Prolactin related symptoms selama perawatan pengobatan dengan risperidone : hasil dari

prospektif, multisenter skizofrenia

Abstrak
Latar Belakang: Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui prolactin related symptoms
(PRS) pada penderita skizofrenia selama perawatan pengobatan dengan risperidone selama
satu tahun, serta untuk mengidentifikasi faktor risiko PRS.
Metode: Dalam penelitian multisenter, acak, terkontrol, longitudinal, pasien skizofrenia yang
stabil secara klinis (N = 374) diacak ke kelompok tanpa pengurangan dosis (N = 129) dan 4
minggu (N = 125) dan 26 minggu (N = 120), dimana dosis asli diikuti pengurangan 50%
selama 8 minggu dan selanjutnya dipertahankan. PRS dinilai melalui skala efek samping
prolaktin related, termasuk 16 item: siklus menstruasi, periode menstruasi, volume
menstruasi, penyimpangan menstruasi, amenore, dismenore, laktasi pascapersalinan,
ginekomastia, nyeri payudara, disfungsi seksual, penurunan gairah seksual, disfungsi ereksi,
disfungsi ejakulasi, impotensi, peningkatan rambut tubuh, dan jerawat. Kejadian PRS dinilai
dengan nilai dasar dan bulanan selama enam bulan, diikuti setiap dua bulan sekali.
Menggunakan model campuran.
Hasil: PRS pada awal dilaporkan kelompok 4 minggu sebanyak 18,4%, 26 minggu sebesar
15,0% dan pada kelompok tanpa pengurangan dosis 14,0%. Jenis kelamin perempuan, usia
muda saat onset, dan skor total Skala Positif dan Negatif Syndrome (PANSS) pada saat
masuk memprediksi perkembangan PRS. Model campuran menunjukkan bahwa PRS lebih
parah pada wanita dan pada dosis tinggi. Pada 237 pasien yang masih dalam penelitian
setelah satu tahun, kejadian PRS menurun menjadi pada kelompok 4 minggu 9,6%, pada
kelompok 26 minggu 11,1%, dan kelompok tanpa pengurangan dosis sebanyak 7,6%.
Kesimpulan: Temuan ini menunjukkan bahwa tingkat keparahan PRS diatasi selama satu
tahun masa pengobatan karena dari pengurangan dosis. Perhatian harus fokus pada efek
samping hiperprolaktinemia selama pengobatan jangka panjang, terutama dengan dosis
tinggi, wanita, usia muda saat onset, dan pasien yang lebih parah. Pendaftaran percobaan:
Kata kunci: Efek samping, Prolactin related symptoms, Skizofrenia, Terapi pemeliharaan
Antipsikotik, Risperidone, model campuran linier umum (GLMM).
PENDAHULUAN
Hiperprolaktinemia adalah salah satu efek samping yang paling umum disebabkan
antipsikotik pada pasien psikiatri [1], terutama pasien yang diobati dengan generasi pertama
Antipsikotik atau antipsikotik generasi kedua Risperidone atau amisulpride [2-4]. Pada pasien
skizofrenia di Cina, tingkat hiperprolaktinemia meningkat Pada pasien yang diobati dengan
risperidone dibandingkan dengan quetiapine, Olanzapine, clozapine dan aripiprazole [5, 6].
Bahkan, Prevalensi hiperprolaktinemia pada wanita yang diobati dengan risperidone lebih
besar dari Obat antipsikotik konvensional [7]. Sejumlah besar Penelitian telah menunjukkan
bahwa pengobatan skizofrenia dengan risperidone dapat menyebabkan peningkatan prolaktin
pada plasma dan prolactin related symptoms (PRS), seperti amenore, galaktorea,
ginekomastia, dan disfungsi seksual [8, 9]. PRS, termasuk gangguan haid, amenore,
Galaktorea, disfungsi seksual, ginekomastia, dan impotensi [10-12], dapat menyebabkan
konsekuensi klinis, Seperti ketidaksuburan [9], penurunan kepadatan mineral tulang dan
risiko fraktur [13, 14], sindrom metabolik [15], eksaserbasi gangguan autoimun [16], risiko
penyakit kardiovaskular [17], kanker payudara atau prostat [18, 19], Perlakuan pengobatan
yang buruk, dan fluktuasi gejala psikotik [20]. Konsekuensi terkait ini mungkin dapat
mempengaruhi kualitas hidup pasien. Secara khusus, perawatan Skizofrenia dengan
risperidone dapat menyebabkan peningkatan prolaktin dan insidensi PRS, seperti amenore,
galaktorea, Ginekomastia, dan disfungsi seksual [3, 8, 9]. Jadi, Perhatian harus fokus ke PRS
dengan terapi risperidone, yang banyak digunakan dalam pengobatan skizofrenia.
The risperidone maintenance treatment in schizophrenia (RMTS) dirancang untuk
menentukan durasi perawatan pemeliharaan yang dibutuhkan dengan dosis terapeutik awal
dibandingkan dengan dosis yang diturunkan. Hasil penelitian ini dipublikasikan di 2010 [21],
dan isu-isu spesifik, seperti perbedaan jenis kelamin [22], merokok [22], perubahan berat
badan [23], sosiodemografi Dan profil klinis paranoid dan nonparanoid Skizofrenia [24],
prediktor kambuh [25], Dan gejala ekstrapiramidal [26], telah ditangani di penelitian
berikutnya mengenai PRS, analisis awal menganalisis adanya efek samping terkait prolaktin
pada 4 minggu dan akhir penelitian, terlepas dari titik waktu lainnya
Penelitian ini bertujuan untuk meneliti PRS pada pengobatan pemeliharan risperidone
pada penderita skizofrenia. Tujuan pertama adalah untuk menyelidiki PRS yang terkait
dengan risperidone dan sosio-demografi dan klinis prediktor. Tujuan kedua adalah
membandingkan lintasan dari PRS dari waktu ke waktu dalam kelompok dosis yang berbeda
dan mengidentifikasi faktor yang berpotensi.
METODE
Peserta
Data dasar lengkap untuk PRS tersedia untuk 374 Peserta, yang terdiri dari 46% laki-laki dan
54% perempuan, Dengan usia rata-rata 32,6 tahun (SD = 10,8). Pasien Direkrut dari tanggal 1
Desember 2002 sampai Januari 31, 2005 di 19 pusat kesehatan mental di China, yang
Mewakili rangkaian pengaturan klinis. Kriteria inklusi adalah sebagai berikut: usia antara 18
dan 65 tahun; laki-laki atau perempuan; Diagnosis DSM-IV skizofrenia; Stabilitas klinis
didefinisikan sebagai <36 poin Brief Average Rating Psikiatri (BPRS) paling sedikit 4
minggu tapi tidak lebih dari 8 minggu setelah akut episode; Monoterapi risperidone secara
optimal Dosis terapeutik (4-8 mg / hari) pada fase akut Pengobatan dan telah menanggapi
pengobatan antipsikotik; Kepatuhan yang memuaskan ditentukan oleh hitungan pil itu
Menghasilkan lebih dari 80% kepatuhan terhadap risperidone
Resep selama 4 minggu sebelumnya; Dan kemampuan dan Kesediaan untuk memberikan
informed consent tertulis. Pengecualian Kriteria termasuk sejarah atau yang sedang
berlangsung Kondisi medis atau neurologis kronis utama; sebuah sejarah Dari ECT atau
penggunaan antidepresan, stabilisator mood, Atau pengobatan herbal cina bersamaan dengan
risperidone Atau partisipasi sebelumnya dalam percobaan obat lain atau Intervensi intervensi
selama 4 minggu sebelum belajar masuk; Penyalahgunaan obat-obatan terlarang atau alkohol
selain nikotin; dan Kehamilan atau rencana untuk hamil, menyusui, atau Kurangnya metode
pengendalian kelahiran yang efektif.

