D ' amico et al.

Orphanet Journal Penyakit Langka 2011, 6: 71

http://www.ojrd.com/content/6/1/71

ULASAN Akses terbuka

Spinal atrofi otot

Adele D ' amico 1, Eugenio Mercuri 2 *, Francesco D Tiziano 3 dan Enrico Bertini 1

Abstrak
Spinal atrofi otot (SMA) adalah penyakit neuromuskuler autosomal resesif yang ditandai dengan degenerasi neuron motorik alpha di sumsum tulang
belakang, sehingga kelemahan otot proksimal progresif dan kelumpuhan. Diperkirakan kejadian adalah 1 di 6000 untuk 1 dari 10.000 kelahiran hidup
dan frekuensi pembawa dari 1 / 40-1 / 60. Penyakit ini ditandai dengan kelemahan otot umum dan atrofi mendominasi pada otot ekstremitas proksimal,
dan fenotip diklasifikasikan menjadi empat kelas keparahan (SMA I, SMAII, SMAIII, SMA IV) berdasarkan usia onset dan motor fungsi dicapai. Penyakit
ini disebabkan oleh mutasi homozigot dari kelangsungan hidup neuron motor 1 ( SMN1) gen, dan tes diagnostik menunjukkan pada kebanyakan pasien
penghapusan homozigot dari SMN1 gen, umumnya menunjukkan tidak adanya

SMN1 ekson 7. Tes mencapai hingga sensitivitas 95% dan hampir 100% spesifisitas. Diagnosis harus dipertimbangkan dengan gangguan neuromuskuler lain
yang tidak berhubungan dengan peningkatan CK mewujudkan sebagai hypotonia infantil atau sebagai kelemahan anggota gerak korset mulai di kemudian hari.

Mengingat frekuensi pembawa tinggi, pengujian pembawa diminta oleh saudara dari pasien atau orang tua dari anak-anak SMA dan ditujukan untuk
memperoleh informasi yang dapat membantu dengan perencanaan reproduksi. Individu yang berisiko harus diuji pertama dan, dalam kasus pengujian positif,
mitra harus kemudian dianalisis. Disarankan bahwa dalam kasus permintaan pengujian pembawa pada saudara kandung dari SMA bayi yang terkena,
pemeriksaan neurologis rinci harus dilakukan dan pertimbangan yang diberikan melakukan tes langsung untuk mengecualikan SMA. diagnosis prenatal harus
ditawarkan kepada pasangan yang sebelumnya telah memiliki anak terpengaruh dengan SMA (risiko kekambuhan 25%). Peran tindak lanjut koordinasi harus
dikelola oleh seorang ahli dalam gangguan neuromuskuler dan di SMA yang mampu merencanakan intervensi multidisiplin yang meliputi paru, gastroenterologi
/ nutrisi, dan perawatan ortopedi. Prognosis tergantung pada beratnya fenotipik pergi dari kematian yang tinggi dalam tahun pertama untuk SMA tipe 1 tidak ada
kematian untuk bentuk-bentuk kronis dan kemudian onset.

Kata kunci: Proksimal tulang belakang atrofi otot, SMN1, SMN2 motor neuron nama Penyakit dan sinonim: Spinal otot atrofi 5q terkait,
proksimal SMA

Definisi
Spinal otot atrofi (SMA) adalah penyakit neuromuskuler parah yang
ditandai dengan degenerasi neuron motorik alpha di sumsum tulang
belakang, sehingga kelemahan otot proksimal progresif dan kelumpuhan.
Penyakit ini pertama kali dijelaskan pada tahun 1890 oleh Werdnig [1]
dan oleh Hoffmann [2]. Cacat genetik diterjemahkan ke 5q11,2-q13.3
abad kemudian [3] dengan identifikasi gen kelangsungan hidup motor
neuron (SMN) gen sebagai gen penyebab penyakit pada tahun 1995 [4].
Epidemiologi
SMA adalah gangguan yang paling umum kedua autosomal resesif yang fatal
setelah cystic fibrosis, dengan kejadian diperkirakan dari 1 di 6000 untuk 1 dari
10.000 kelahiran hidup, dengan frekuensi pembawa 1 / 40-1 / 60 [5,6].
deskripsi klinis dan Klasifikasi
SMA adalah klinis diklasifikasikan menjadi empat fenotipe atas dasar usia
onset dan motor fungsi dicapai [7] (Lihat tabel 1).

SMA tipe 1 ( Werdnig-Hoffmann penyakit) adalah jenis yang paling parah dan
umum, yang menyumbang sekitar 50% dari pasien yang didiagnosis dengan
SMA. bayi klasik dengan tipe SMA saya harus timbulnya tanda-tanda klinis
sebelum usia 6 bulan, tidak pernah memperoleh kemampuan untuk duduk tidak
* Korespondensi: eumercuri@gmail.com didukung dan, jika tidak ada intervensi disediakan, umumnya tidak bertahan
2 Departemen Neurologi, Unit Pediatric Neurology, Universitas Katolik, Largo F. Vito 1, Roma
melebihi 2 tahun pertama. Pasien-pasien ini memiliki mendalam
(00.168), Italia
Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel

2011 D ' Amico et al; lisensi BioMed Central Ltd Ini adalah artikel Open Access didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Creative Commons Attribution
(http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), yang memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan karya asli
benar dikutip.
D ' amico et al. Orphanet Journal Penyakit Langka 2011, 6: 71
http://www.ojrd.com/content/6/1/71
Tabel 1 Kriteria klasifikasi klinis untuk atrofi otot tulang belakang
Tipe I (Werdnig-Hoffmann penyakit)
Tipe II (intermediate)
Tipe III (ringan, Kugelberg-Welander penyakit) pada usia dewasa
Tipe IV (dewasa)
hipotonia, simetris flaccid paralysis, dan sering tidak ada kontrol kepala.
motilitas spontan umumnya miskin dan gerakan-gerakan anti-gravitasi dari
anggota badan tidak biasanya diamati. Dalam bentuk yang paling parah
mengalami penurunan gerakan intrauterine menyarankan onset prenatal
penyakit dan hadir dengan kelemahan yang parah dan kontraktur sendi saat
lahir dan telah diberi label SMN 0. Beberapa anak-anak ini mungkin
menunjukkan juga patah tulang bawaan dan tulang rusuk sangat tipis [8-11] .
Dalam jenis SMA I setidaknya 3 subkelompok klinis dapat didefinisikan
sesuai dengan tingkat keparahan dari tanda-tanda klinis: a) kelemahan
yang parah sejak lahir / periode neonatal, kontrol kepala tidak pernah
tercapai; b) timbulnya kelemahan setelah periode neonatal tetapi umumnya
dalam waktu 2 bulan, kontrol kepala tidak pernah tercapai; c) timbulnya
kelemahan setelah periode neonatal tetapi kontrol kepala dicapai.
Beberapa anak-anak ini mungkin dapat duduk dengan dukungan [12].
Secara klinis, semua anak dengan jenis SMA saya menunjukkan kombinasi
hypotonia parah dan kelemahan, dengan sparing dari otot-otot wajah,
selalu dikaitkan dengan pola pernapasan yang khas. Kelemahan biasanya
simetris dan lebih proksimal dari distal, dengan tungkai bawah umumnya
lebih lemah dari tungkai atas. refleks tendon dalam tidak ada atau
berkurang tetapi sensitivitas yang diawetkan. diafragma terhindar,
dikombinasikan dengan otot interkostal melemah, menyebabkan
pernapasan paradoks. Keterlibatan motorneurons bulbar sering
memberikan lidah fasikulasi, miskin mengisap dan menelan dengan
meningkatnya menelan dan kesulitan makan dari waktu ke waktu.
Pneumonia aspirasi merupakan penyebab penting morbiditas dan
mortalitas.
Dalam beberapa tahun terakhir telah terjadi peningkatan bukti bahwa
beberapa kasus dengan tipe SMA parah I (umumnya membawa 1 copy dari
SMN2) mungkin memiliki cacat jantung [13,14], sebagian besar atrium dan
ventrikel cacat septum dan kemungkinan keterlibatan sistem otonom yang
mungkin bertanggung jawab untuk aritmia dan kematian mendadak.
SMA tipe II ditandai dengan onset antara 7 dan 18 bulan. Pasien
mencapai kemampuan untuk duduk tidak didukung dan beberapa dari
mereka dapat memperoleh posisi berdiri, tetapi mereka tidak
mendapatkan kemampuan untuk berjalan secara mandiri. refleks tendon
dalam yang tremor absen dan denda ekstremitas atas yang umum.
kontraktur sendi dan kyphoscoliosis sangat umum dan dapat terjadi pada
tahun-tahun pertama kehidupan dalam jenis yang lebih parah II pasien.
menelan lemah bisa hadir
Halaman 2 dari 10
Usia onset Fungsi tertinggi dicapai
0-6 bulan tidak pernah duduk
7-18 bulan Duduk tidak pernah berdiri
> 18 bulan Berdiri dan Berjalan selama aldulthood
2 -3 dekade berjalan tanpa bantuan
tapi tidak umum [15] sementara kelemahan otot-otot pengunyahan lebih
sering mempengaruhi kemampuan untuk mengunyah. Ada spektrum
keparahan mulai dari anak-anak yang lemah yang hanya bisa duduk tidak
didukung dan lebih rentan terhadap tanda-tanda pernapasan dan awal
scoliosis kepada anak-anak yang relatif kuat yang memiliki batang lebih kuat,
tungkai dan otot pernapasan. Pasien pada akhir lemah spektrum dapat
mengembangkan kegagalan pernapasan yang membutuhkan ventilasi
mekanis.
SMA tipe III ( Penyakit Kugelberg-Welander) termasuk pasien secara
klinis heterogen. Mereka biasanya mencapai semua tonggak bermotor
utama, serta berjalan independen. Namun selama masa bayi mereka
mengalami kelemahan otot proksimal. Beberapa mungkin memerlukan
bantuan kursi roda di masa kecil, sedangkan yang lain mungkin akan
terus berjalan dan hidup dewasa yang produktif dengan kelemahan otot
ringan. Pasien yang kehilangan ambulasi sering mengembangkan
scoliosis dan masalah medis lainnya yang terkait dengan miskin mobilitas
obesitas dan osteoporosis [16-18] tersebut. Mengenai Data sejarah alam
di 329 SMA tipe III pasien, 2 sub kelompok keparahan telah diusulkan
pada kemungkinan untuk bisa berjalan dengan 10 tahun dan meningkat
probabilitas kehilangan berjalan pada usia 40 tahun.
SMA tipe IV telah ditambahkan ke klasifikasi ini untuk menggambarkan
pasien dengan onset dewasa (> 18 ys) dan tentu saja ringan. Kelompok
ini termasuk pasien yang mampu berjalan di masa dewasa dan tanpa
masalah pernapasan dan gizi.
Karena semua jenis SMA milik spektrum tunggal dan berbagi etiologi
yang sama, pemilihan pasien untuk uji klinis sebenarnya independen dari
klasifikasi sejarah, dan pada dasarnya ditentukan oleh karakteristik
intervensi dan pilihan endpoint.
genetika molekuler dan Etiologi
Dua hampir identik SMN gen yang hadir pada kromosom 5q13: telomeric
atau SMN1 gen, yang merupakan otot tulang belakang atrophy-
menentukan gen, dan centromeric atau SMN2 gen. Coding urutan SMN2 berbeda
dari
SMN1 oleh nukleotida tunggal (840C> T), yang tidak mengubah urutan
aminoacidic tapi hasil di
D ' amico et al. Orphanet Journal Penyakit Langka 2011, 6: 71 Halaman 3 dari 10

