupun 89% dariKasus dalam kelompok ini memiliki satu atau lebih EEG) pada individu tanpaBukti
yang jelas tentang semiologi kejang onset fokus atau umum.Di antara kerabat dari problets ini, risiko
meningkat 4.2 kali lipat secara keseluruhan,Dan 4,7 kali lipat di antara keluarga mereka yang tidak
teridentifikasi penyebabnya.

Hubungan keluarga dari epilepsi Tidak diketahui dan prenatal / pengembangan sebab

Kami memeriksa kejadian bersama pada keluarga epilepsi prenatal /Penyebab pembangunan dan
epilepsi dimana tidak ada penyebabnya Diidentifikasi (Tabel 2). Untuk memaksimalkan ukuran
sampel dan memisahkanEfek penyebab dari sindrom (generalised versus focal),Untuk analisis ini
kami menggabungkan epilepsi yang tergolong idiopatik(Hampir semuanya digeneralisasi) dengan
epilepsi diklasifikasikanSebagai penyebab yang tidak diketahui. Di kerabat probands tanpa
diidentifikasiPenyebab epilepsi, risiko meningkat secara signifikan untuk kedua epilepsiTanpa
diidentifikasi penyebabnya (SIR = 4,6) dan epilepsi pranatal / perkembanganSebab (SIR = 4.1). Di
kerabat probands dengan prenatal /Penyebab perkembangan, risiko meningkat secara
signifikanEpilepsi tanpa penyebab yang jelas (SIR = 3,8), namun kenaikannyaRisiko epilepsi penyebab
prenatal / perkembangan tidak penting.

Spesifisitas peningkatan risiko untuk umumVersus focal epilepsy

Di kerabat probands dengan epilepsi umum, risikonyaMeningkat 48 kali lipat untuk epilepsi umum
(SIR = 8,3) namun hanya2,5 kali lipat untuk epilepsi fokal (95% CI 0,92-4.00) (Tabel 3). Di sanak
saudaraDari probands dengan focal epilepsy, risiko meningkat 2,6 kali lipatUntuk epilepsi fokal dan
tidak meningkat untuk epilepsi umum(SIR = 1.0). Di kerabat dari probands dengan epilepsi yang tidak
dapat diklasifikasikan,Risiko meningkat secara signifikan untuk kedua generalisasi (SIR = 5.5)Dan focal
epilepsy (SIR = 3,9).

Bila fenotipe dibatasi pada IGE di kedua probandsDan kerabat, SIR lebih tinggi dari itu untuk semua
generalisasiEpilepsi pada famili probands dengan epilepsi umum: 11.5(95% CI 3.78-22.83). Begitu
pula saat fenotipe itu dibatasiKe focal epilepsi yang tidak diketahui penyebabnya di kedua
probandsDan saudara, SIR lebih tinggi dari itu untuk semua epilepsi fokalPada famili probands
dengan focal epilepsy: 4,0 (95% CI 0,81-8.16), meskipun tidak signifikan dengan pengurangan sampel
ukuran.

Resiko pada keturunan oleh seks proband dan Tipe epilepsi

Kejadian epilepsi meningkat 5 kali lipat pada keturunan betinaProbands, tapi tidak meningkat secara
signifikan pada keturunan laki-lakiProbands (Tabel 4 dan Gambar 2A). Perbedaan ini tampakTerbatas
pada keturunan probands dengan focal epilepsy (Gambar 2C);Resiko serupa pada keturunan manusia
dan laki-laki denganEpilepsi umum (Gambar 2B).
Diskusi

Desain studi GESDR membahas keterbatasan sebelumnyaStudi keluarga dan memfasilitasi analisis
komprehensif tentangRisiko keluarga epilepsi Di antara kerabat tingkat pertama dari semua
probands,Kejadian kumulatif epilepsi sampai usia 40 adalah 4,7%,Dan risiko meningkat 3 kali lipat,
dibandingkan dengan tingkat kejadian di IndonesiaPopulasi umum. Perkiraan ini, berdasarkan pilihan
yang tidak dipilih,Rangkaian pasien berbasis populasi, semua kelas kerabat tingkat satu,Dan
perbandingan dengan tingkat insiden untuk semua anggotaPopulasi yang sama, menyediakan
indikator paling andal yang tersedia Besarnya peningkatan risiko epilepsi pada keluarga tingkat
pertama Orang yang terkena.

