PENDAHULUAN
Kelenjar suprarenal atau adrenal dilaporkan keberadaannya pertama kali pada tahun
1563 oleh Eustachius. Sementara itu, Addison melaporkan secara klinis saat otopsi pada
tahun 1855. Kelenjar adrenal adalah kelenjar endokrin yang terbagi menjadi dua bagian
utama yaitu korteks dan medula. Hormon utama yang dihasilkan korteks adalah kortisol,
sedangkan hormon utama yang dihasilkan medulla adalah apinefrin.1
Angka kejadian tumor suprarenal atau tumor adrenal cukup jarang yaitu 7,3%.
Sedangkan tumor adrenokortikal (Adrenocortical Tumor/ ACT) sangat jarang terjadi pada
populasi anak-anak, dimana angka kejadiannya hanya sekitar 0,3-0,4 % dari keseluruhan
keganasan pada anak-anak. Kasus pertama yang dilaporkan terjadi pada tahun 1865 dan
hingga tahun 1937, sebagian besar anak yang dilakukan adrenalectomy mengalami kematian
akibat insufisiensi adrenokortikal akut pasca operasi. Namun ketika sudah tersedia kortison
secara luas, prognosis pasien-pasien ini menjadi lebih baik.1,2
ACT pada anak-anak memiliki klinis dan sifat biologis yang khas dan tidak seperti
keganasan lain pada anak-anak. Insiden keganasan pada anak-anak akan meningkat seiring
dengan pertambahan usia, dimana 65% angka kejadian ACT terjadi pada usia di bawah 5
tahun. Fakta tentang distribusi penyebaran di usia ini, sesuai dengan asal embrionik
tumor.Selain itu, anak yang menderita ACT pada umumnya terlihat sehat dan memiliki
pertumbuhan yang normal.Bahkan pada kasus ACT dengan ukuran kecil, sindroma endokrin
masih berfungsi normal sehingga sering diagnosis tertutupi atau tertunda ditegakkan.1
Sebagian besar ACT adalah tipe jinak (adenoma) dimana angka kejadiannya cukup
sering. Sebaliknya, tipe ganas (Adrenocortical Carsinoma/ ACC) angka kejadiannya lebih
jarang yaitu hanya 4-12 kasus per 1 juta populasi. Walaupun angka kejadiannya jarang,
namun ACC memiliki prognosis yang buruk.Perbedaan prognosis antara tipe yang jinak
dengan ganas menjadikan pentingnya penegakkan diagnosis untuk membedakan kedua tipe
ini. Penegakkan diagnosis ini harus meliputi pemeriksaan yang tepat dari sisi klinis, biologis
dan pemeriksaan penunjang lain sebelum dilakukan tindakan operasi maupun pemeriksaan
histopatologi setelah reseksi tumor.3,4
EPIDEMIOLOGI
1
Tumor kelenjar adrenal jarang dijumpai dan sebagian besar diketahui secara
kebetulan. Sejak ditemukan dan ditegakkan diagnosis, 40-70% telah terjadi penyebaran.
Tumor adrenal yang bersifat jinak merupakan penyebab kematian sebesar 0,02-0,2%.6
Sedangkan tumor adrenal ganas yaitu Adrenocortical Carsinoma (ACC) jarang
ditemukan. Insidennya sebesar 0,6-1,67 per 1 juta orang per tahun. Beberapa penelitian
menunjukkan angka yang meningkat lebih dari 10 kali lipat pada anak-anak di Brazil Selatan
dengan sebab yang belum diketahui. Secara keseluruhan, prevalensi ACC adalah sebesar
0.02-0,2% dari total kanker yang menyebabkan kematian.5,6
Ras
Tidak ada predileksi ras tertentu atau spesifik pada kejadian tumor adrenal.
Jenis Kelamin
Rasio perempuan dan pria sebesar kurang lebih 2,5-3 : 1. Pasien laki-laki cenderung
pada usia tua dan mempunyai prognosis lebih buruk dibanding perempuan. Pasien perempuan
lebih cenderung mempunyai gangguan yang berhubungan dengan sindrom endokrin.
Usia
Usia tersering pada 2 usia puncak yaitu: awal decade kehidupan dan decade keempat
sampai kelima. Kurang lebih 75% pasien anak-anak dengan ACC mempunyai usia kurang
dari 5 tahun. Tumor fungsional lebih sering terjadi pada anak-anak, sedangkan tumor
nonfungsional sering terjadi pada usia dewasa. Pada neuroblastoma umumnya terjadi pada
usia di bawah 3 tahun dan bersifat fatal.
Tabel 1. Insiden Pheocromocytoma pada Anak dan Dewasa5
EMBRIOLOGI
Korteks adrenal mulai tampak terlihat pada awal minggu keempat kehamilan dan
semakin jelas terlihat pada minggu keenam. Pada pemeriksaan ultrasonography (USG),
kelenjar adrenal mulai terlihat pada awal minggu ke 20 kehamilan. Selama 4-6 minggu
kehamilan, sel mesoderm pada dinding abdomen posterior lebih berbentuk kolumnar dan
menginvasi mesenkimal permukaan epitel sehingga membentuk korteks adrenal fetus.
Proliferasi sel epitel lainnya membentuk tutup (cap) yang menutupi korteks adrenal primitif
dan selanjutnya menjadi zona glomerulosa pada kelenjar adrenal definitif. Sel kromafin
2
ektodermal tumbuh dari neural crest pada awal minggu kelima dari sel primitif ganglia
torakalis segmen 6-12, menginvasi kelenjar adrenal dan membentuk medula adrenal.