http://www.ojrd.com/content/6/1/71

splicing alternatif ekson 7. Karena splicing alternatif ekson 7, SMN2 gen dari snRNPs perakitan, seperti transportasi mRNA sepanjang akson.
menghasilkan mengurangi jumlah transkrip penuh panjang (SMN-fl) dan
protein, dan sejumlah variabel mRNA kurang ekson 7 (10% sampai 50%, Hipotesis (a) didukung oleh bukti eksperimental yang berbeda: SMN protein adalah

SMN-del7) yang memberikan meningkatkan ke protein terpotong dan bagian dari kompleks dengan berat molekul tinggi termasuk sedikitnya delapan protein

tidak stabil [20]. Sekitar 95% dari pasien memiliki gangguan homozigot lain, dan perlu untuk perakitan yang tepat dari Smith protein kelas inti dalam snRNPs

dari SMN1 karena penghapusan atau gen konversi SMN1 untuk SMN2 [ 21]. kaya Uridine (U snRNP ). U snRNPs adalah komponen utama dari spliceosome, partikel
Sekitar 3% dari individu yang terkena heterozigot senyawa untuk seluler yang mengeksekusi pra-mRNA splicing. Meskipun protein SMN dinyatakan dalam

penghapusan satu SMN1 alel dan mutasi intragenik halus. Semua pasien, semua sel somatik, mengapa motor neuron dari sumsum tulang belakang secara khusus

bagaimanapun, mempertahankan setidaknya satu salinan rentan dalam atrofi otot tulang belakang membingungkan. Beberapa studi menunjukkan

bahwa SMN protein mungkin memainkan peran kunci dalam fungsi seluler unik untuk

motor neuron [30-32]. Juga hipotesis (b) didukung oleh garis yang berbeda bukti:

SMN2, umumnya 2-4. Hilangnya SMN1 adalah penting untuk patogenesis beberapa penelitian menunjukkan bahwa SMN protein mungkin mempertahankan

SMA, sementara tingkat keparahan penyakit ini terutama terkait dengan kelangsungan hidup neuron motorik dengan memungkinkan transportasi aksonal normal

jumlah salinan SMN2. dan menjaga integritas sambungan neuromuskuler. konsentrasi rendah protein SMN

Kebanyakan pasien tipe SMA saya memiliki dua salinan dari SMN2 mungkin khusus merugikan motor neuron karena panjang akson dan interaksi mereka

[22], tiga SMN2 salinan yang umum di SMA tipe II, sedangkan tipe III dan yang unik dengan otot rangka [33-40]. Selanjutnya, protein SMN terlokalisir di butiran

IV umumnya memiliki tiga atau empat [23,24]. ribonucleoprotein di neurites dan kerucut pertumbuhan neuron motorik; untuk alasan ini

beberapa Penulis menyarankan bahwa protein SMN mungkin terlibat dalam transportasi

SMN gen menyandikan untuk protein SMN yang ubiquitously kompleks ribonucleoprotein mengandung protein SMN terlokalisir di butiran

dinyatakan dan terlokalisasi dalam sitoplasma dan dalam inti, dan sangat ribonucleoprotein di neurites dan kerucut pertumbuhan neuron motorik; untuk alasan ini

melimpah di neuron motorik dari sumsum tulang belakang [25]. Dalam inti, beberapa Penulis menyarankan bahwa protein SMN mungkin terlibat dalam transportasi

protein SMN terkonsentrasi di titik-seperti struktur yang terkait dengan kompleks ribonucleoprotein mengandung protein SMN terlokalisir di butiran

melingkar (Cajal) tubuh, bernama permata ( gemini tubuh melingkar) [26]. ribonucleoprotein di neurites dan kerucut pertumbuhan neuron motorik; untuk alasan ini

Meskipun fungsi selular yang tepat dari SMN protein yang bertanggung beberapa Penulis menyarankan bahwa protein SMN mungkin terlibat dalam transportasi

jawab untuk patogenesis SMA masih belum diketahui, sel-sel dari pasien kompleks ribonucleoprotein mengandung b- aktin, dan / atau mRNA tertentu [41].

dengan atrofi otot tulang belakang mengandung permata dibandingkan Baru-baru ini, dalam model tikus SMA telah diamati bahwa perubahan morfologi yang

lebih sedikit kontrol dan operator [26]. terjadi pada tahap awal penyakit ini, termasuk mengurangi refleks proprioseptif yang

berkorelasi dengan jumlah dan fungsi sinapsis pada motor neuron somata dan dendrit

proksimal menurun. Perubahan ini terjadi pertama dalam neuron motorik innervating otot

model hewan gangguan SMN telah diperoleh dalam ragi, nematoda, hindlimb proksimal dan motor neuron medial innervating otot aksial. Pada deafferentation

lalat, ikan zebra, dan mouse. Model ini atrofi otot tulang belakang tidak penyakit stadium akhir dari motor neuron terjadi karena motor neuron innervating otot

hanya menjadi dasar untuk meningkatkan pengetahuan tentang jalur kaki belakang distal. Motor neuron kerugian berikut aferen kerugian sinaps dengan pola

molekuler dan seluler dari SMN, tetapi juga untuk lebih memahami temporal dan topografi yang sama [42].