Perbandingan temuan ini dengan penelitian sebelumnya adalahSulit karena variasi yang luas dalam
kriteria inklusi, metodePengumpulan data, dan metode analisis, dan penggunaan yang jarang
terjadiKontrol (Supplementary Table 1). Namun, hasilnya banyakStudi sebelumnya tampaknya tidak
berbeda secara dramatis dari kita,Memberikan kepastian bahwa kebanyakan penelitian sebelumnya
tidak seriusBias. Sebagian besar penelitian mencakup problets dengan semua tipeEpilepsi
menemukan riwayat epilepsi di? 3-5% tingkat pertamaKerabat, meski perkiraannya sangat bervariasi,
dari 1,5% (Alstrom,1950) sampai 7% (Ounsted, 1955). Dalam beberapa penelitian dengan
perbandinganKelompok, perkiraan besarnya peningkatan risiko pada suhu awalKerabat biasanya
berada di kisaran 2-3 kali lipat, denganBeberapa setinggi 6 kali lipat (Jain et al., 2004).

Salah satu pengamatan yang paling konsisten dalam penelitian sebelumnya adalah aRisiko epilepsi
lebih tinggi di antara kerabat individu yang tidak diketahuiPenyebab epilepsi dari pada kerabat
mereka yang memilikiMengidentifikasi penyebab anteseden Dalam studi klasik Lennox
tentangSejarah keluarga dari 4231 pasien, proporsi tingkat pertamaKerabat dengan epilepsi adalah
3,6% untuk pasien dengan epilepsiPenyebab yang tidak diketahui dan 1,8% untuk pasien dengan
epilepsi yang terkaitDengan penyebab yang teridentifikasi (Lennox, 1947, 1951, 1960). Temuan
diPenelitian lain serupa (Harvald, 1951; Tsuboi danEndo, 1977; Ottman dkk., 1996a; Bianchi dkk.,
2003;Hemminki et al., 2006).

Dalam penelitian saat ini, kami memperluas temuan ini dengan memeriksaPenyebab epilepsi
postnatal secara terpisah (misalnya trauma kepala parahDan stroke) dan penyebab prenatal yang
berhubungan dengan motor atau intelektualDefisit diperkirakan hadir saat lahir. Di kerabat dari
probands denganPenyebab postnatal, SIR lebih rendah dari pada etiologi lainnyaKategori (SIR = 1,8,
Tabel 1), dan tidak signifikan. KebanyakanProbands dengan penyebab postnatal memiliki focal
epilepsy (104/140;74%) dan SIR di keluarga mereka hanya 1,3 (Tabel 1). Ini adalahKonsisten dengan
temuan kami sebelumnya dari Keluarga EpilepsiStudi Columbia University, di mana? 84% dari
probandsMemiliki focal epilepsy, dan SIR di antara kerabat merekaPenyebab postnatal adalah 1,0
(Ottman et al., 1996a). Di saat iniBelajar, peningkatan risiko di antara kerabat probands dengan
pascakelahiranPenyebab, jika ada, mungkin terbatas pada kerabatProbands dengan epilepsi umum
(atau tidak dapat diklasifikasikan), walaupunJumlah probands dalam kelompok tersebut (12
digeneralisasi dan23 unclassifiable) terlalu kecil untuk analisis terpisah.