Differensiasi sel medula primitif menjadi sel kromafin terjadi pada bulan ketiga kehamilan
yang kemudian menjadi sel yang memproduksi epinefrin dan norepinefrin.5
3
Tirosin DOPA dopamina norepinefrin adrenalin
Hormon kortisol dari zona fasikulata yang menjadi medulla akan menstimulasi sintesis enzim
phenylethanolamine-N-methyltransferase yang mempercepat konversi norepinefrin menjadi
adrenalin.
Korteks berasal dari mesoderm yang tumbuh dari sel mesotel antara radiks
mesenterium dan gonad yang sedang tumbuh. Fungsi dari korteks ini adalah membentuk
beberapa hormon tertentu dengan struktur kimia yang mirip dan disebut hormon-hormon
steroid (kortisol, mineralokortikoid seperti aldosteron dan androgen adrenal). Sekresi kortisol
dipengaruhi oleh hormone ACTH yang dibuat oleh lobus anterior kelenjar hipofisis. ACTH
selanjutnya dipengaruhi oleh beberapa faktor pelepas kortikotropin yang disekresi oleh
hipotalamus. Kortisol mempengaruhi proses glukoneogenesis, katabolisme protein, aktivitas
antiinflamasi dan imunosupresi serta penambahan deposit lemak. Mineraokortikoid bekerja
pada tubulus ginjal, kelenjar keringat dan sistem saluran cerna. Sedangkan produksi diatur
oleh sistem rennin angiotensin. Hormon yang ketiga yang diproduksi pada korteks adalah
hormon androgen dan estrogen yang umumnya tidak berpengaruh besar pada perkembangan
cirri seksual sekunder kecuali jika muncul tumor yang akan mengakibatkan hipersekresi.
Bagian medula berguna membentuk hormon sistem saraf (katekolamin) yaitu
norepinefrin dan epinefrin (adrenalin). Kedua hormon ini dikeluarkan sebagai reaksi terhadap
stress akibat rasa takut, hipoglikemi dan tindakan bedah. Katekolamin bekerja di jaringan
dengan cara merangsang reseptor alfa atau beta dan berpengaruh luas terhadap metabolism
karbohidrat dan sistem kardiovaskuler. Pada jantung, katekolamin berpengaruh inotropik
positif, sedangkan pada pembuluh darah berpengaruh vasokontriksi.. Tumor yang
berkembang dari bagian medula meliputi pheochromocytoma (pada umumnya bersifat jinak)
dan neuroblastoma.7
4
Gambar 1. Anatomi dan Lokasi Kelenjar Adrenal7
KLASIFIKASI
A. Berdasarkan Anatomi
1. Tumor Korteks Adrenal7
a. Jinak (Adrenokortikal Adenoma)
Sebagian besar tumor korteks adrenal adalah tipe jinak atau yang
disebut sebagai adenoma. Ukuran adenoma tidak lebih dari 2 inci (5
sentimeter) dan biasanya mengenai 1 sisi kelenjar adrenal. Sebagian besar
penderita adenoma tidak menyadari adanya adenoma karena tidak adanya
gejala klinis dan pada umumnya ditemukan tidak disengaja pada pemeriksaan
CT scan atau MRI abdomen dengan alasan pemeriksaan yang tidak
berhubungan dengan adenoma. Kejadian ditemukannya adenoma pada
pemeriksaan CT scan abdomen tanpa indikasi yang berhubungan dengan
adenoma adalah sebesar 5%. Pada umumnya tipe adenoma ini adalah non
fungsional dimana adenoma tidak menghasilkan hormon kelenjar adrenal.
Tumor-tumor yang ditemukan tidak disengaja ini dikenal dengan istilah
incidentalomas. Selain tipe yang non fungsional, terdapat pula adenoma yang
menghasilkan hormon steroid adrenal secara berlebihan dan menyebabkan
gejala klinis. Gejala yang diakibatkan peningkatan hormon-hormon adrenal ini
mirip dengan gejala pada ACC. Namun harus segera dibedakan apakah
kelainan disebabkan tipe adenoma atau ACC, karena perbedaan prognosis
yang bermakna.
b. Ganas (Adrenokortikal Karsinoma/ ACC)
Adrenocortical Carsinoma disebut juga dengan istilah Adrenal Cancer.
Tipe ini sering ditemukan oleh karena 2 alasan. Alasan yang pertama adalah
adanya produksi berlebihan dari hormon kelenjar adrenal yang menyebabkan
peningkatan berat badan dan retensi cairan, pubertas dini pada anak dan
pertumbuhan rambut berlebihan pada wajah dan tubuh pada wanita.
Alasan yang kedua adalah munculnya gejala akibat ukuran tumor yang
semakin membesar. Ukuran tumor yang membesar akan menekan organ di
5
sekitarnya dalam abdomen dan menyebabkan rasa nyeri serta rasa penuh pada
perut. Umumnya ukuran ACC lebih besar dari adenoma yaitu lebih dari 5-6
sentimeter, dengan ukuran rata-rata sebesar 13 cm (5 inchi).
Sebagian besar ACC tidak berasal dari kelenjar adrenal, namun berasal
dari organ lain yang kemudian menyebar hematogen menuju kelenjar adrenal.
Sebagai contoh adalah kanker paru, melanoma dan kanker payudara yang
sering menyebar menuju kelenjar adrenal.
2. Tumor Medula Adrenal
a. Jinak: Feokromositoma, Paraganglioma dan ganglioneuroma
Feokromitoma jarang ditemukan dan biasanya terdapat hipertensi berat
yang dapat muncul episodik maupun terus-menerus. Tumor ini 10% multiple
dan 10% lainnya terdapat di luar kelenjar adrenal. Serangan hipertensi
biasanya dikenal dengan trias palpitasi, nyeri kepala dan berkeringat. Serangan
ini disebabkan oleh pengeluaran katekolamin dan kadang peptide vasoaktif.
b. Ganas: Neuroblastoma dan Paraganglioma
Satu dari 3 kasus neuroblastoma berasal dari kelenjar adrenal,
sedangkan 1 dari 4 kasus berasal dari ganglia simpatis pada abdomen.