DESAIN
Sistem pengacakan telepon berbasis komputer digunakan. Pasien yang memenuhi kriteria
inklusi Secara acak ditugaskan ke tiga kelompok: 4- Kelompok minggu (dosis optimal awal
terapeutik berlanjut Selama 4 minggu, diikuti dengan pengurangan dosis 50% selama 8
minggu berikutnya, yang kemudian dipertahankan sampai Akhir penelitian), kelompok 26
minggu (optimal awal Dosis terapeutik berlanjut selama 26 minggu, dilanjutkan dengan a
Pengurangan dosis 50% selama 8 minggu sampai akhir Studi), dan kelompok tanpa dosis
(optimal awal Dosis terapeutik berlanjut selama penelitian). Dosis Penyesuaian tidak
diperbolehkan sebelum pengurangan dosis periode. Studi dilanjutkan sampai yang terakhir
direkrut Pasien menyelesaikan follow up satu tahun nya. Pasien Dikecualikan dari penelitian
karena beberapa Kondisi: kambuh, kehamilan, kondisi medis parah, Atau efek samping yang
baru muncul dan tidak dapat ditolerir; Pasien-pasien ini kemudian diperlakukan secara klinis
sesuai. Protokol penelitian telah disetujui oleh Komite etika penelitian klinis masing-masing
Pusat belajar. Informed consent tertulis diperoleh Dari masing-masing peserta Laporan
penelitian ini dianut Ke panduan CONSORT.