Resiko meningkat 4,3 kali lipat diantara kerabat probands yang tergolongMemiliki pranatal /
perkembangan penyebab epilepsi, yaituHampir setinggi meningkatnya risiko di kalangan kerabat
probandsDengan epilepsi idiopatik (5,5 kali lipat, Tabel 1). Subkelompok ini adalahSangat heterogen,
mengandung banyak gangguan yang terkaitDengan cacat intelektual. Seperti perkiraan probandDari
tahun 1935-94, sebagian besar kelainan ini tidak dapat dijelaskan; denganMetode diagnosis terkini
penyebab spesifik dapat diidentifikasibeberapa dari mereka. Namun, kami menemukan bahwa risiko
epilepsi tidak diketahuiPenyebabnya meningkat secara signifikan pada famili probandsDengan
penyebab prenatal / perkembangan (Tabel 2), dan sebaliknya, berisiko Untuk epilepsi penyebab
prenatal / perkembangan meningkat padaKerabat dari probands dengan penyebab yang tidak
diketahui. Temuan ini adalahJuga serupa dengan yang ada dalam Epilepsi Family Study of
ColumbiaUniversitas (Ottman et al, 1996a), dan menyarankan bahwa genetik bersamaMekanisme
dapat mempengaruhi risiko beberapa epilepsi yang tidak diketahuiPenyebab dan yang terkait dengan
cacat intelektual. Interpretasi iniKonsisten dengan bukti tumpang tindih salinanVarian nomor yang
terkait dengan epilepsi dan cacat intelektual(Pescosolido et al., 2013), dan sebuah laporan baru-baru
ini bahwa individu denganIGE yang juga memiliki cacat intelektual (dan akan dikecualikanDari definisi
IGE yang biasa) memiliki frekuensi yang meningkatVarian nomor salinan terkait ini (Mullen et al.,
2013).

Temuan penting muncul mengenai genetika epilepsiEnsefalopati (Carvill et al., 2013; Konsorsium
Epi4K danEpilepsi Phenome / Proyek Genom, 2013), yang seringTerkait dengan cacat intelektual.
Dengan demikian kami menjajaki tumpang tindihAntara ensefalopati epilepsi dan kasus yang
diklasifikasikan sebagaiMemiliki prenatal / perkembangan. Diantara semua 660 kejadian epilepsiAda
kemungkinan, hanya 12 yang tergolong memiliki kekerabatan tertentuEnsefalopati epilepsi termasuk
dalam klasifikasi sindromDi tempat ketika kami mulai mengumpulkan data pada tahun 2003 (Komisi
padaKlasifikasi dan Terminologi Liga Internasional MelawanEpilepsi, 1989): Sindroma Barat (n = 8),
sindrom Lennox-Gastaut(N = 1), epilepsi dengan absen myoclonic (n = 1), atau epilepsiDengan kejang
mioklonik-astatik (n = 2). Kami mengklasifikasikan iniKasus menurut dugaan penyebabnya sebagai
prenatal / perkembangan(N = 7), tidak diketahui (n = 4), atau genetik (satu kasus dengan
trisomiSindrom 21 dan Barat). Tak satu pun dari mereka memiliki kerabat yang terkena
dampak.Meskipun probkap lain mungkin memiliki ensefalopati epilepsiYang tidak bisa dikenali
berdasarkan informasi yang ada,Meningkatnya risiko kerabat kasus pada masa prenatal /
perkembanganSubkelompok mungkin terutama terkait dengan sindrom lainnyaMelibatkan motor
atau cacat intelektual.

Seperti yang diamati pada penelitian sebelumnya, risiko epilepsi lebih besar pada Kerabat dari
probands dengan epilepsi umum daripada di kerabat Probands dengan focal epilepsy (Ottman et al.,
1996a, b; BianchiEt al., 2003; Jain dkk., 2004; Hemminki et al., 2006). Juga, diKerabat dari probands
dengan epilepsi umum, risiko meningkat Untuk tingkat yang lebih tinggi untuk umum (SIR = 8,3)
daripada focal epilepsy (SIR = 2,5), dan juga, pada famili probands dengan focal epilepsy,Risiko
meningkat sampai tingkat yang lebih tinggi untuk fokal (SIR = 2.6)Daripada generalisata epilepsi (SIR
= 1.0). SIR untuk epilepsi umumDi sanak saudara secara signifikan lebih besar di kerabat
probandsDengan generalisata (8.5) versus focal epilepsy (1,0), seperti yang ditunjukkan olehInterval
kepercayaan mereka yang tidak tumpang tindih. Namun, di dalamStrata yang didefinisikan oleh jenis
epilepsi proband, SIR untuk umumDan epilepsi fokal di kerabat tidak berbeda secara signifikan
dengan kami Ukuran sampel (generalised probands: 8,3 versus 2,5, focal probands:1,0 versus 2,6).
Namun demikian, keseluruhan pola hasil menunjukkanBahwa beberapa pengaruh genetik pada
kedua jenis iniSindrom epilepsi berbeda. Ini konsisten dengan sebelumnyaMenghasilkan kembar
(Berkovic et al., 1998; Kjeldsen et al., 2003;Vadlamudi et al., 2004) dan penelitian keluarga (Bianchi et
al., 2003;Winawer et al., 2003; Jain dkk., 2004; Hemminki et al., 2006),Meskipun tidak ada penelitian
sebelumnya yang memperkirakan besarannyaPeningkatan risiko jenis epilepsi spesifik pada keluarga
tingkat pertamaDari probands dengan jenis yang sama, dibandingkan dengan tingkat kejadianPada
populasi umum.