mekanisme (s) penyakit, dan untuk menyediakan platform dari mana

highthroughput genetik dan layar obat dapat dilakukan [27]. Namun
Spinal atrofi otot tikus mutan yang mati segera setelah lahir (copy rendah SMN2
+ / +; Smn - / -) menghalangi analisis rinci mekanisme patogen dan
pengujian obat praklinis [28] Namun, tingkat keparahan penyakit ini dapat
marah untuk fenotipe menengah dan ringan dengan menambahkan
transgen tambahan yang mengekspresikan berbagai isoform tipe liar atau
bentuk mutan lemah dari SMN [29]. Diagnosa
Gambaran klinis sangat sugestif untuk diagnosis SMA khususnya di
varian parah bayi floppy atau anak lemah. Mengikat perhatian dan intelek
selalu baik. Kelemahan biasanya simetris dan lebih proksimal dari distal;
umumnya lebih besar di kaki daripada di lengan. Tingkat keparahan
Dua hipotesis utama telah didalilkan untuk menjelaskan patogenesis kelemahan berkorelasi dengan usia onset dengan tonggak bermotor
SMA: (a) SMN terlibat dalam biogenesis dari ribonucleoproteins nuklir tertunda menurut klasifikasi klinis (lihat tabel 1). Sensitivitas yang
kecil (snRNPs) dan dalam mRNA splicing: sehingga pengurangan SMN diawetkan dan refleks tendon dalam lebih atau kurang terlibat tergantung
dapat menentukan gangguan umum di snRNP perakitan (yang motor pada usia saat onset dan durasi penyakit. Dalam bentuk yang paling
neuron mungkin lebih sensitif), dan / atau SMN kompleks yang terlibat parah klinis apalagi lainnya termasuk: kontrol gangguan kepala,
dalam penyambungan satu atau beberapa transkrip dengan fungsi kunci menangis lemah dan batuk, menelan dan makan
dalam neuron motorik; atau (b) SMN memiliki fungsi tertentu motor
neuron, independen
D ' amico et al. Orphanet Journal Penyakit Langka 2011, 6: 71
http://www.ojrd.com/content/6/1/71
kesulitan, atrofi dan fasikulasi lidah dan bayi bergantung pada diafragma
untuk bernapas (pernapasan perut) ..
Algoritma dari prosedur diagnostik yang harus memandu untuk
diagnosis SMA diringkas dalam Gambar 1.
tes diagnostik tingkat pertama untuk pasien yang dicurigai memiliki
SMA harus pencarian SMN1 gen penghapusan homozigot. Tidak adanya SMN1
ekson 7 (dengan atau tanpa penghapusan ekson 8) menegaskan
diagnosis SMA. Tes mencapai hingga sensitivitas 95% dan hampir 100%
spesifisitas [43].
Jika uji tingkat pertama tes negatif, ujian laboratorium lebih lanjut
termasuk creatine kinase dosis dan tes elektrofisiologi seperti
electromyography (EMG), dan studi konduksi saraf harus dilakukan. Jika
EMG menunjukkan penyakit motor neuron, maka pengujian lebih lanjut
untuk
SMN mutasi harus dikejar. Tes genetik sekarang menawarkan cepat dan
handal SMN1 gen pengujian jumlah copy dengan menggunakan Multiplex
Probe ligasi-dependent
Gambar 1 algoritma diagnostik untuk atrofi otot tulang belakang.
Halaman 4 dari 10
amplifikasi (MLPA) atau real time PCR. tes semikuantitatif meningkatkan
sensitivitas diagnostik hingga 98% [24,44]. Jika pasien memiliki satu SMN1
copy, itu adalah wajib untuk urutan wilayah coding alel terhapus untuk
mengidentifikasi mutasi penyebab kedua, umumnya halus urut variasi,
termasuk mutasi titik, sisipan, dan penghapusan. Namun, dalam sekitar
sepertiga dari pasien dengan gambaran klinis yang khas dan salinan
SMN1 tunggal, mutasi kedua tidak ditemukan dalam
SMN1 / SMN2 coding region. Temuan ini lebih sering terjadi pada tipe III
SMA dan mungkin disebabkan karena adanya mutasi intronic dalam, tak
dikenal sejauh (observasi tidak dipublikasikan pribadi). Akhirnya, urutan
analisis
SMN1 gen disarankan juga pada pasien yang memiliki gambaran klinis
yang khas, 2 eksemplar SMN1, dan lahir dari orang tua kerabat atau
berasal dari isolat genetik. Memang, pasien jarang homozigot untuk SMN1
mutasi halus telah kadang-kadang dilaporkan [45]. Sebaliknya, pada
pasien dengan 2 SMN1 salinan, diagnosis SMA, terkait dengan SMN1 mutasi
hampir
D ' amico et al. Orphanet Journal Penyakit Langka 2011, 6: 71 Halaman 5 dari 10

http://www.ojrd.com/content/6/1/71

dikecualikan dan gangguan motor neuron lain seperti atrofi tulang
belakang berotot dengan gangguan pernapasan (SMARD1), X-linked
atrofi otot tulang belakang, distal SMA, dan remaja amyotrophic lateral
sclerosis harus dipertimbangkan.
Jika pemeriksaan elektrofisiologi mengecualikan penyakit motor neuron
anak harus dikaji ulang dan harus menerima tes diagnostik tambahan
mempertimbangkan gangguan lain.
Perbedaan diagnosa
Alat yang paling penting untuk mengatasi diferensial kemungkinan ini
diagnostik luar pemeriksaan klinis dan riwayat keluarga-hati adalah CK
determinasi (catatan namun yang CK dapat hanya cukup meningkat pada
bentuk kronis SMA), EMG / saraf konduksi studi untuk membedakan
kondisi neurogenic dan kelainan transmisi neuromuskuler, MRI otak,
biopsi otot, dan pengujian genetik atau metabolik tertentu ,. mewarisi
gangguan motorik neuron lain, bukan disebabkan oleh mutasi dari SMN gen, 5, mungkin pembawa mutasi halus langka, dan terjadinya sangat jarang
yang hadir dengan kelemahan awal harus dipertimbangkan dan
tercantum dalam tabel 2. Beberapa gejala klinis mungkin menyarankan
diagnosis termasuk kontraktur sendi, distal daripada proksimal
kelemahan, kelumpuhan diafragma dengan kegagalan pernafasan awal,
dan degenerasi pontocerebellar.
50, dan pengujian operator langsung dapat bermanfaat bagi masyarakat
sebagai tes skrining. Karena mutasi yang paling umum ditemukan pada pasien
adalah tidak adanya homozigot dari
SMN1 gen, sebagian besar operator menanggung penghapusan
heterozigot dari satu SMN1 alel. Seperti dalam kasus tes diagnostik
tingkat kedua, pengujian pembawa didasarkan pada semiquantitative real
time PCR atau MLPA. Karena sensitivitas tes molekuler adalah 93-95%
[43], adalah penting untuk memberikan semua pasangan melakukan tes
molekuler dengan konseling genetik formal untuk penilaian risiko residual
memiliki anak yang terkena dampak dari SMA. Tes operator tidak selalu
mengidentifikasi apakah SMA hadir dan tidak biasanya dilakukan sampai
saudara adalah usia subur.
Jadi sangat penting bahwa individu memahami keterbatasan pengujian
molekuler: subyek yang menguji negatif untuk pencarian penghapusan
heterozigot mungkin memiliki dua SMN1 kopi dalam cis pada satu kromosom
de-novo mutasi tidak dapat dikesampingkan. Seperti (dalam kasus lain)
adalah benar untuk program skrining operator, pengujian SMA harus bersifat
sukarela, dilakukan pada orang dewasa saja, dan setelah persetujuan dan
jaminan kerahasiaan [6]. Dalam kebanyakan kasus, pengujian pembawa
diminta oleh saudara dari pasien atau orang tua dari anak-anak SMA dan
ditujukan untuk memperoleh informasi yang dapat membantu dengan
perencanaan reproduksi (diagnosis prenatal atau diagnosis pra-implantasi).
Dalam kasus ini, kami sarankan untuk menguji pada individu berisiko pertama
dan, dalam kasus pengujian positif, untuk menganalisis juga mitra. Jadi
dalam kasus permintaan pengujian pembawa pada saudara kandung dari
SMA bayi terpengaruh, pemeriksaan neurologis rinci harus dilakukan dan
pertimbangan yang diberikan melakukan tes langsung untuk mengecualikan
SMA. diagnosis prenatal harus ditawarkan kepada pasangan yang
sebelumnya telah memiliki anak terpengaruh dengan SMA (risiko
kekambuhan 25%); dalam kasus ini, skrining antenatal oleh pengambilan
sampel villi chorionic dapat dilakukan antara 11 th dan 13 th minggu kehamilan.
Dalam semua kasus lain,

konseling genetik dan diagnosis prenatal yaitu keluarga pasien, pengujian pembawa cukup untuk mengurangi
Spinal atrofi otot adalah salah satu kelainan genetik yang paling umum, nyata risiko SMA untuk keturunannya. Menurut pendapat kami, diagnosis
dengan frekuensi pembawa sekitar 1 / prenatal harus ditawarkan hanya

Tabel 2 bentuk lain dari SMA tidak terkait dengan gen SMN

SMA varian Warisan / gen Gambaran klinis

Scapuloperoneal SMA AD 12q24.1-q24.31 kelemahan progresif dari scapuloperoneal dan laring otot

SMA dengan hipoplasia pontocerebellar AR VRK1 Batang otak dan hipoplasia cerebellar, onset awal (0-6 mo)

X-linked kekanak-kanakan SMA dengan X-linked Xp11.3-q11.2 Kontraktur, onset pada saat lahir atau bayi, kematian dini
arthogryposis UBA1

SMA dengan gangguan pernapasan tipe I ar IGHMBP2 onset awal (<3 bulan), eventration dari diafragma, kelemahan distal, pes equines.