Klasifikasi lain yang sering digunakan pada tumor adrenal adalah fungsional dan
non fungsional tergantung dari produksi hormon adrenokortikal. Jika tumor
menghasilkan hormon ini maka disebut sebagai tipe yang fungsional, begitu juga
sebaliknya. Kejadian ACC tipe fungsional lebih banyak ditemukan yaitu sebesar 50-
80% dan menimbulkan gejala cushing syndrome.8
B. Berdasarkan Fungsi
1. Tumor Fungsional
a. Adenoma Adrenal
b. Adreno Cortical Carcinoma
c. Feokromositoma
d. Congenital Adrenal Hyperplasia
2. Tumor Non Fungsional
a. Neuroblastoma
b. Kista Adrenal
c. Hemangioma
6
d. Leiomioma
e. Leiomiosarkoma
f. Limfoma Non Hodgkin
g. Melanoma Maligna
ETIOPATOGENESIS
Beberapa penelitian menunjukkan adanya predileksi dari tumor adrenal pada sisi
sebelah kiri. Namun penelitian lain menunjukkan tidak adanya predileksi pada kejadian
tumor ini. Etiopatogenesis yang tepat pada penyebaran atau sporadisme tumor adrenal masih
belum diketahui dengan pasti, namun analisis melalui gejala-gejala klinis yang muncul dapat
membantu menjelaskan etiopatogenesis tumor adrenal.3,4
1. Adrenocortical Carsinoma (ACC)
Peran mutasi gen sangat berperan pada patogenesis hampir semua tumor pada manusia
termasuk pada ACC ini. Mutasi ini menyebabkan inaktivasi dari gen suppressor tumor dan
menyebabkan berkembangnya tumor adrenal. Selain mutasi gen suppressor tumor,
mekanisme lain meliputi aktivasi protoonkogen, hambatan proses apoptosis dan perubahan
faktor-faktor spesifik adrenokortikal (contoh: the steroidogenic acute regulatory protein/
StaR). Mekanisme yang berpotensi terhadap tumorigenesis kelenjar adrenal adalah:7
1. Aktivasi protoonkogen: -Ras, PKC, C myc, C fos,G proteins, G protein-
coupledreceptors (contoh: vasoactive intestinal peptide [VIP], gastric-inhibitory
peptide [GIP], luteinizing hormone [LH], dancatecholamines)
2. Inaktivasi gen suppressor tumor (antionkogen): TP53, TP57, TP16,
H19,retinoblastoma gene, APC gene dan beberapa DNA repair enzyme genes.
3. Hambatan apoptosis : mutasi yang melibatkan telomerase dan atau gen BCL-2
4. Perubahan faktor spesifik jaringan adrenokortikal : mutasi yang melibatkan gen
StaR, SF-1 (steroidogenic factor), and Dax-1 transcription factor
5. Ekspresi yang kacau dari reseptor adrenokortikal
6. Ekspresi ektopik dari reseptor adrenokortikal
Pada beberapa penelitian, adanya hiperplasi adrenal merupakan faktor predisposisi
terhadap terjadinya tumor adrenal. Hiperplasi ini sering berhubungan dengan adenoma
adrenokortikal dan tidak berhubungan dengan karsinoma adrenokortikal. Beberapa kasus
karsinoma adrenokortikal berhubungan dengan hiperaldosteronisme primer.3
Mengidentifikasi sifat klonalisasi dari tumor sangatlah penting untuk menentukan asal
tumor dan menentukan mekanisme yang mendasari. Monoklonal menunjukkan bahwa
7
perkembangan tumor didasarkan pada mutasi genetik intrinsik. Sedangkan sifat poliklonal
menunjukkan bahwa perkembangan tumor dipengaruhi oleh adanya stimulus local dan
sistemik. Melalui analisis pola inaktivasi kromosom X heterozigot dari populasi wanita,
ditemukan bahwa ACC terdiri dari sel poliklonal, sedangkan tumor jinak terdiri dari sel
monoklonal.3
8
hepatoblastoma dan rabdomiosarkoma yang terjadi pada 5% penderita BWS. BWS
berhubungan dengan adanya kalainan pada kromosom lokus 11p15 dimana area ini terdapat
gen Insulin-like Growth Factor (IGF2), H19 dan cyclin-dependentkinaseinhibitor1C
(CDKN1C atau disebut juga p57kip2) yang berperan terhadap terjadinya kelainan pada BWS.
IGF2 diturunkan secara maternalistik kepada janin, sedangkan H19 dan CDKN1C diturunkan
secara paternalistik.4
9
Patofisiologi CAH sangat berkaitan dengan pembentukan hormon pada kelenjar
adrenal dimana dalam pembentukannya terdapat 3 jalur utama yaitu: glukokortikoid,
mineralokortikoid dan steroid seksual (Gambar 3). Adrenocorticotropic Hormone (ACTH)
meregulasi produksi hormon steroid melalui beberapa langkah yang dihasilkan dari substrat
utama jalur steroidogenesis yaitu pregnenolone. ACTH juga memicu protein StAR dalam
transportasi kolesterol bebas menuju membran mitokondria bagian dalam sebagai tempat
terjadinya proses steroidogenesis. Sistem saraf pusat mengatur produksi ACTH melalui
sistem hipotalamus-hipofise, dimana hipotalamus akan memproduksi corticotrophin-
releasing hormone (CRF). Produksi ACTH akan meningkat saat periode stress fisiologis.