Pola yang diamati dari peningkatan risiko jenis epilepsi spesifikDi kerabat (Tabel 3) juga menunjukkan
ketidakkonsistenan yang sulitmenjelaskan. Meski risiko epilepsi umum tidak meningkatDi antara
kerabat probands dengan focal epilepsy (SIR = 1.0), risikonyaUntuk epilepsi fokal meningkat (meski
tidak terlalu signifikan) diantaraKerabat dari probands dengan epilepsi umum (SIR = 2.5).
IniPerbedaan tampaknya hanya bergantung pada apakah keluarga bersamaRisiko dilihat dari
perspektif proband atau kerabat.Selain itu, perkiraan kami akan besarnya peningkatan risikoEpilepsi
fokal pada keluarga adalah sama, terlepas dari apakahProband telah umum (SIR = 2,5) atau focal
epilepsy (SIR = 2.6). Ketidakkonsistenan ini dapat dijelaskan dengan kesalahan statistik Tipe 1
padaPerkiraan SIR untuk epilepsi fokus pada famili generalisataProbands, atau mungkin
mencerminkan beberapa pengaruh genetik bersama bersamaPada dua jenis epilepsi.

Seperti pada penelitian berbasis populasi lainnya, sejumlah besarAda kemungkinan dalam penelitian
kita saat ini tidak dapat diklasifikasikan (ManfordEt al., 1992; Hemminki et al., 2006). SIR untuk
keluarga yang tidak dapat diklasifikasikanKasus adalah 4,2 (Tabel 1) - lebih tinggi dari 50%Rata-rata
tertimbang SIR di keluarga probands dengan generalisataDan focal epilepsy, dan mendekati apa yang
diharapkanJika? 72% dari probands dalam kelompok ini digeneralisasi (mis.4.2 = 5.0? 72% + 2.1?
28%). Kelebihan kasus umumPada kelompok ini kemungkinan juga karena kesulitan utama dengan
klasifikasiKurangnya temuan EEG, yang diperlukan untuk diagnosisDari epilepsi umum dengan tidak
adanya generalisasi yang jelas Seizure semiology. Dengan asumsi sebagian besar kerabat yang tidak
dapat diterimaMemiliki generalisata epilepsi, kita mungkin telah meremehkan SIRsUntuk epilepsi
umum di keluarga, menyiratkan bahwa perbedaan sebenarnyaAntara SIR untuk epilepsi umum dan
fokalTelah lebih besar dari yang kita perkirakan pada keluarga umumProbands, tapi lebih kecil dari
perkiraan kerabat kamiFocal probands.

Kami juga mempertimbangkan potensi dampak salah klasifikasiTemuan kami Arah dan besarnya
kesalahan klasifikasi adalahSulit untuk menilai karena semua informasi yang tersedia digunakan
untukKlasifikasi probands dan kerabat. Jika salah klasifikasi ituTidak berbeda dengan sejarah
keluarga, diperkirakan akan berkurang,Daripada memperparah, perbedaan antara sindrom
epilepsiDalam perkiraan SIR. Kesalahan klasifikasi yang salah tidak mungkin terjadiSelama proses
peninjauan karena studi ahli epilepsi tidak menyadarinyaDiagnosa keluarga, tapi bisa mempengaruhi
kejangnyaDeskripsi dalam catatan medis jika, misalnya, merawat dokterPasien yang diasumsikan
terkait memiliki jenis epilepsi yang sama.