Bawaan distal SMA AD12q23-Q24 onset dini dengan kontraktur, nonprogressive

Distal SMA-V / CMT2d AD 7p15 GARS Distal SMA dengan dominasi ekstremitas atas
D ' amico et al. Orphanet Journal Penyakit Langka 2011, 6: 71
http://www.ojrd.com/content/6/1/71
ketika kedua mitra menguji positif untuk skrining pembawa; Namun,
tingkat keparahan klinis janin yang berpotensi terkena dampak tidak
dapat dibangun a priori dan kekuatan prediksi dari SMN2 assessment
jumlah copy tidak cukup untuk membentuk prognosis yang akurat.
Memang pengujian untuk jumlah salinan SMN2 dalam janin yang terkena
bermasalah ketika ada 3 salinan, seperti jenis I, II dan III dapat semua
hasil dalam pengaturan ini dan dengan demikian tidak ada prognosis
dapat dibentuk. Memiliki satu salinan jarang tapi sangat prediktif dari tipe I
bayi berat dengan prognosis yang sangat buruk. Sejumlah salinan 2
adalah khas untuk tipe I fenotipik tapi bisa menjadi tipe II, lagi membuat
setiap prognosis sulit. Pertimbangan-pertimbangan ini dan fakta
berdampak pada skrining neonatal, argumen yang berkembang dengan
kemajuan dalam pengobatan calon di SMA [6]. Tujuan dari pemeriksaan
baru lahir adalah untuk mengidentifikasi bayi yang terkena sebelum
presentasi gejala klinis. skrining bayi baru lahir telah menjadi program
yang sangat sukses dan telah meningkatkan kualitas hidup banyak anak
dengan berbagai gangguan. Ada kini telah perluasan jumlah kondisi
termasuk dalam banyak panel skrining bayi yang baru lahir. Manfaat
dicapai melalui skrining bayi baru lahir secara tradisional disebut manfaat
langsung kepada anak yang terkena. Namun, saat ini ada sejumlah
gangguan disaring yang tidak memiliki perawatan medis welldefined, dan
ini adalah kasus untuk SMA. Sementara sejumlah terapi potensial saat ini
dalam uji klinis untuk SMA [46-50], keberhasilan mereka tergantung pada
mengidentifikasi individu sedini mungkin untuk memulai perawatan
sebelum hilangnya neuron berpotensi ireversibel. Pada bayi dengan tipe I
SMA, cepat hilangnya unit motor yang terjadi di denervasi pertama 3
bulan dan berat dengan kerugian lebih dari 95% dari unit dalam 6 bulan
usia [51]. Oleh karena itu jendela yang sangat kecil untuk intervensi
terapeutik menguntungkan ada pada bayi dengan tipe I SMA. Terapi
perlu diberikan dalam periode baru lahir untuk manfaat maksimal yang
bisa berpotensi dicapai melalui program skrining bayi yang baru lahir
untuk SMA.
Pengelolaan
Sebuah konsensus pertama untuk standar perawatan SMA telah dicapai
dalam beberapa tahun terakhir [43]. Karena kompleksitas masalah medis
yang terkait dengan diagnosis SMA perawatan primer memainkan peran
sentral dalam mengkoordinasikan tindak lanjut dan perawatan. Peran
tindak lanjut koordinasi harus dikelola oleh seorang ahli dalam gangguan
neuromuskuler dan di SMA yang mampu merencanakan intervensi
multidisiplin yang meliputi paru, gastroenterologi / nutrisi, dan perawatan
ortopedi. penyakit paru merupakan penyebab utama morbiditas dan
mortalitas pada jenis SMA I dan II dan dapat terjadi pada sebagian kecil
pasien dengan tipe III. pernafasan
Halaman 6 dari 10
kegagalan disebabkan oleh keterlibatan yang lebih besar dari otot-otot ekspirasi dan interkostal
sedangkan diafragma relatif terhindar. Menelan disfungsi dan refluks merupakan kontributor
penting untuk morbiditas paru. Pasien awalnya memiliki infeksi dada berulang, diikuti oleh
desaturasi nokturnal oksigen, hipoventilasi nokturnal, dan hiperkarbia kemudian siang hari
[52-54]. Rekomendasi untuk penilaian pernafasan termasuk evaluasi efektivitas batuk,
pengamatan pernapasan, dan pemantauan pertukaran gas. tes fungsi otot pernapasan adalah
tindakan tidak langsung efektivitas batuk dan termasuk aliran puncak batuk, tekanan inspirasi
maksimal, dan tekanan ekspirasi maksimal. Dalam kasus diagnosis lemah efektivitas batuk
batuk-membantu perangkat dan pompa hisap mulut disarankan. Semalam oksimetri pulsa dengan
rekaman grafik dapat digunakan untuk menyaring hipoksemia nokturnal. Polisomnografi dengan
pengukuran CO2 transkutan adalah alat yang berguna untuk menilai hipoventilasi tidur yang
berhubungan. Ketika hipoventilasi nokturnal terdeteksi ventilasi noninvasif nokturnal (BIS) harus
dimulai dengan dukungan tekanan positif bilevel. BIS dapat digunakan sebagai terapi rutin (juga di
siang ketika dibutuhkan) atau sebagai alat paliatif. Tujuan utama adalah untuk mencegah
pediatrik intensif care unit tetap dan menghindari tracheotomy jika mungkin. BIS harus menjadi
pilihan pertama untuk menghindari trakeostomi. BIS dapat digunakan sebagai terapi rutin (juga di
siang ketika dibutuhkan) atau sebagai alat paliatif. Tujuan utama adalah untuk mencegah
pediatrik intensif care unit tetap dan menghindari tracheotomy jika mungkin. BIS harus menjadi
pilihan pertama untuk menghindari trakeostomi. BIS dapat digunakan sebagai terapi rutin (juga di
siang ketika dibutuhkan) atau sebagai alat paliatif. Tujuan utama adalah untuk mencegah
pediatrik intensif care unit tetap dan menghindari tracheotomy jika mungkin. BIS harus menjadi
pilihan pertama untuk menghindari trakeostomi.
terapi tambahan gastroesophageal reflux manajemen penyakit medis
atau bedah dan dukungan nutrisi secara oral atau melalui gastrostomy. Di
SMA kelemahan pasien otot menghasilkan pembentukan kontraktur,
deformitas tulang belakang, mobilitas terbatas dan aktivitas sehari-hari,
dan peningkatan risiko nyeri, osteopenia, dan patah tulang. Bayi harus
memiliki evaluasi yang tepat untuk muskuloskeletal mereka menyajikan
dan defisit fungsional. Tujuan terapi dan operasi tergantung pada tingkat
fungsional dan keluarga ' s keinginan. Bila mungkin, berjalan harus
didorong dengan alat bantu yang sesuai dan orthotics. Hip subluksasi
jarang menyakitkan, dan ada risiko tinggi kambuh meskipun koreksi
bedah. orthoses tulang belakang dapat memberikan dukungan postural
tetapi tidak mencegah perkembangan kurva dan dapat mengganggu
upaya pernapasan. operasi skoliosis tampaknya bermanfaat bagi pasien
yang bertahan hidup di luar 2 tahun saat kurva yang parah dan progresif
dan harus dilakukan sementara fungsi paru memadai. Selama beberapa
tahun terakhir perawatan bedah yang lebih baru telah dikembangkan
untuk pengelolaan scoliosis parah pada pasien skeletally belum matang
sebelum fusi tulang belakang definitif. Tumbuh-batang [55] atau Vertical
diupgrade Prosthetic Titanium Rib (VEPTR) [56] dapat digunakan untuk
mencegah perkembangan kurva pada anak-anak yang sangat muda
ketika menguatkan isn ' t sukses.
D ' amico et al. Orphanet Journal Penyakit Langka 2011, 6: 71
http://www.ojrd.com/content/6/1/71
strategi terapi
Sebenarnya ada obat yang tersedia untuk SMA, dan patogenesis
gangguan tidak sepenuhnya dipahami. Dalam beberapa tahun terakhir
namun banyak kemajuan dalam memahami dasar molekuler penyakit
telah dibuat dan pendekatan terapi yang berbeda berkembang [57].
terapi farmakologi
Beberapa mekanisme telah ditargetkan dalam uji coba obat SMA seperti
obat saraf untuk menyelamatkan motorneurons (sebagai riluzole),
creatine untuk meningkatkan metabolisme energi, dan albuterol untuk
properti anabolik dan efek molekul pada SMN2 ekspresi gen [58]. Upaya
terapi awal telah didominasi oleh obat menargetkan modulasi SMN2 pra-mRNA
hidup rata-rata hewan yang terkena hingga 50 hari, dibandingkan dengan 15 hari untuk kontrol
splicing, bertujuan untuk meningkatkan tingkat SMN-fl, atau untuk