Kadar kortisol yang ada di dalam sirkulasi akan memberikan umpan balik negatif terhadap
produksi CRF dan ACTH pada hipotalamus. Penurunan sekresi kortisol akibat defisiensi 21
OHD akan menurunkan kadar dalam sirkulasi dan akan meingkatkan produksi ACTH.
Peningkatan ACTH tersebut akan merangsang sintesis hormon pada kelenjar adrenal melalui
jalur-jalur enzim yang tidak terganggu. Jika terjadi defisiensi enzim 21 OHD maka jalur yang
berlangsung akan berpindah menuju jalur yang melalui enzim 17 OHP. Peningkatan stimulasi
pada 17 OHP akan menggeser produksi hormon menuju jalur androgen, dimana enzim 17,20-
lyase akan mengubah 17-OHP menjadi androstenedione yang kemudian diubah menjadi
hormone androgen.9
10
Gambar 1. Jalur Steroidogenesis Adrenal 9
Pembentukan hormon pada kelenjar adrenal melalui 3 jalur utama yaitu:
glukokortikoid, mineralokortikoid dan steroid seksual. Adrenocorticotropic
Hormone (ACTH) meregulasi produksi hormon steroid melalui beberapa langkah
yang dihasilkan dari substrat utama jalur steroidogenesis yaitu pregnenolone.
ACTH juga memicu protein StAR dalam transportasi kolesterol bebas menuju
membran mitokondria bagian dalam sebagai tempat terjadinya proses
steroidogenesis.
3. Neuroblastoma
Tumor ini pada umumnya terjadi pada usia di bawah 3 tahun, bersifat fatal dan dapat
metastasis ke hepar, limfonodi, tulang, mata, paru dan organ lainnya. Patogenesis yang
berperan pada neuroblastoma adalah terjadinya proses delesi dari lengan pendek
kromosom 1. Delesi pada kromosom tersebut menimbulkan berkurangnya tumor
suppressor gen. Tumor suppressor gen yang saat telah diidentifikasi mengalami delesi
adalah gen CHD-5 pada kromosom 1p 36.31. Selain itu terdapat data yang mendukung
adanya delesi pada lengan panjang kromosom 11 (11q) dan 14 (14q). Kedua proses delesi
tersebut berhubungan dengan amplifikasi MYCN.
Selain adanya delesi pada kromosom 1p,11q dan 14q, proses yang dinyatakan
merupakan faktor patogenesis penting terhadap terjadinya neuroblastoma adalah adanya
penambahan jumlah kromosom 17 (17q). Dimana penambahan jumlah pada kromosom
11
ini akan berhubungan dengan proses malignansi neuroblastoma. Namun hubungan
malignansi ini masih belum dapat dijelaskan dengan pasti. Dan data terbaru menunjukkan
keterlibatan kromosom 6p22 pada proses perkembangan neuoblastoma.
4. Feokromositoma
Sebagian besar (80-90%) feokromositoma merupakan tumor yang berawal dari
sporadis. Feokromositoma merupakan bagian dari bentuk sindrom Multiple Endocrine
Neoplasia (MEN) type 2. MEN tipe 2a merupakan kelaian herediter yang bersifat
autosomal dominan yang berperan terhadap patogenesis kanker medulla tyroid dan
feokromositoma. Sedangkan MEN tipe 2b berperan terhadap terjadinya neuroma muksa,
ganglioneuroma intestinal, hiperplasia paratiroid dan Marfanoid habitus. Mutasi yang
terjadi pada sindroma yang berhubungan dengan gen MEN tipe 2a adalah adanya mutasi
pada 8 kodon dalam ekson 10, 11, 13, 14 dan 16. Sedangkan mutasi pada gen MEN tipe
2b terjadi pada ekson 16. 12
Sindroma lain yang berhubungan dengan feokromositoma adalah von
Recklinghausens neurofibromatosis dimana sekitar 5 % kasus feokromositoma juga
menderita neurofibroma. Sindroma ini terjadi akibat adanya mutasi pada tumor
suppressor gen yang terletak pada kromosom 3p25. Sindroma berikutnya yang
berhubungan dengan feokromositoma adalah tuberous sclerosis dan the Sturge-Weber
syndrome. 12
12
Tabel 3.Ringkasan Sindroma Tumor Herediter yang Berhubungan dengan ACT 4
Hubungan antara faktor lingkungan dengan kejadian ACT masih belum dapat
dibuktikan secara pasti. Mann et al menyatakan paparan karsinogen ibu selama masa prenatal
dinyatakan sebagai faktor penyebab terjadinya kasus ACT pada usia dini. Hal ini dibuktikan
adanya kasus ACT dengan ibu yang mengkonsumsi hydroxyprogesterone untuk mencegah
kajadian abortus.Faktor lingkungan ini masih perlu data dan bukti dengan penelitian yang
lebih luas lagi.1
Tabel 4. Ringkasan Keterlibatan Gen pada ACT 4
GEJALA KLINIS
Tumor adrenal sering tidak dapat ditemukan pada pemeriksaan fisik karena letaknya
yang tersembunyi. Kelainan kelenjar adrenal yang memerlukan tindakan bedah sebagian
besar disebabkan oleh hipersekresi satu atau lebih hormon kelenjar adrenal oleh tumor atau
hyperplasia. Tumor yang tidak berfungsi sering dijumpai, dan biasanya asimtomatis tetapi
selanjutnya dapat menimbulkan gejala desakan dan menjadi ganas. Dari data penelitian
menunjukkan bahwa manifestasi klinis 50% pasien tumor adrenal disebabkan oleh
13
peningkatan produksi hormon adrenal, 50% sisanya muncul akibat ukuran tumor yang
semakin membesar sehingga menekan organ sekitarnya. Pembagian manifestasi klinis
tersebut meliputi:7
1. Gejala akibat produksi hormon androgen dan estrogen
Pada anak-anak gejala klinis yang muncul sebagian besar disebabkan oleh
peningkatan hormon androgen (male type hormones) yang diproduksi tumor. Gejala
yang paling sering muncul adalah pertumbuhan rambut berlebihan pada wajah dan
tubuh (contoh: area pubis dan bawah lengan). Hormon androgen juga dapat
menyebabkan pembesaran penis pada anak laki-laki dan klitoris pada anak
perempuan. Gejala lain juga dapat disebabkan oleh produksi hormon estrogen (female
type hormone) yang menyebabkan pubertas dini pada anak perempuan berupa
perkembangan payudara dan periode menstruasi yang lebih dini. Hormon estrogen
akan menyebabkan pembesaran payudara pada anak laki-laki.