PENILAIAN
Karakteristik sosio-demografi dan klinis dasar Dikumpulkan menggunakan kuesioner yang
dirancang untuk belajar. BPRS digunakan sebagai alat skrining saat masuk, Yang digunakan
untuk mengukur gejala kejiwaan. Kambuh Didefinisikan menurut kriteria Csernansky [28].
Psikopatologi dievaluasi menggunakan versi bahasa Mandarin Dari PANSS [29]. PRS dinilai
melalui skala
Efek samping prolaktin terkait, termasuk 16 Item: siklus haid, menstruasi, volume
menstruasi, Ketidakteraturan haid, amenore, dismenore, Laktasi pascapersalinan,
ginekomastia, nyeri payudara, Disfungsi seksual, penurunan gairah seksual, disfungsi ereksi,
Disfungsi ejakulasi, impotensi, meningkat Rambut tubuh, dan jerawat. Untuk setiap item, 1
mewakili iya dan 0 Tidak mewakili gejala. Skor total menunjukkan tingkat keparahannya
Dari PRS. Penilaian ini dilakukan Bulanan selama enam bulan pertama, diikuti oleh setiap
Dua bulan sampai pasien yang terdaftar terakhir selesai Belajar, termasuk akhir studi atau
waktu Kambuh, penghentian, atau putus sekolah. Semua penilai terdiri Psikiater berkualitas
yang dilatih untuk menggunakan timbangan Sebelum dimulainya penelitian

ANALISIS STATISTIK
Semua analisis dilakukan dengan Analisis Statistik Sistem (SAS Institute, Inc., Cary, N.C.,
USA). Pada awal, PRS digambarkan dengan variabel biner itu Bergantung pada efek samping
terkait prolaktin. Secara khusus, Pasien dianggap telah berkembang PRS jika salah satu dari
16 item positif (kelompok PRS) di Baseline, sedangkan sisanya dianggap tidak memiliki PRS
(kelompok No-PRS). Regresi logistik bertahap Analisis digunakan untuk menyesuaikan
kovariat yang relevan Dan untuk menentukan faktor risiko independen untuk PRS. Variabel
dependen terdiri dari pengembangan PRS, dan variabel independen meliputi usia, jenis
kelamin, pendidikan, Usia saat onset, lama penyakit, dosis risperidone Pada awal,
keseluruhan pengobatan risperidone dalam hal ini Episode, lama pengobatan risperidone
yang optimal Dosis terapeutik, dan skor PANSS total. Perbandingan antara kelompok tentang
sosiodemografi Dan karakteristik klinis dilakukan Dengan statistik deskriptif standar: analisis
varians (ANOVA) atau tes non-parametrik, seperti MannWhitney Tes U atau Kruskal-Wallis,
untuk variabel kontinyu. Korelasi Pearson, uji Chi-kuadrat, atau Fisher Tes yang tepat
digunakan untuk variabel kategoris. Untuk mengidentifikasi Perbedaan antar kelompok,
penyesuaian Hochberg Untuk beberapa perbandingan diimplementasikan [30]. Untuk
meneliti evolusi PRS dalam tiga studi tersebut Kelompok, model campuran diperkirakan,
termasuk Kovariat tetap untuk variabel latar belakang individu, Nilai awal, waktu yang
dinyatakan dalam minggu, interaksi Antara kelompok belajar, dan waktu. Skor PANSS dan
Dosis risperidone ditambahkan ke model sebagai timevarying Kovariat Model distribusi
respon Variabel kontinu dengan total skor PRS. Semua uji statistik ditetapkan pada 0,05 ekor
dua.