peningkatan SMN2 aktivitas promotor. Strategi terapi alternatif didasarkan
pada penggunaan oligonukleotida antisense (Asos) menargetkan 3 ' situs
sambatan (ss) ekson 8 [59] dan menghambat fungsi dari penyambungan
negatif regulator (E1) dalam intron 6. Strategi antisense telah lebih jauh
berkembang dengan pengembangan kimia alternatif dan melalui
penggabungan platform mengikat untethered untuk positif bertindak faktor
splicing ke wilayah SMN2 ekson 7. Ini telah dicapai dengan
menggabungkan wilayah antisense dengan baik peptida sintetik kovalen
terikat atau dengan non-komplementer ESE (ekson splicing penambah)
urut bertindak sebagai platform yang mengikat protein SR (RNA
bifunctional) [60]. Serupa dengan RNA sintetis, RNA bifunctional dapat
dinyatakan dari vektor AAV, yang menyebabkan peningkatan kadar
protein SMN dalam model berbasis sel [61].
Berikut penyaringan throughput tinggi ekstensif senyawa
promotor-mengaktifkan SMN, derivatif baru quinazoline baru-baru ini
dikembangkan, yang tidak hanya meningkatkan SMN in vitro, tetapi juga
meningkatkan fenotipe SMA di SMN Model 7 tikus [62,63]. Strategi
alternatif telah diusulkan oleh Mattis et al. (2006) [64]: aminoglikosida
menginduksi membaca-melalui dari kodon berhenti terletak di ekson 8
dari protein SMN-del7, sehingga elongating C-terminus dan menstabilkan
protein in vitro. Sukses read-melalui juga telah dicapai dengan
menggunakan perancah yang berbeda dengan profil keamanan yang
dapat diterima seperti yang ditunjukkan oleh PTC Therapeutics dalam
percobaan klinis dengan pasien cystic fibrosis [65].
Kelompok senyawa, histone deacetylase (HDAC) inhibitor, telah
menjanjikan dalam beberapa model neurodegeneration termasuk model
tikus SMA dan pasien [66]. Hasil positif telah diperoleh dalam model SMA
murine dengan trichostatin A, natrium butirat, dan asam valproik [67-69].
Meskipun pra-klinis
Halaman 7 dari 10
hasil yang menggembirakan, uji klinis belum memberikan hasil efikasi
menggunakan valproate dan Phenylbutyrate selain profil keamanan yang
baik [70]. generasi baru senyawa inhibitor HDAC dapat memegang janji
karena telah menunjukkan bahwa LBH589 peningkatan kadar SMN
dalam sel dari pasien tidak responsif terhadap asam valproik [71], dan
administrasi SAHA meningkat umur dalam model tikus SMA [72].
Terapi gen
Selain terapi obat mungkin, pendekatan terapi gen telah dievaluasi untuk SMA, menggunakan
vektor virus untuk menggantikan SMN1 [ 73]. Dalam serangkaian percobaan, selfcomplementary
AAV8-hSMN disuntik saat lahir intratekal ke dalam CNS SMA-seperti tikus, meningkatkan rentang
yang tidak diobati [74]. Dalam studi lain, virus diri melengkapi adeno-terkait (scAAV9) vektor yang
intravena disuntikkan pada hari postnatal 1. Analisis Kelangsungan Hidup menunjukkan bahwa
pengobatan ini diselamatkan 100% dari hewan diobati, meningkatkan harapan hidup dari 27
sampai lebih dari 340 hari (survival median dari 199 hari). Terapi scAAV9 sistemik dimediasi
koreksi lengkap fungsi motorik, dicegah MN kematian dan diselamatkan penurunan berat badan
fenotip mendekati normal [75]. Fourt et al telah menunjukkan bahwa adeno-associated virus diri
pelengkap 9 (scAAV9) dapat menginfeksi sekitar 60% dari motor neuron ketika disuntikkan secara
intravena ke dalam tikus neonatal. The scAAV9 disampaikan pada hari postnatal 1 di ekor anak
SMA-seperti dan diselamatkan fungsi motorik, fisiologi neuromuskular dan rentang hidup tikus
yang terkena dampak. Kemudian pengobatan (postnatal hari 5) mengakibatkan koreksi parsial
fenotipe, sedangkan postnatal hari 10 perlakuan memiliki pengaruh yang kecil, menunjukkan
jendela perkembangan selama terapi scAAV9 memiliki manfaat maksimal. Terutama Penulis
melaporkan luas scAAV9-dimediasi motor neuron transduksi setelah injeksi ke bayi yang baru
lahir Kemudian pengobatan (postnatal hari 5) mengakibatkan koreksi parsial fenotipe, sedangkan
postnatal hari 10 perlakuan memiliki pengaruh yang kecil, menunjukkan jendela perkembangan
selama terapi scAAV9 memiliki manfaat maksimal. Terutama Penulis melaporkan luas
scAAV9-dimediasi motor neuron transduksi setelah injeksi ke bayi yang baru lahir Kemudian
pengobatan (postnatal hari 5) mengakibatkan koreksi parsial fenotipe, sedangkan postnatal hari
10 perlakuan memiliki pengaruh yang kecil, menunjukkan jendela perkembangan selama terapi
scAAV9 memiliki manfaat maksimal. Terutama Penulis melaporkan luas scAAV9-dimediasi motor
neuron transduksi setelah injeksi ke bayi yang baru lahir cynomolgus monyet
menunjukkan bahwa scAAV9 melintasi penghalang darah-otak dalam
primata non-manusia dan menekankan potensi klinis terapi gen scAAV9
untuk SMA [76]. virus (AAV) vektor adeno-terkait juga telah digunakan
untuk memberikan Asos ke sistem saraf pusat dengan infus intratekal.
Passini et al (2011) telah menunjukkan transfer rate yang sangat efisien
oligounucleotides, dengan peningkatan ekspresi SMN-fl dalam model
tikus, dan memberikan bukti bahwa rute ini administrasi memiliki efisiensi
lebih tinggi dari pengiriman sistemik [77].
Terapi sel induk
sel induk pendekatan tawaran janji sebagai strategi penggantian seluler
dalam pengobatan SMA dan saat ini mendapat perhatian yang cukup
besar [78,79]. penggantian sel dapat dicapai dengan transplantasi stem
D ' amico et al. Orphanet Journal Penyakit Langka 2011, 6: 71
http://www.ojrd.com/content/6/1/71
sel sel yang diturunkan yang telah mengalami pematangan in vitro, atau
dengan aktivasi sel induk endogen di SSP. Sumsum tulang transplantasi
dan sel mesenchimal adalah satu-satunya terapi sel induk yang sedang
digunakan, tapi tidak ada pengalaman telah dilaporkan dalam penelitian
SMA. kemajuan signifikan telah diperoleh dengan menggunakan sel-sel
induk saraf utama yang berasal dari sumsum tulang belakang,
menunjukkan perbaikan tulang belakang fenotipe atrofi otot pada tikus,
meskipun sumber utama ini telah membatasi aplikasi translasi [80].
Dalam studi lain Penulis ini menggunakan sel induk berpotensi majemuk
berasal dari sel induk embrio menunjukkan efek potensial yang sama
terapi [81] dengan menyuntikkan ES sel yang diturunkan prekursor sel
saraf, ke sumsum tulang belakang dari tikus SMA relatif berat.
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih atas hibah dari FP7 Proyek Eropa TREAT-NMD N ISTRI6PQa1 dan
dana dari Kementrian Kesehatan.
rincian penulis
1 Departemen ilmu saraf, Unit of Molecular Medicine untuk neuromuskular dan neurodegenerative
Gangguan, Bambino Gesu ' anak-anak ' Rumah Sakit Penelitian s, P.za S. Onofrio, 4, Roma (00165),
Italia. 2 Departemen Neurologi, Unit Pediatric Neurology, Universitas Katolik, Largo F. Vito 1, Roma
(00.168), Italia. 3 Laboratorium Sitogenetika dan Biologi Molekuler, Institut Genetika Kedokteran,
Universitas Katolik, Largo F. Vito 1, Roma (00.168), Italia.
penulis ' kontribusi
AD dan EB baik menuliskan draft tulisan ini; EM Ulasan bagian dari Diagnosis dan
Manajemen sementara FDT Ulasan bagian yang terkait dengan konseling genetik. Semua
penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.
kepentingan yang bersaing
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing.
Diterima: 22 Maret 2011 Diterima: 2 November 2011 Diterbitkan: 2
November 2011
Referensi
1. Werdnig G: Zwei frhinfantile hereditre Falle von progresif
Muskelatrophie unter dem Bilde der Dystrophie, aber auf neurotischer Grundlage [Dua