Pada populasi dewasa, gejala yang disebabkan oleh peningkatan hormon
seksual tidak terlalu tampak terlihat karena populasi ini sudah melewati masa
pubertas. Wanita dengan tumor adrenal yang memproduksi hormon estrogen dan pria
dengan tumor adrenal yang memproduksi hormon androgen, pada umumnya tidak
menimbulkan gejala dan baru muncul gejala saat tumor semakin besar serta menekan
organ sekitarnya.
Gejala akan lebih tampak muncul jika peningkatan hormon seksual ditemukan
pada jenis kelamin yang berkebalikan. Sebagai contoh, pria dengan tumor yang
menghasilkan hormon estrogen akan menimbulkan gejala pembesaran payudara dan
disfungsi ereksi. Sebaliknya, pada wanita dengan tumor adrenal yang memproduksi
hormon androgen akan mengalami pertumbuhan rambut berlebihan pada wajah dan
tubuh, periode menstruasi yang tidak teratur dan memiliki suara yang lebih dalam.
2. Gejala akibat produksi kortisol
Hormon kortisol yang berlebihan akan menyebabkan Cushing Syndrome.
Beberapa pasien tumor adrenal menunjukkan semua gejala Cushing Syndrome, namun
ada beberapa pasien yang hanya menderita 1-2 gejala saja. Tanda dan gejala yang
dapat muncul meliputi:
a. Peningkatan berat badan: pada umumya penambahan berat badan tersering
terjadi pada lokasi di atas tulang clavicula dan sekitar abdomen
b. Deposit lemak di belakang leher dan bahu
c. Stretch mark keunguan pada abdomen
14
d. Pertumbuhan rambut berlebihan pada wajah, dada dan punggung pada
wanita
e. Periode menstruasi yang tidak reguler
f. Kelemahan dan kehilangan massa otot pada tungkai
g. Depresi dan atau gangguan mood
h. Kelemahan tulang (osteoporosis) yang dapat memicu fraktur
i. Peningkatan gula darah dan sering memicu diabetes
j. Peningkatan tekanan darah
3. Gejala akibat produksi hormon aldosteron
Gejala utama yang yang muncul akibat tingginya produksi aldosteron adalah
tekanan darah yang tinggi, kelemahan, kram otot dan rendahnya kadar kalium. Jenis
adenoma lebih sering memberikan gejala peningkatan hormon ini, sedangkan pada
ACC lebih jarang ditemukan.
Aldosterone-producing adenomas (Aldosteronoma) tumbuh dari korteks
adrenal zona glomerulosa.Ini merupakan tumor jinak dengan kejadian 60-70% pada
pasien dengan aldosteronome primer. Lesi unilateral, tunggal dengan ukuran diameter
kurang dari 2 cm. Idiopatik aldosteronisme merupakan penyebab kedua dari
aldosteronisme primer yang ditandai dengan hiperplasi adrenokortikal bilateral.
Diagnosis yang tepat untuk membedakan Aldosterone-producing adenomasdengan
idiopatik aldosteronisme sangatlah penting karena perbedaan dalam
penatalaksanaannya (reseksi vs medikamentosa). Penyebab lain dari aldosteronisme
primer adalah Aldosterone-producing carcinoma, glucocorticoid-remediable
hyperaldosteronism dan hiperplasi glomerulosa adrenal primer.9
4. Gejala penekanan tumor adrenal pada organ sekitar
Semakin besar ukuran tumor semakin menekan organ dan jaringan sekitarnya.
Hal ini akan menyebabkan nyeri pada sekitar tumor dan perasaan penuh pada
abdomen dan mengganggu saat makan karena perut lebih cepat terasa penuh.10
15
mental (akibat peningkatan cortisol dan aldosterone). Dari pemeriksaan fisik ditemukan
gejala-gejala cushings syndrome, virilisasi pada perempuan, feminisasi pada laki-laki, striae
abdomen, dan varikokel.
Selain akibat peningkatan hormon steroid gejala pada ACC dapat muncul akibat
semakin membesarnya tumor (>6 cm) gejalanya meliputi nyeri abdomen, penurunan berat
badan, hematuria, varikokel kiri, sesak, dan perubahan fungsi gastrointestinal.
Gambar 3.
(A) Virilisasi pada anak perempuan usia 6 tahun karena ACC sinistra
(B) Tumor setelah di reseksi
(C) Lesi pleomorfisme dan mitosis atipikal 2
Gambar 4.
(A) Virilisasi dengan clitoromegaly dan hirsutisme pada anak perempuan usia 4 tahun akibat ACC sinistra
(B) Tumor yang tela dieksisi
(C) Lesi pleomorfisme dan mitosis atipikal 2
16
g
Gambar 5.