HASIL
Baseline PRS dan faktor terkait
Tabel 1 menunjukkan sosio-demografi peserta dan Karakteristik klinis. Ada lebih banyak
laki-laki dalam kelompok PRS dibandingkan dengan kelompok PRS (2 = 36.185, P
<0,001). Apalagi skor total PANSS Meningkat secara signifikan dalam kelompok PRS
dibandingkan Dengan kelompok NO-PRS (F = 7,66, P = 0,006). Ada Tidak ada perbedaan
yang signifikan antara kelompok yang berkepentingan Usia, status perkawinan, tingkat
pendidikan, pekerjaan, tempat tinggal, Riwayat gangguan kejiwaan (s), usia saat onset, durasi
Penyakit, keseluruhan pengobatan risperidone di Indonesia Episode ini dan dosis terapeutik
yang optimal, atau risperidone Dosis pada awal. Dalam regresi logistik bertahap Analisis,
jenis kelamin, usia saat onset, dan total nilai PANSS pada masuk merenungkan
perkembangan secara independen Dari PRS (Tabel 2).
PRS selama satu tahun pengobatan
Kejadian PRS pada awal dan selama 52- Durasi studi minggu ditunjukkan pada Gambar. 1.
PRS di Baseline terjadi pada 18,4, 15,0, dan 14% dari 4 minggu, 26 minggu, dan kelompok
pengurangan dosis tidak masing-masing. Persentase PRS untuk pasien yang melanjutkan
Perlakuan setelah satu tahun menurun menjadi 9,6, 11,1, dan 7,6% untuk 4 minggu, 26
minggu, dan tidak ada pengurangan dosis Kelompok, masing-masing. Model campuran
menunjukkan adanya variasi yang signifikan Di PRS dari waktu ke waktu, yang lega
setelahnya Baseline pada semua kelompok (F = 6,28, P = 0,013). Analisis dari Jalannya PRS
dengan menggunakan prosedur campuran menunjukkan bahwa tidak ada variasi yang
signifikan dalam ketiga kelompok tersebut Waktu (F = 0,17, P = 0,684). Risperidone dosis
sebagai timevarying Kovariat disertakan dalam model, dan yang lebih rendah Dosis
menunjukkan PRS kurang parah (F = 18,84, P <0,001). Saat dikoreksi untuk dosis
risperidone, efek Waktunya hilang, yang menunjukkan bahwa variasi dalam PRS dari waktu
ke waktu adalah karena dosis risperidone. Jenis kelamin Dimasukkan dalam model, dan PRS
lebih parah Pada wanita (F = 42,88, P <0,001).

Dosis dan pengobatan kepatuhan

Jumlah pil KB digunakan untuk mengukur kepatuhan pengobatan; Persentase pil yang
diambil adalah 97, 92, dan 95% pada Masing kelompok 4 minggu, 26 minggu, dan tidak
dosis. Dengan demikian, kepatuhan terhadap pengobatan dianggap dapat diterima, Dan
perubahan dosis risperidone adalah
Disajikan pada Tabel 3.