awal kasus herediter infantil atrofi otot progresif simulasi distrofi, tapi secara neural; di
Jerman]. Arch Psychiatr Nervenkr 1891, 22: 437-480.
2. Hoffmann J: U ber chronische Spinale Muskelatrophie im Kindesalter, auf familirer Dasar
[Pada atrofi otot kronis tulang belakang di masa kecil, dengan dasar kekeluargaan; di Jerman]. Dtsch
Z Nervenheilkd 1893, 3: 427-470.
3. Brzustowicz LM, Lehner T, Castilla LH, Penchaszadeh GK, Wilhelmsen KC, Daniels R, Davies
KE, Leppert M, Ziter F, Wood D, Dubowitz V, Zerres K, Hausmanowa-Petrusewicz I, Ott J,
Munsat TL, Gilliam TC: pemetaan genetik dari atrofi otot tulang belakang masa-onset kronis
kromosom 5q11.2-13.3. Alam 1990, 344: 540-41.
4. Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, Benichou B, Cruaud
C, Millasseau P, Zeviani M, Le Paslier D, Frzal J, Cohen D, Weissenbach J, Munnich A,
Melki J: Identifikasi dan karakterisasi dari otot gen atrofi-menentukan tulang belakang. Sel
1995, 80: 155-65.
Halaman 8 dari 10
5. Ogino S, Leonard DG, Rennert H, Ewens WJ, Wilson RB: penilaian risiko genetik dalam pengujian
pembawa untuk atrofi otot tulang belakang. Am J Med Genet 2002, 110: 301-07.
6. Sebelum TW, Snyder PJ, Rink BD, Pearl DK, Pyatt RE, Mihal DC, Conlan T, Schmalz B,
Montgomery L, Ziegler K, Noonan C, Hashimoto S, Garner S:
Baru lahir dan pembawa skrining untuk atrofi otot tulang belakang. Am J Med Genet A 2010, 152A: 1605-1607.
7. Munstat TL, Davies KE: Internasional SMA pertemuan konsorsium.
Neuromuscul Disord 1992, 2: 423-428.
8. MacLeod MJ, Taylor JE, Lunt PW, Mathew CG, Robb SA: Prenatal onset tulang belakang atrofi
otot. Eur J Paediatr Neurol 1999, 3: 65-72.
9. Dubowitz V: atrofi otot tulang belakang yang sangat parah (SMA tipe 0): fenotipe klinis
berkembang. Eur J Paediatr Neurol 1999, 3: 49-51.
10. Felderhoff-Mueser U, Grohmann K, Sulit A, Stadelmann C, Zerres K, Buhrer C, Obladen M: Parah
tulang belakang varian atrofi otot yang berhubungan dengan patah tulang bawaan. J Anak Neurol 2002,
17: 718-721.
11. Kelly TE, Amoroso K, Ferre M, Blanco J, Allinson P, Sebelum TW: Spinal atrofi varian berotot
dengan patah tulang bawaan. Am J Med Genet 1999,
87: 65-68.
12. Bertini E, Burghes A, Bushby K, Estournet-Mathiaud B, Finkel RS, Hughes RA, Iannaccone
ST, Melki J, Mercuri E, Muntoni F, Voit T, Reitter B, Swoboda KJ, Tiziano D, Tizzano E,
Topaloglu H, Wirth B, Zerres K: 134 ENMC Lokakarya Internasional: Hasil Tindakan dan
Pengobatan Spinal Muscular Atrophy, 11-13 Februari 2005, Naarden, Belanda.
Gangguan neuromuskular 2005, 15: 802-816.
13. Rudnik-Schoneborn S, Heller R, Berg C, Betzler C, Grimm T, Eggermann T, Eggermann K, Wirth R,
Wirth B, Zerres K: Penyakit jantung bawaan adalah fitur dari atrofi otot tulang belakang
kekanak-kanakan yang parah. J Med Genet 2008,
45: 635-8.
14. Shababi M, Habibi J, Yang HT, Vale SM, Sewell WA, Lorson CL: cacat jantung
berkontribusi pada patologi model atrofi otot tulang belakang.
Hum Mol Genet 2010, 19: 4059-4071.
15. Messina S, Pane M, De Rose P, Vasta saya, Sorleti D, Aloysius A, Sciarra F, Mangiola F, Kinali M,
Bertini E, Mercuri E: Feeding masalah dan kekurangan gizi di tulang belakang otot atrofi tipe II. Neuromuscul
Disord 2008,
18: 389-93.
16. Kinali M, Bank LM, Mercuri E, Manzur AY, Muntoni F: kepadatan mineral tulang di tulang
belakang populasi atrofi otot anak. Neuropediatrics 2004,
35: 325-8.
17. Khatri IA, Chaudhry AS, Seikaly MG, Browne RH, Iannaccone ST: kepadatan mineral tulang yang rendah
di atrofi otot tulang belakang. J Clin Neuromuscul Dis 2008,
10: 11-7.
18. Shanmugarajan S, Tsuruga E, Swoboda KJ, Maria BL, Ries WL, Reddy SV:
keropos tulang pada kelangsungan hidup motor neuron (SMN (- / -) SMN2) model tikus genetik atrofi
otot tulang belakang. J Pathol 2009, 219: 52-60.
19. Zerres K, Rudnik-Schoneborn S, Forrest E, Lusakowska A, Borkowska J, Hausmanowa-Petrusewicz
I: Sebuah studi kolaboratif tentang sejarah alam masa kanak-kanak dan remaja onset proksimal
atrofi otot tulang belakang (tipe II dan III SMA): 569 pasien. J Neurol Sci 1997, 146: 67-72.
20. Vitte J, Fassier C, Tiziano FD, Dalard C, Soave S, Roblot N, Brahe C, SaugierVeber P,
Bonnefont JP, Melki J: karakterisasi halus ekspresi dan stabilitas produk gen SMN. Am
J Pathol 2007, 171: 1269-1280.
21. Wirth B: Update dari spektrum mutasi motor survival
gen neuron (SMN1) di autosomal resesif atrofi otot tulang belakang (SMA). Hum Mut 2000,
15: 228-237.
22. Gavrilov DK, Shi X, Das K, Gilliam TC, Wang CH: Diferensial SMN2
ekspresi berhubungan dengan SMA keparahan. Nat Genet 1998, 20: 230-31.
23. Feldktter M, Schwarzer V, Wirth R, Wienker TF, Wirth B: analisis kuantitatif SMN1 dan SMN2
berdasarkan real-time PCR LightCycler: cepat dan sangat handal pengujian pembawa dan
prediksi tingkat keparahan atrofi otot tulang belakang. Am J Hum Genet 2002, 70: 358-68.
24. Rudnik-Schoneborn S, Berg C, Zerres K, Betzler C, Grimm T, Eggermann T, Eggermann K,
Wirth R, Wirth B, Heller R: Studi genotipe-fenotip di infantile atrofi otot tulang belakang
(SMA) tipe I di Jerman: implikasi untuk uji klinis dan konseling genetik. Clin Genet 2009, 76:
168-178.
25. Coovert DD, Le TT, McAndrew PE, Strasswimmer J, Crawford TO, Mendell JR, Coulson SE, Androphy
EJ, Sebelum TW, Burghes AH: Kelangsungan hidup motor neuron protein di atrofi otot tulang
belakang. Hum Mol Genet 1997,
6: 1205-1214.
26. Liu Q, Dreyfuss G: Sebuah struktur nuklir baru yang berisi kelangsungan hidup protein motor neuron. EMBO
J 1996, 15: 3555-3565.
D ' amico et al. Orphanet Journal Penyakit Langka 2011, 6: 71
http://www.ojrd.com/content/6/1/71
27. Schmid A, DiDonato CJ: model hewan atrofi otot tulang belakang. J Anak Neurol 2007, 22: 1004-1012, 46. Brahe C, Vitali T, Tiziano FD, Angelozzi C, Pinto AM, Borgo F, Moscato U, Bertini E, Mercuri E,
Ulasan.
28. Monani UR, Pastore MT, Gavrilina TO, Jablonka S, Le TT, Andreassi C, DiCocco JM, Lorson C,
Androphy EJ, Sendtner M, Podell M, Burghes AH: Sebuah transgen membawa missens mutasi
A2G pada gen SMN memodulasi fenotipe keparahan pada tikus dengan berat (tipe I) tulang
belakang atrofi otot. J Sel Biol 2003, 160: 41-52.
29. Le TT, Pham LT, Butchbach ME, Zhang HL, Monani UR, Coovert DD, Gavrilina TO, Xing L, Bassell
GJ, Burghes AH: SMNDelta7, produk utama dari centromeric kelangsungan hidup motor neuron
(SMN2) gen, meluas bertahan hidup pada tikus dengan atrofi otot tulang belakang dan rekan dengan
fulllength SMN. Hum Mol Genet 2005, 14: 845-857.
30. Carvalho T, Almeida F, Calapez A, Lafarga M, Berciano MT, CarmoFonseca M: The tulang
belakang produk gen penyakit atrofi otot, SMN: Sebuah link antara snRNP biogenesis dan
Cajal (melingkar) tubuh. J Sel Biol
1999, 147: 715-2836,39.
31. Gabanella F, Butchbach ME, saieva L, Carissimi C, Burghes AH, Pellizzoni L:
cacat ribonucleoprotein perakitan berkorelasi dengan tulang belakang atrofi keparahan otot
dan istimewa mempengaruhi bagian dari snRNPs spliceosomal. PLoS One 2007, 2: e921.
32. Fan L, Simard LR: Kelangsungan hidup motor neuron (SMN) protein: peran dalam neurite
perkembangan dan pematangan neuromuskuler selama diferensiasi neuronal dan pembangunan. Hum
Mol Genet 2002, 11: 1605-1614.
33. Zhang H, Xing L, Rossoll W, Wichterle H, Singer RH, Bassell GJ: multiprotein
kompleks dari kelangsungan hidup motor neuron protein SMN dengan lalu lintas Gemins untuk