(A) Cushing Syndrome pada anak perempuan usia 4 tahun akibat ACC sinistra
(B) Tumor yang telah di reseksi
(C) Histopatologi yang mnunjukkan pleomorfisme atau mitosis atipikal 2
17
Pengobatan yang tidak adekuat akan menyebabkan perkembangan menjadi
pubertas lebih dini.
e. Gender Role Behaviour
Paparan androgen prenatal berubungan dengan penurunan feminimisasi pada
wanita dewasa, tetapi tidak meningkatkan maskulinisasi pada wanita dewasa.
Peningkatan angka orientasi biseksual dan homoseksual meningkat pada wanita
dengan jenis CAH 21-OHD. Sebaliknya, pada pria dengan CAH 21-OHD tidak
menunjukkan perubahan umum pada tingkah laku seksual.
f. Fertilitas
Gangguan fertilitas pada wanita dengan CAH meningkat oleh karena
beberapa alasan yaitu anovulasi, polikistik ovarian sindrom sekunder, menstruasi
ireguler, dan introitus yang tidak adekuat. Pada pasien pria dengan CAH klasik yang
mendapat terapi adekuat selama masa pubertas, memilii fungsi testikular,
spermatogenesis, dan fertilitas yang normal.
g. Salt Wasting
Pada bayi dengan salt wasting renal akan mempunyai gejala penurunan nafsu makan,
kehilangan berat badan, gagal tumbuh kembang, muntahm dehidrasi, hipotensi,
hiponatremia, dan asidosis metabolic hiperkalemia. Krisis adrenal dapat terjadi pada
awal usia 1-4 minggu.
3. Neuroblastoma
Manifestasi klinis pada pasien neuroblastoma menunjukkan tempat primer dan
penyebaran dari penyakit. Pada pemeriksaan fisik ditemukan massa abdomen yang
merupakan bentuk gejala yang paling sering, dan disertai dengan nyeri abdomen. Pada 50%
pasien yang mengalami penyebaran tumor menuju intraspinal akan mengalami defisit
neurologis akibat penekanan medulla spinalis. Gejala lainnya adalah adanya nodul subkutan
berwarna keunguan gelap yang disebut blueberry muffins skin. Adanya mestastase pada
tulang dan jaringan lunak periorbita akan menghasilkan gejala ekimosis proptosis orbita yang
disebut racoon eyes dan sering disalah artikan dengan kasus trauma. Metastase menuju
hepar dapat menyebabkan penekanan intraabdominal dan kematian akibat kegagalan
pernafasan.
4. Feokromositoma
Hipertensi merupakan gejala klinis yang paling sering pada kasus feokromositoma
dan dapat timbul secara episodik maupun terus menerus. Pada pasien yang mengalami
hipertensi terdapat trias gejala yaitu nyri kepala, palpitasi, dan berkeringat. Pada sebagian
pasien lainnya muncul gejala-gejala atipikal seperti cemas, tremor, nyeri perut, muntah,
penurunan berat badan, gangguan visual, sesak atau gagal jantung. Pada beberapa pasien
18
dengan tumor yang memproduksi epinefrin murni dapat mengalami gejala hipotensi atau syok
yang disbabkan oleh epinephrine-mediated peripheral vascular dilatation.
PEMERIKSAAN PENUNJANG
1. Adreno Cortical Carcinoma (ACC)
a. Pengukuran Kadar Hormon Adrenal7
Pengukuran kadar hormon adrenal darah dan urine sangat penting dilakukan untuk
menentukan apakah tanda dan gejala pada pasien menunjukkan kelainan pada kelenjar
adrenal. Untuk pemeriksaan urine, dilakukan dengan koleksi urine (urine tampung)
selama 24 jam.
b. Pemeriksaan Kadar Kortisol
Pemeriksaan ini dilakukan dengan cara mengukur kadar kortisol dalam darah dan
urine. Jika tumor adrenal memproduksi kortisol, maka kadarnya akan abnormal
tinggi. Pemeriksaan ini dilakukan setelah pemberian deksametason pada pasien.
Deksametason merupakan obat yang bekerja seperti kortisol. Jika diberikan pada
pasien tanpa tumor adrenal, maka pemberian deksametasone akan mengakibatkan
turunnya produksi kortisol. Sebaliknya, jika diberikan pada pasien dengan tumor
adrenal, kadar kortisol akan tetap tinggi. Kadar ACTH darah juga perlu diukur untuk
19
membedakan tumor adrenal dengan penyakit lainnya yang menyebabkan kadar
kortisol meningkat.
20
Tabel 6. Pemeriksaan Hormonal pada pasien ACC 3
21
Gambar 7. Gambaran CT Scan Adrenocortical Tumor (ACT) 11
Seksi aksial CT setelah pemberian kontras, menunjukkan massa jaringan
lunak sebelah kanan dari aorta (tanda panah)
iv. Positron emission tomography (PET)
Pemeriksaan khusus pada kelenjar adrenal adalah PET dengan
menggunakan substansi metomidate. Substansi ini dapat terkonsentrasi
pada jaringan korteks adrenal khususnya pada adenoma dan karsinoma.
PET dengan metomidate dapat digunakan untuk membedakan ganas atau
jinaknya tumor kelenjar adrenal dan invasi pada organ sekitar maupun
organ jauh di luar adrenal.7
v. Magnetic resonance imaging (MRI)
vi. Biopsi
Hasil pemeriksaan mikroskopis dari adenoma dan ACC sangat
mirip, maka biopsi tidak dapat digunakan untuk membedakan keduanya.