Untuk menilai dampak salah klasifikasi, kami mengeksplorasi perbedaanSesuai dengan kerangka
waktu diagnosis di probands. Diagnosis cenderung lebih akurat selama lebih baruPeriode waktu, saat
data EEG dan pencitraan lebih mudah tersedia.Misalnya, di antara kasus yang didiagnosis dari tahun
1960-94,Diagnosis epilepsi umum didukung oleh generalisasiKelainan EEG epileptiform pada 82%
kasus (dibandingkan 43% dariMereka yang didiagnosis dari tahun 1935-59); Dan juga,
diagnosisnyaEpilepsi fokal didukung oleh kelainan EEG epileptiform fokalPada 62% kasus
(dibandingkan 49% dari mereka yang didiagnosis lebih awal).Oleh karena itu kami mengevaluasi
ulang SIR untuk jenis epilepsi tertentu diProbands dan saudara, setelah membatasi data ke
kerabatProbabilitas didiagnosis pada tahun 1960 atau yang lebih baru (Supplementary Table
2).Hasilnya sangat mirip dengan semua yang ada, menyediakannyaMeyakinkan bahwa kesalahan
klasifikasi tidak berdampak serius Hasil kami.

Temuan kami saat ini berkaitan dengan genetik bersama dan berbedaPengaruh berbeda dari
pekerjaan sebelumnya di EpilepsiStudi Keluarga Universitas Columbia (Ottman et al., 1998).
DalamPenelitian sebelumnya, risiko pada orang tua dan saudara kandung meningkat keTingkat yang
sama untuk epilepsi fokal dan umum, di antara kerabatDengan masing-masing tipe epilepsi (4 kali
lipat di kerabat probandsDengan epilepsi umum, dan 2 kali lipat di keluarga dengan probandsFocal
epilepsi). Namun, penelitian kami sebelumnya memiliki keterbatasan ituPerlu diperhatikan Kami
tidak memiliki kelompok kontrol, dan sebagai gantinyaMenggunakan kerabat probands dengan
epilepsi simtom postnatalSebagai subyek kontrol. Juga, diagnosis dan klasifikasi ituSebagian besar
didasarkan pada wawancara semistructured kami yang telah divalidasi (OttmanEt al., 1990), yang
cenderung menyebabkan kesalahan klasifikasi individuDengan epilepsi umum memiliki fokal epilepsi.
Sebagai Dibahas dalam (Ottman et al., 1998), jenis diferensial misklasifikasi iniDiperkirakan akan
mengurangi perkiraanPeningkatan risiko epilepsi umum pada famili probandsDengan epilepsi umum.
Isu metodologis ini meninggalkan kitaDengan beberapa keraguan tentang temuan tersebut, dan
merupakan motivasi utamaUntuk melakukan penelitian baru ini. Dalam studi saat ini,
diagnosaKurang tunduk pada kesalahan klasifikasi karena didasarkan padaData rinci dan
komprehensif disarikan dari Mayo Clinicrekam medis. Karena ini dan metodologis lainnyaKekuatan,
kita memiliki lebih percaya diri pada hasil kita saat ini daripadaDi yang sebelumnya.

Komisi ILAE tentang Klasifikasi dan Terminologi memilikiMerekomendasikan bahwa IGEs malah
disebut 'genetik generalisataEpilepsi '(Berg et al., 2010). Kami memilih untuk tidak menggunakan
istilah ini untukDua alasan Pertama, kami ingin membedakan epilepsi iniDari orang-orang di mana
penyebab genetik tertentu telah diidentifikasi(Misalnya sklerosis tuberosa). Kedua, kami khawatir hal
iniIstilah tidak mencerminkan heterogenitas atau kompleksitas penyebabnyaDalam IGEs.

Komisi ILAE menggambarkan 'studi keluarga yang tepat' sebagaiSatu bentuk bukti untuk basis genetik
dari sindrom ini (BergEt al., 2010). Namun, hanya sedikit penelitian keluarga sebelumnya yang
memberiInformasi yang relevan tentang luas atau sifat kontribusi genetikKe IGEs. Dalam empat studi
kembar utama yang ditelitiIGEs secara khusus, tingkat konkordansi pada kembar monozigot
berkisarDari 64-82%, menyiratkan IGE tidak eksklusif genetik (BerkovicEt al., 1998; Kjeldsen dkk.,
2003; Vadlamudi et al., 2004; CoreyEt al., 2011). Komisi menyatakan bahwa penggunaan istilah
'genetik''Tidak mengecualikan kemungkinan bahwa faktor lingkungan (Di luar individu) dapat
berkontribusi terhadap ekspresi penyakit '(Berg et al., 2010). Namun, memasukkan istilah 'genetik'Ke
dalam nama kelainan memberi keunggulan seperti itu pada genetikEfek yang menyiratkan penyebab
genetik secara eksklusif. Ini bisa dengan mudahMenyebabkan kesalahpahaman oleh dokter dan
pasien, danMencegah penelitian untuk mengidentifikasi efek non-genetik.