PEMBAHASAN
Penelitian ini merupakan penelitian pertama yang menggunakan a Pendekatan model
campuran untuk menganalisa PRS dan menentukan Jalannya manifestasi selama masa studi
keseluruhan. Beberapa kesimpulan bisa ditarik dari calon ini, Studi multisenter pada
penderita skizofrenia yang diobati Risperidone Dalam penelitian ini, pria atau wanita, usia
saat onset dan PANSS Total skor dikaitkan dengan PRS. Seks wanita itu Terkait dengan
tingkat keparahan PRS, yang positif
Terkait dengan skor total PANSS dan berkorelasi negatif Dengan usia saat onset Sebagian
besar penelitian sebelumnya telah dilakukan Dilakukan pada faktor risiko
hyperprolactinemia. Hasil Dari sejumlah penelitian telah menyarankan yang lebih tinggi
Dosis antipsikotik, durasi pengobatan yang lebih lama, betina Seks, usia muda, stres, dan
pengobatan kombinasi Dengan antidepresan terdiri dari faktor risiko Hiperprolaktinemia [15,
20]. Dalam regresi logistik berganda, Usia yang lebih muda merupakan faktor risiko
hiperprolaktinemia yang independen [6]. Beberapa penelitian juga telah menunjukkan Bahwa
risiko hiperprolaktinemia menurun Dengan usia [6, 31]. Kami tidak mengidentifikasi
hubungan antara PRS dan umur; Namun, ada asosiasi negatif Diidentifikasi antara PRS dan
usia saat onset. Demikian pula, memiliki Telah menunjukkan bahwa kadar prolaktin plasma
rata-rata Meningkat pada spektrum skizofrenia dini Pasien psikosis dibandingkan dengan
pasien tanpa awal [32]. Temuan lain dari penelitian ini adalah risperidone Dosis positif
dikaitkan dengan tingkat keparahannya Dari PRS, yang konsisten dengan penelitian
sebelumnya. Selanjutnya, Telah disarankan bahwa hubungan dosis-respons Tidak pasti [33].
Bukti sebelumnya menunjukkan
Tidak ada korelasi antara dosis risperidone Dan kejadian efek samping yang diduga
disebabkan Oleh hiperprolaktinemia pada pasien [34]. Risperidone dosis
Mungkin lebih berkaitan dengan PRS daripada hormon. Namun, Beberapa penelitian telah
menyelidiki hubungan antara keduanya PRS dan skor PANSS. Dalam sebuah penelitian di
Korea, prolaktin Tingkat pada pasien rawat inap akut yang menerima Risperidone tidak
secara signifikan berkorelasi dengan perbaikan
Dalam total skor BPRS [35]. Seiring bertambahnya durasi pengobatan, prevalensi PRS
menurun, bahkan pada kelompok pengurangan dosis, Yang mungkin disebabkan oleh
tolerabilitas obat, Serta putus sekolah. Namun, reduksi dosis Strategi tidak memiliki pengaruh
signifikan terhadap penurunan Kecenderungan terjadinya PRS, bahkan pada dosis rendah,
Dan PRS tetap sama dengan dosis yang relatif tinggi. Temuan ini didukung oleh sebuah
review dimana penulis Menyimpulkan bahwa setelah pemberian jangka panjang Antipsikotik,
seperti risperidone, toleransi dan penurunan Di tingkat prolaktin dapat terjadi [4].
Beberapa keterbatasan harus dipertimbangkan dalam penafsiran Dari hasil ini Salah satu
keterbatasannya adalah pasien Dan dokter tidak buta terhadap pengobatannya kelompok.
Dengan demikian, bias akibat harapan adalah sebuah kemungkinan Itu tidak bisa
dikesampingkan Keterbatasan lainnya adalah itu Kami hanya menilai kembali PRS pasien
yang melanjutkan Pengobatan dalam penelitian. Pendekatan ini diimplementasikan Karena
efek samping yang tak tertahankan, kambuh, dan alasan lainnya Mengakibatkan penghentian
pengobatan dalam a Proporsi pasien. Selain itu, kami menggunakan biner Variabel yang agak
terbatas untuk menggambarkan PRS, yang tidak mencerminkan keparahan PRS. Akhirnya,
kita Hanya menilai PRS; Kami tidak mengukur plasma Tingkat prolaktin atau hormon
lainnya dengan potensi interaksi. Penilaian pasien hanya berdasarkan gejala Berkaitan dengan
peningkatan kadar prolaktin plasma tidak ideal. Dengan demikian, penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk mengklarifikasi hal ini Situasi kompleks untuk menilai korelasi potensial
antara Nilai laboratorium abnormal dan manifestasi klinis Dari hiperprolaktinemia

KESIMPULAN
Sebagai kesimpulan, tingkat keparahan PRS diatasi selama Periode pengobatan satu tahun
karena pengurangan dosis. Perhatian harus fokus pada efek samping hiperprolaktinemia
Selama pengobatan jangka panjang, terutama dengan Dosis tinggi, betina, usia muda saat
onset, dan lebih parah Pasien, karena terkait hiperprolaktinemia Efek dapat terdiri dari
masalah penting pada pasien Menjalani terapi kronis. Selanjutnya dicampur Pendekatan
model dapat diimplementasikan untuk menilai PRS di Indonesia Studi longitudinal dengan
beberapa titik waktu.