Selain itu, jarum biopsi dapat mnyebabkan penyebaran sel tumor menuju
organ lain. Oleh karena itu, biopsi sebaiknya tidak dilakukan sebelum
tindakan pembedahan jika ukuran tumor dan bntuk tumor dari pencitraan
mnunjukkan sifat ganas. Jika tumor adrenal telah terbukti mengalami
metastasis pada organ lain, maka biopsi dapat dilakukan pada orga
tempat metastasis. Pemeriksaan produksi hormon dalam darah dan
pemeriksaan pencitraan lebih berguna dibandingkan pemeriksaan
biopsi.7
2. Congenital Adrenal Hiperplasia
a. Pemeriksaan hormonal (tes stimulasi kortikotropin)
22
- Penyuntikan cosyntropin intravena 250 mikrogram dapat membantu
membedakan antara bentuk nonklasik dan simple virilizing.
b. Pemeriksaan genetik molekuler.
3. Neuroblastoma
a. Pemeriksaan kadar Laktat Dehidrogenase (LDH)
Meskipun memiliki spesifisitas yang rendah pemeriksaan serum LDH
memiliki prognostic yang signifikan dalam mendiagnosis neuroblastoma.
Pemeriksaan LDH dengan nilai lebih dari 1500 IU/L menunjukkan suatu
prognosis yang sangat buruk dari tumor ini.
b. Kadar Ferritin
Peningkatan serum ferritin lebih dari 150 nanogram/mL menunjukkan besar
tumor dan perkembangan tumor, dan menunjukkan prognosis yang buruk dari
tumor.
c. Neuron-Specific Enolase (NSE)
Prognostik tumor marker lain yang digunakan adala NSE. Bila serum NSE
lebih dari 100 nanogram/mL menunjukkan outcome yang buruk dari
neuroblastoma terebut.
d. Catecholamines Metabolites
Pada 90% pasien dengan neuroblastoma ditemukan kadar vanillymandelic
acid dan homovanilic acid pada urin yang ditampung selama 24 jam.
e. Imaging
- Ultrasonoghraphy
- CT Scan dan MRI
4. Feokromositoma
1. Pemeriksaan hormone katekolamin dengan cara koleksi urin tampung 24 jam
memiliki sensitifitas 89%.
2. Tes supresi klonidin
Digunakan untuk membedakan feokromositoma dari pasien dengan hipertensi
esensial dan peningkatan kadar katekolamin.
3. MRI dan CT Scan
MRI dapat menggambarkan anatomi lebih jelas dan menilai metasase hepar serta
retroperitoneum. MRI memiliki akurasi tinggi dalam membedakan
feokromositoma dari massa adrenal lainnya.
4. Radionuclide Scanning (MIBG (123Iodine-MetaIodoBenzylGuanidine)
23
PENENTUAN STADIUM
1. Adreno Cortical Carcinoma (ACC)
Penentuan stadium tumor adrenal sangatlah penting karena akan mempengaruhi
tindakan terapi dan juga penentu prognosis penyakit. Stadium yang digunakan mengacu pada
AJCC tahun 2010 yaitu:
13
Tabel 7. TNM ACC menurut AJCC 2010
adjacent organs: Ginjal, diafragma, pembuluh darah besarn pancreas, limfe dan hepar
2. Neuroblastoma
Penentuan stadium neuroblastoma menggunakan sistem INSS yang tercantum pada
tabel nomor 9.
24
Tabel 9. International Neuroblastoma Staging System (INSS) 12
PENATALAKSANAAN
1. Adreno Cortical Carcinoma (ACC)
Beberapa penatalaksanaan yang utama pada tumor adrenal meliputi:
a. Pembedahan
Pada pasien dengan adenoma, tindakan adrenalectomy merupakan tindakan
kuratif. Pendekatan ini direkomendasikan berdasarkan ukuran tumor dan potensi
menjadi ganas, serta pengalaman operator bedah. Lesi tumor kurang dari 5 cm dapat
direseksi melalui flank area atau pendekatan posterior. Dengan menghindari cavum
peritoneal, ileus paralitik dan resiko adesi dapat dicegah. Pada tumor yang lebih besar
sebaiknya dilakukan melalui transabdominal dengan pendekatan thorakoabdominal.
Bilateral adrenalectomy dapat dilakukan melalui pendekatan posterior maupun
anterior. 7
Pendekatan transabdominal (anterior) melalui insisi midline atau insisi
transversal abdomen atas memberikan akses ke seluruh rongga peritoneal. Cara ini
biasa digunakan untuk melakukan bilateral adrenalectomy atau mengangkat
feokromositoma yang bersifat ganas. Pendekatan melalui anterior memiliki
kemungkinan morbiditas yang sama dengan operasi mayor lainnya.14
Pendekatan melalui transtorakal (lateral) melalui sisi inferior arcus costae
memberikan akses terbaik dan dianjurkan untuk tumor dengan besar lebih dari 12 cm.
Tekhnik ini hanya terbatas untuk mengambil satu sisi kelenjar adrenal. Terdapat dua
macam insisi pada teknik lateral, yaitu insisi lumbotomy (lateral-posterior) dan insisi
chevron (lateral-anterior). 14
25
Gambar 8. Pendekatan Tumor Kelenjar Adrenal Transabdominal 5
A. Kelenjar adrenal kanan dapat terlihat dengan menyingkirkan mesokolon
transversum inferior, mendorong duodenum kearah medial (Kocher Maneuver)
dan insisi fascia posterior untuk memperlihatkan diafragma, kelenjar adrenal
dan pole uperior ginjal kanan.
B. Kelenjar adrnal kiri dapat terlihat dengan cara memisahkan ligament
gastrocolic dang aster ke arah atas. Kemudian colon diretraksi ke arah inferior
dan pancreas ke arah superior sehingga kelenjar adrenal kiri dapat tampak
dengan jelas.