Hasil kami menunjukkan peningkatan risiko 6 kali lipat untuk semua epilepsi (Tabel1) dan 11,5 kali
lipat peningkatan risiko IGE secara khusus, pada suhu awalKerabat individu dengan IGEs. Tingginya
tingkat kekeluargaanAgregasi konsisten dengan berbagai model genetik yang berbeda,Termasuk efek
Mendelian dalam proporsi keluarga dan nongenetikEfek pada orang lain (walaupun tidak ada faktor
risiko lingkunganBelum diidentifikasi), atau efek aditif kecil atau sedangEfek genetik dan non-genetik
seperti yang diasumsikan secara 'genetisKompleks '. Meski bentuk monogenik IGE langkaTelah
diidentifikasi (Cossette et al., 2002; Suzuki et al., 2004), thePola terjadinya IGEs dalam keluarga jarang
konsisten denganSebuah mode pewarisan dari Mendelian. Oleh karena itu, seperti kebanyakan
bentuk epilepsi,IGE secara luas dianggap kompleks secara genetis.

Sebagai kontribusi relatif faktor genetik dan lingkunganKe IGE tidak diketahui, kami memperkirakan
proporsi antarindividuVariabilitas risiko IGE yang dapat dikaitkan dengan aditifVariabilitas genetik di
bawah model teoritis untuk genetika kompleksKelainan (heritabilitas rasa sempit; Visscher et al.,
2008). Untuk iniTujuan kami menggunakan kalkulator on-line yang tersedia di http:
//gump.qimr.Edu.au/genroc, yang didasarkan pada pendekatan yang dijelaskan dalam WrayEt al.
(2010). Perhitungan didasarkan pada besarnya kenaikanRisiko pada keluarga tingkat pertama (SIR
11,5) dan risiko IGE diPopulasi umum, yang diperkirakan sebagai kejadian kumulatif0,27% sampai
dengan usia 40. Dengan asumsi ini, perkiraan yang dihasilkanHeritabilitas IGE adalah 66%. Perkiraan
ini jelas memiliki beberapa ketidaktepatanTerkait dengan itu-nilai sebenarnya bisa lebih tinggi (atau
lebih rendah)Dari perkiraan kami Kami tidak dapat menemukan perkiraan heritabilitas dari
kembarStudi untuk IGE secara khusus; Dalam tiga studi kembar yang diperkirakan heritabilitasUntuk
semua epilepsi, perkiraan adalah 27% (Sillanpaa et al., 1991),69% (Miller et al, 1998), dan 80%
(Kjeldsen et al., 2003). Untuk perbandingan,Kami memperkirakan heritabilitas semua epilepsi 43%,
berdasarkanMetode yang sama seperti yang dijelaskan di atas. Meski perkiraan heritabilitas iniHarus
diinterpretasikan dengan hati-hati karena dasar merekaAsumsi (misalnya tidak ada dominasi efek
genetik, epistasis, atau geneenvironmentinteraksi; Visscher et al., 2008), perkiraan kami sebesar
66%Tidak mendukung gagasan bahwa sindrom ini harus dipanggil'Epilepsi generalisata genetik',
meskipun tingkat keluarga mereka tinggipengumpulan.