proses neuronal dan kerucut pertumbuhan neuron motorik. J Neurosci 2006, 26: 8622-8632.
34. Lunn MR, Wang CH: Spinal atrofi otot. Lanset 2008, 371: 2120-2133, Ulasan.
35. Rossoll W, Jablonka S, Andreassi C, Krning AK, Karle K, Monani UR, Sendtner M: smn, yang berotot
produk gen atrofi-menentukan tulang belakang, memodulasi pertumbuhan akson dan lokalisasi
mRNA beta-aktin di kerucut pertumbuhan motorneurons. J Sel Biol 2003, 163: 801-812.
36. Zhang HL, Pan F, Hong D, Shenoy SM, Singer RH, Bassell GJ: Aktif
transportasi dari protein neuron kelangsungan hidup motor dan peran ekson-7 di lokalisasi
sitoplasma. J Neurosci 2003, 23: 6627-6637.
37. McWhorter ML, Monani UR, Burghes AH, Beattie CE: Knockdown dari
kelangsungan hidup motor neuron (SMN) protein dalam ikan zebra menyebabkan cacat pada motor akson
perkembangan dan merintis jalan. J Sel Biol 2003, 162: 919-931.
38. Lambrechts A, Braun A, Jonckheere V, Aszodi A, Lanier LM, Robbens J, Van Colen saya,
Vandekerckhove J, Fassler R, Ampe C: Profilin II alternatif disambung, sehingga isoform
profilin yang diferensial dinyatakan dan memiliki sifat biokimia yang berbeda. Mol Sel Biol 2000,
20: 8209-8219.
39. Setola V, Terao M, Locatelli D, Bassanini S, Garattini E, Battaglia G: AxonalSMN (a-SMN), isoform
protein dari gen neuron kelangsungan hidup bermotor, secara khusus terlibat dalam axonogenesis. Proc
Natl Acad Sci USA 2007,
104: 1959-1964.
40. Simic G: Patogenesis proksimal autosomal resesif atrofi otot tulang belakang. Acta
Neuropathol 2008, 116: 223-234.
41. Sharma A, Lambrechts A, Hao le T, Le TT, Sewry CA, Ampe C, Burghes AH, Morris GE: Peran
kompleks kelangsungan hidup neuron (SMN) protein motor dengan gemins dan profilin di
ekstensi sitoplasma neurite-seperti sel-sel saraf berbudaya. Exp Sel Res 2005, 309: 185-97.
42. mentis GZ, Blivis D, Liu W, Drobac E, Crowder ME, Kong L, Alvarez FJ, Sumner CJ, O ' Donovan
MJ: gangguan fungsional awal konektivitas sensorik-motorik pada model tikus atrofi otot
tulang belakang. neuron 2011,
69: 453-467.
43. Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Schroth M, Simonds A, Wong B, Aloysius A, Morrison L, Main
M, Crawford TO, Trela A: Peserta Konferensi Internasional tentang SMA Standar Care.
pernyataan konsensus untuk standar perawatan di atrofi otot tulang belakang. J Anak Neurol 2007, 64. Mattis VB, Rai R, Wang J, Chang CW, Coady T, Lorson CL: Novel
22: 1027-1049.
44. Arkblad EL, Darin N, Berg K, Kimber E, Brandberg G, Lindberg C, Holmberg E, Tulinius M,
Nordling M: Multiplex ligasi tergantung diagnostik penyelidikan amplifikasi improbe di atrofi
otot tulang belakang.
Neuromuscul Disord 2006, 16: 830-838.
45. Cusco I, Lpez E, Soler-Botija C, Jess Barcel M, Baiget M, Tizzano EF: SEBUAH
Analisis genetik dan fenotipik di tulang belakang pasien atrofi otot Spanyol dengan
c.399_402del Agag, yang paling sering ditemukan mutasi halus dalam gen SMN1. Hum
Mutat 2003, 22: 136-43.
Halaman 9 dari 10
Neri G: Phenylbutyrate meningkatkan SMN ekspresi gen di tulang belakang pasien atrofi
otot. Eur J Hum Genet 2005,
13: 356-259.
47. Weihl CC, Connolly AM, Pestronk A: Valproate dapat meningkatkan kekuatan dan
fungsi pada pasien dengan tipe III / IV tulang belakang atrofi otot. neurologi
2006, 67: 500-501.
48. Brichita L, Holker saya, Huang K, Klockgether T, Wirth B: Dalam aktivasi vivo dari
SMN di operator atrofi otot tulang belakang dan pasien yang diobati dengan valproate. Ann
Neurol 2006, 59: 970-9.
49. Tsai LK, Yang CC, Hwu WL, Li H: pengobatan asam valproik dalam enam pasien dengan atrofi otot
tulang belakang. Eur JN Neurol 2007, 14: e8-E9.
50. Swoboda KJ, Scott CB, Reyna SP, Sebelum TW, LaSalle B, Sorenson SL, Wood J, Acsadi G,
Crawford TO, Kissel JT, Krosschell KJ, D ' Anjou G, Bromberg MB, Schroth MK, Chan GM, Elsheikh
B, Simard LR: Tahap studi II label terbuka asam valproik di atrofi otot tulang belakang. 2009, PLoS
ONE 4: e5268.
51. Swoboda KJ, Sebelum TW, Scott CB, McNaught TP, Wride MC, Reyna SP, Bromberg MB: sejarah
alam denervasi di SMA: Hubungan dengan usia, jumlah copy SMN2, dan fungsi. Ann Neurol 2005,
57: 704-712.
52. Mellies U, Dohna-Schwake C, Stehling F, Voit T: Sleep teratur bernapas
di atrofi otot tulang belakang. Neuromuscul Disord 2004, 14: 797-803.
53. Mellies U, Ragette R, Dohna Schwake C, Boehm H, Voit T, Teschler H: Panjang-
ventilasi noninvasif jangka pada anak-anak dan remaja dengan gangguan
neuromuskuler. Eur Respir J 2003, 22: 631-636.
54. Ragette R, Mellies U, Schwake C, Voit T, Teschler H: Pola dan prediktor
dari tidur gangguan pernapasan di miopati primer. thorax 2002,
57: 724-728.
55. Akbarnia BA, Marks DS, Boachie-Adjei O, Thompson AG, Asher MA: rangkap
tumbuh teknik batang untuk pengobatan progresif awal-awal scoliosis: sebuah studi
multicenter. Tulang belakang 2005, 30 (17 Suppl): S46-57.
56. Neraka AK, Campbell RM, Hefti F: The prostetik diupgrade vertikal
titanium tulang rusuk implan untuk pengobatan sindrom insufisiensi toraks terkait dengan
skoliosis kongenital dan neuromuskuler pada anak-anak. J Pediatr Orthop B 2005, 14: 287-293.
57. Lorson CL, Rindt H, Shababi M: Spinal atrofi otot: mekanisme dan strategi terapi. Hum
Mol Genet 2010, 19: R111-118.
58. Tiziano FD, Lomastro R, Pinto AM, Messina S, D ' Amico A, Fiori S, Angelozzi C, Pane M, Mercuri
E, Bertini E, Neri G, Brahe C: Salbutamol meningkatkan kelangsungan hidup motor neuron (SMN)
tingkat transkrip di leukosit atrofi otot tulang belakang (SMA) pasien: relevansi untuk desain uji
klinis. J Med Genet 2010, 47: 856-858.
59. Lim SR, Hertel KJ: Modulasi hidup motor neuron pra-mRNA splicing oleh penghambatan
alternatif 3 ' situs sambatan pasangan. J Biol Chem
2001, 276: 45.476-45.483.
60. Madocsai C, Lim SR, Geib T, Lam BJ, Hertel KJ: Koreksi SMN2 Pra
mRNA splicing oleh antisense U7 RNA nuklir kecil. mol Ther 2005,
12: 1013-1022.
61. Geib T, Hertel KJ: Restorasi full-length SMN dipromosikan oleh adenoviral
vektor mengungkapkan oligonukleotida RNA antisense tertanam dalam U7 snRNAs. PLoS One 2009,
4: e8204.
62. Jarecki J, Chen X, Bernardino A, Coovert DD, Whitney M, Burghes A, Stack J, Pollok BA: Beragam
modulator-molekul kecil ekspresi SMN ditemukan oleh skrining senyawa tinggi-throughput:
awal mengarah menuju terapi untuk atrofi otot tulang belakang. Hum Mol Genet 2005, 14: 2003-18.
63. Butchbach ME, Singh J, Thorsteinsdttir M, saieva L, Slominski E, Thurmond J, Andrsson
T, Zhang J, Edwards JD, Simard LR, Pellizzoni L, Jarecki J, Burghes AH, Gurney ME: Efek
derivatif 2,4-diaminoquinazoline pada ekspresi SMN dan fenotip pada model tikus untuk
atrofi otot tulang belakang. Hum Mol Genet 2010, 19: 454-467.
aminoglikosida meningkatkan kadar SMN di tulang belakang fibroblas atrofi otot. Hum
Genet 2006, 120: 589-601.
65. Kerem E, HIRAWAT S, Armoni S, Yaakov Y, Shoseyov D, Cohen M, NissimRafinia M, Blau
H, Rivlin J, Elfring GL, Northcutt VJ, Miller LL, Kerem B, Wilschanski M: Efektivitas
pengobatan PTC124 cystic fibrosis disebabkan oleh mutasi nonsense: calon trial fase II. Lanset
2008,
372: 719-727.
66. Chuang DM, Leng Y, HJ, Chiu CT: Beberapa peran HDAC penghambatan di
kondisi neurodegenerative. tren Neurosci 2009, 32: 591-601.
67. Avila AM, Burnett BG, Taye AA, Gabanella F, Ksatria MA, Hartenstein P, Cizman Z, Di
Prospero NA, Pellizzoni L, Fischbeck KH, Sumner CJ:
D ' amico et al. Orphanet Journal Penyakit Langka 2011, 6: 71 Halaman 10 dari 10