Resiko secara substansial lebih tinggi pada keturunan problets betinaDaripada pada keturunan laki-
laki. Seperti yang kita catat sebelumnya (Ottman et al.,1985), 'efek maternal' ini telah diamati secara
konsisten, di IndonesiaHampir setiap studi yang pernah mempertimbangkan risiko epilepsi pada
keturunannyaDalam kaitannya dengan jenis kelamin orang tua yang terkena dampak (Ottman et
al.,1988; Greenberg et al., 2000). Kami memperluas temuan ini menjadi duaCara. Pertama, kami
menemukan bahwa risiko pada keturunan problets betinaSebanding dengan risiko pada keluarga
tingkat pertama secara keseluruhan, sedangkanRisiko pada keturunan problets laki-laki lebih rendah,
dan tidak signifikanMeningkat dibanding populasi umum. Hasil iniMenyarankan bahwa pada populasi
ini, efek maternal lebih banyakKonsisten dengan kurangnya peningkatan risiko di antara keturunan
laki-lakiDengan epilepsi daripada peningkatan risiko yang lebih besar di antara keturunan Wanita
dengan epilepsi Kedua, berbeda dengan laporan sebelumnya(Tsuboi dan Christian, 1973; Greenberg
et al., 2000), kami temukanBahwa efek maternal pada dasarnya terbatas pada keturunanProbands
dengan focal epilepsy.

Beberapa penjelasan biologis dan metodologis telah dilakukanMengusulkan untuk menjelaskan

temuan ini, namun belum ada yang terbukti memuaskanSejauh ini (Ottman et al, 1985, 1988). Desain
GESDR memungkinkanKami mengecualikan efek bias pelaporan sejak kerabat yang terkena
dampakDiidentifikasi melalui rekam medis rekam medis daripada wawancara.Meski identifikasi
keturunan biologis lebih mudahLaki-laki daripada laki-laki dalam penelitian kami, ini tidak akan
diharapkanUntuk menyebabkan tingkat penurunan epilepsi pada keturunan yang adaDiidentifikasi
Jika kita benar dalam menafsirkan fenomena tersebut sebagaiKurangnya peningkatan risiko pada
keturunan manusia probands (bukanRisiko meningkat pada keturunan betina), satu penjelasan yang
mungkin adalah'Kesuburan selektif,' yaitu kehilangan reproduktif atau penurunan kesuburan yang
lebih besarUntuk laki-laki dengan bentuk genetik dan non-genetik dari epilepsi. BeberapaPenelitian
sebelumnya menemukan kelemahan reproduksi pada individuDengan epilepsi yang mungkin lebih
besar pada pria daripada pada wanita(Webber et al., 1986; Schupf dan Ottman, 1994, 1996,
1997;Wallace et al., 1998), namun temuannya tidak konsisten (OlafssonEt al., 1998; Lofgren et al.,
2009). Kami sedang melakukanAnalisis tambahan untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan ini.

Studi GESDR memiliki beberapa kekuatan penting.Ascertainment berbasis populasi dan mencakup
semua diagnostikKategori probands, meminimalkan bias seleksi dalam memperkirakanRisiko
keseluruhan di kerabat. Identifikasi dan klasifikasi yang terkenaKerabat didasarkan pada skrining dan
tinjauan menyeluruh terhadapCatatan medis kerabat, bukan keluarga yang berpotensi
biasWawancara sejarah Pemeriksaan rekam medis untuk masing-masing individu (probandAtau
relatif) dilakukan secara independen dari yang lainMempengaruhi anggota keluarga, meminimalkan
potensi bias dalam klasifikasi Menurut sejarah keluarga.

Analisis terbatas pada periode residensi kerabat di IndonesiaOlmsted County, yang menyebabkan
pengecualian beberapa anggota keluarga;Namun, ini tidak mungkin telah memperkenalkan bias
seleksi karenaHanya kerabat yang diketahui tidak terpengaruh pada saat pertamaTempat tinggal
dimasukkan dan kejadian epilepsi tidak akan terjadiDiharapkan berbeda antara keluarga yang
melakukan dan tidak tinggal di dalamnyaOlmsted County. Pencarian kami tentang Epidemiologi
RochesterSumber daya mungkin telah menghasilkan identifikasi firstdegree yang tidak
lengkapSaudara, tapi perbandingan dengan data dari wawancara menyarankanHanya sedikit yang
tidak terjawab. Demikian pula, tingkat negatif palsu untukIdentifikasi kerabat dengan gangguan
kejang melalui skriningKode diagnostik sangat rendah (0,6%). Pemeriksaan rekam medisHanya bisa
menangkap gangguan kejang yang dihadiri secara medis,Namun di negara maju, prevalensi
epilepsiPerkiraan menggunakan survei door-to-door serupa dengan ituDari studi rekam medis
(Banerjee et al., 2009), menyarankanBahwa hampir semua kejadian kasus epilepsi di kalangan
kerabat Berada di Olmsted County ditangkap.

Populasi Olmsted County berbeda dengan populasi Amerika Serikat lainnyaKarena didominasi warna
putih non-Hispanik, berpendidikan lebih baik,Dan memiliki akses yang lebih baik ke perawatan
medis. EpidemiologisStudi tentang epilepsi pada populasi ini telah menghasilkan banyakTemuan
yang telah dikonfirmasi di setting lain (AnnegersEt al., 1996; Hauser et al., 1996), menunjukkan
bahwa generalisasi Dari temuan kami mungkin tidak serius dikompromikan. Perkiraan dariBesarnya
peningkatan risiko pada keluarga mungkin diharapkan terjadiBerbeda pada populasi dengan
distribusi berbeda secara substansialAlel kerentanan epilepsi atau faktor lingkungan, seperti
jugaDiketahui dalam penilaian heritabilitas (Visscher et al., 2008;Wray dkk., 2010). Namun,
konsistensi temuan kamiDengan penelitian sebelumnya (Supplementary Table 1) menunjukkan
perbedaanCenderung kecil, paling tidak di negara maju dimana kebanyakanDari pekerjaan ini telah
dilakukan.

Perkiraan kami tentang kejadian kumulatif epilepsi di keluargaMungkin berguna untuk konseling
genetik. Untuk aplikasi klinisPengaturan, ketidakpastian statistik harus diperhitungkan, danKami
merekomendasikan penggunaan berbagai risiko yang berasal dari perkiraan '95% CIs. Ini mudah
didapat dengan komputasi pertama 1.96? SE,Dan kemudian mengurangkan (untuk batas bawah) atau
menambahkan (untuk bagian atasBatas) hasilnya ke perkiraan risiko. Misalnya, risiko epilepsiUntuk
usia 40 adalah 3,5-5,9% untuk tingkat pertama relatif dari individuDengan epilepsi secara
keseluruhan, dan 4,7-11,5% untuk tingkat pertamaRelatif seorang individu dengan IGE.
Hasil kami juga memiliki implikasi untuk definisi fenotipe di IndonesiaPenelitian genetik molekuler
Bukti untuk pengaruh genetik yang berbedaPada epilepsi umum dan fokal menunjukkan kedua luas
iniSindrom harus dipelajari secara terpisah. Namun, karena kitaTidak dapat mengesampingkan
beberapa pengaruh genetik bersama bersama, diPenelitian berbasis keluarga (analisis keterkaitan
atau studi sekuensing)Berfokus pada salah satu dari dua tipe epilepsi yang luas, jadinyaBijaksana
untuk mendefinisikan individu dengan tipe lain sebagai 'tidak diketahui'Bukan 'tidak terpengaruh'.
Agregasi familial epilepsi padaPenyebab yang tidak diketahui (apakah disebut 'idiopatik,' 'genetik',
atau 'tidak diketahui')Dengan yang terkait dengan cacat intelektual atau motorik(Yaitu subkelompok
'prenatal / perkembangan' kami) menyarankannyaMenjadi ungkapan alternatif dari beberapa
mekanisme genetik bersama,Dan harus dipelajari bersama dalam mencari kerentanan Gen.

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada Jane Emerson, RN, Melissa Petersen, RN, Diane Carlson,RN, Ann Van
Oosten, dan Thomas Bitz untuk bantuan datakoleksi.

Pendanaan

Penelitian ini didukung oleh A.S. National Institutes of HealthHibah R01 NS043472 dari National
Institutes of NeurologicalGangguan dan Stroke. Data penelitian diperoleh dari dataProyek
Epidemiologi Rochester, yang didukung olehNational Institute on Aging dari National Institutes of
HealthDi bawah R01 AG034676. Isi manuskrip ini semata-mataTanggung jawab penulis dan tidak
selalu mewakiliPandangan resmi National Institutes of Health.

Materi tambahan

Bahan pelengkap tersedia di Brain online.