http://www.ojrd.com/content/6/1/71

Trichostatin A meningkatkan ekspresi SMN dan kelangsungan hidup dalam model tikus atrofi otot tulang
belakang. J Clin Invest 2007, 117: 659-671.
68. Narver HL, Kong L, Burnet BG, Choe DW, Bosch-Marce M, Taye AA, Eckhaus MA, Sumner CJ: perbaikan
berkelanjutan dari tulang belakang tikus atrofi otot diobati dengan trichostatin plus gizi. Ann
Neurol 2008,
64: 465-470.
69. Chang JG, Hsieh-Li HM, Jong YJ, Wang NM, Tsai CH, Li H: pengobatan
spinal muscular atrophy oleh natrium butirat. Proc Natl Acad Sci USA 2001,
98: 9808-9813.
70. Mercuri E, Bertini E, Messina S, Solari A, D ' Amico A, Angelozzi C, Battini R,
Berardinelli A, Boffi P, Bruno C, Cini C, Colitto F, Kinali M, Minetti C, Mongini T, Morandi
L, Neri G, Orcesi S, Pane M, Pelliccioni M, Pini A, Tiziano FD, Villanova M, Vita G ,
Brahe C: Acak, double-blind, terkontrol plasebo dari Phenylbutyrate di atrofi otot tulang
belakang.
neurologi 2007, 68: 51-55.
71. Garbes L, Riessland M, Holker saya, Heller R, Hauke J, Trankle C, Coras R, Blumcke saya, Hahnen E,
Wirth B: LBH589 menginduksi hingga tingkat protein SMN 10-kali lipat oleh beberapa mekanisme
independen dan efektif bahkan dalam sel-sel dari pasien SMA non-responsif terhadap valproate. Hum
Mol Genet 2009,
18: 3645-3658.
72. Riessland M, Ackermann B, Forster A, Jakubik M, Hauke J, Garbes L, Fritzsche saya, Mende Y,
Blumcke saya, Hahnen E, Wirth B: SAHA ameliorates fenotip SMA dalam dua model tikus untuk
atrofi otot tulang belakang. Hum Mol Genet 2010, 19: 1492-1506.

73. Passini MA, Cheng SH: Prospek untuk terapi gen dari otot tulang belakang
atrophia. Tren Mo Med 2011 2011, 17: 259-65.
74. Passini MA, Bu J, Roskelley EM, Richards AM, Sardi SP, O ' Riordan CR,
Klinger KW, Shihabuddin LS, Cheng SH: terapi gen CNS bertarget meningkatkan
kelangsungan hidup dan fungsi motorik pada model tikus atrofi otot tulang belakang. J Clin
Invest 2010, 120: 1253-1264.
75. Dominguez E, Marais T, Chatauret N, Benkhelifa-Ziyyat S, Duque S, Ravassard P,
Carcenac R, Astord S, de Moura AP, Voit T, Barkats M:
pengiriman scAAV9 intravena urutan SMN1 kodon-dioptimalkan menyelamatkan SMA tikus. Hum
Mol Genet 2011, 20: 681-693.
76. Foust KD, Wang X, McGovern VL, Braun L, Bevan AK, Haidet AM, Le TT, Morales PR, Kaya
MM, Burghes AH, Kaspar BK: Penyelamatan dari tulang belakang fenotipe atrofi otot pada
model tikus dengan pengiriman postnatal awal SMN. Nat Biotechnol 2010, 28: 271-274.

77. Passini MA, Bu J, Richards AM, Kinnecom C, Sardi SP, Stanek LM, Hua Y, Rigo F, Matson J,
Hung G, Kaye EM, Shihabuddin LS, Krainer AR, Bennett CF, Cheng SH: oligonukleotida
antisense dikirim ke mouse CNS memperbaiki gejala atrofi otot tulang belakang yang parah. Sci
transl Med
2011, 3: 72ra18.
78. Harper JM, Krishnan C, Darman JS, Deshpande DM, Peck S, Shats saya, Backovic S, Rothstein JD,
Kerr DA: pertumbuhan aksonal dari batang embrio cellderived motoneurons in vitro dan in
motoneuron- tikus dewasa terluka.
Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101: 7123-7128.
79. Deshpande DM, Kim YS, Martinez T, Carmen J, Dike S, Shats saya, Rubin LL, Drummond J, Krishnan
C, Hoke A, Maragakis N, Shefner J, Rothstein JD, Kerr DA: Pemulihan dari kelumpuhan pada tikus
dewasa menggunakan sel induk embrio. Ann Neurol 2006, 60: 32-44.

80. Corti S, Nizzardo M, Nardini M, Donadoni C, Salani S, Ronchi D, Simone C, Falcone M,

Papadimitriou D, Locatelli F, Mezzina N, Gianni F, Bresolin N, Comi GP: Embrio stem sel yang
diturunkan sel induk saraf tulang belakang meningkatkan fenotipe atrofi otot pada tikus. Otak 2010,
133: 465-481.
81. Corti S, Nizzardo M, Nardini M, Donadoni C, Salani S, Del Bo R, Papadimitriou D, Locatelli
F, Mezzina N, Gianni F, Bresolin N, Comi GP:
Motorneuron transplantasi menyelamatkan fenotipe SMARD1 (tulang belakang atrofi otot
dengan pernafasan distress tipe 1). J Neurosci 2009, Mengirimkan naskah Anda berikutnya untuk BioMed Central dan mengambil
29: 11.761-11.771.
keuntungan penuh dari:
82. Dimos JT, Rodolfa KT, Niakan KK, Weisenthal LM, Mitsumoto H, Chung W, Croft GF, Saphier G,
Leibel R, Goland R, Wichterle H, Henderson CE, Eggan K: Diinduksi sel induk berpotensi
pengajuan online yang nyaman
majemuk yang dihasilkan dari pasien dengan ALS dapat dibedakan menjadi neuron motorik. Ilmu
2008, peer review menyeluruh
321: 1218-1221.
Tidak ada kendala ruang atau biaya angka warna fi

doi: 10,1186 / 1750-1172-6-71 publikasi langsung pada penerimaan

Mengutip artikel ini sebagai: D ' amico et al .: Spinal atrofi otot. Orphanet Journal Penyakit
Inklusi di PubMed, CAS, Scopus dan Google Scholar
Langka 2011 6: 71.
Penelitian yang tersedia secara bebas untuk redistribusi

Mengirimkan naskah Anda di

www.biomedcentral.com/submit