26
lebih minimal. Perbandingan teknik pembedahan terbuka dengan teknik laparaskopi
tercantum dalam tabel nomor 11. 14
Pada pasien pediatri, teknik laparaskopi pada kasus tumor adrenal jinak juga
merupakan teknik yang efektif dan aman dengan lama perawatan yang singkat serta
kemungkinan perdarahan yang minimal. Dengan laparaskopi, hasil keluran klinis dan
biokimia pada pasien pediatrik juga lebih baik. Meskipun tidak ada kontraindikasi
absolut pada penggunaan laparoskopi kasus tumor adrenal ganas pada pediatri, namun
teknik pembedahan terbuka tetap menjadi cara terbaik terutama jika ditemukan
metastasis. 15
Tabel 10. Perbandingan Antara Laparaskopi dengan Pembedahan
Terbuka (Open Adrenalectomy)
27
Trokar ukuran 10/11 mm dimasukkan ke area subkostal kiri pada garis aksila anterior
kiri. Teleskop ukuran 10 mm dimasukkan dengan sudut 30 derajat ke dalam trokar
teleskop untuk melihat masuknya trokar yang lain. Tiga trokar berukuran 10/11 mm
dimasukkan di area flank dibawah pengamatan langsung teleskop sepanjang garis
inferior kosta 12. Sebaliknya pada right lateral transperitoneal laparoscopic
adrenalectomy jarum veress diletakkan 2 cm dibawah garis kosta kanan pada
sepanjang garis midklavikular.14u
Gambar 10. Posisi Anterior Pasien Gambar 11. Posisi Posterior Pasien
Posisi pasien dan posisi trokar Posisi pasien dan posisi trokar laparoskopi
laparoskopi untuk anterior untuk adrenalectomy retroperitoneal. Trokar
adrenalectomy approach. Trokar ditempatkan pada punggung pasien, lateral
diletakkan diatas umbilicus dibawah dari costak 12, kemudian ditmpatkan diantara
batas costa di midclavicula dan anterior kosta 9 dan 10, dan lateral kosta 11 dan
axilarry line.14 dibawah kosta 12. 14
Gambar 12. Pada adrenalectomy kanan, ligasi vena adrenal adalah langkah
terakhir. Pada adrenalectomy kiri, ligasi vena adrenal adalah langkah pertama.
A. V. Adrenal kiri yang memasuki v. renalis kiri tampak terlihat. B. Dilakukan
clip 2 kali pada masing-masing sisi dan akan dipisahkan pada pertengahannya.
16
28
Gambar 13. Setelah identifikasi dan isolasi v.adrenal kanan (tanda panah)
dilakukan klip dua kali pada sisi v.cava dan sisi kelenjar adrenal. A. Memisahkan
dengan dua klip. B. Sedangkan sisa dari potongan tesebut dipotong dengan
scalpel ultrasonik.16
29
(a) Kecuali pada kasus kontraindikasi mayor terhadap anestesi atau operasi. Diindikasikan pada
pasien dengan tumor terlokalisir (stadium 1,2 dan 3). Pada pasien metastasis jauh (stadium 4),
operasi sebaiknya dilakukan untuk mengurangi massa tumor.
(b) Kekambuhan yang terlokalisir tanpa adanya metastasis biasanya membutuhkan pembedahan.
(c) Local TT: local therapy targeted to metastasis (Tersering pada hepar dan paru, jarang pada
tulang). TT local meliputi radioterapi (khususnya pada metastasis tulang), kemoembolisasi
(pada metastasis hepar), ablasi radiofrekuensi thermal pada paru atau hepar.
(d) Follow up dengan pemeriksaan pencitraan dan biokimia dapat ditunda sampai 3-4 bulan pada
pasien dengan remisi komplit dan dengan prognosis yang baik. Bahkan mungkin dapat
ditunda lebih lama lagi sampai 6 bulan dngan interval selanjutnya tiap 2 tahun jika tidak
ditemukan rekurensi.
b. Radiasi
Terapi radiasi jarang digunakan pada terapi tumor adrenal khususnya pada
ACC. Hal ini dikarenakan bahwa sel kanker tidak mudah dibunuh dengan sinar X.
Radiasi mungkin dapat berguna setelah tindakan pembedahan dan hal ini disebut
adjuvant therapy. Radiasi juga dapat digunakan pada area pnyebaran kanker seperti
pada tulang atau otak.7
c. Kemoterapi
Kemoterapi tidak bekerja sangat baik pada kanker adrenal sehingga biasanya
digunakan pada kanker yang tidak dapat dilakukan pembedahan akibat sudah terlalu
luas menyebar. Kemoterapi tidak menyembuhkan kanker adrenal.
Obat yang sering digunakan pada kasus tumor adrenal adalah mitotane. Obat
ini bekerja dengan cara merusak kanker adrenal dan juga kelenjar adrenal sehat
sehingga menghambat produksi hormon yang berlebihan. Obat ini dapat menekan
produksi hormon steroid dari jaringan adrenal yang sehat. Sehingga ini dapat memicu
kadarkortisol yang rendah sehingga perlu asupan dari luar. Selain itu, mitotane juga
dapat merubah kadar hormon lain seperti tiroid dan testosteron.17,18
Jika kanker tidak direseksi maksimal saat pembedahan atau muncul kembali,
mitotane akan mengecilkan ukuran kanker pada 30% penderita. Rata-rata respon
yang timbul adalah sekitar 1 tahun, namun dapat lebih lama. Mitotane khususnya
membantu pada psien kanker adrenal yang mempunyai masalah dengan peningkatan
kadar hormon. Bahkan ketika tidak berhasil mengecilkan tumor, obat ini dapat
menurunkan produksi hormon yang berlebihan dan mengurangi gejala yang
ada.Sekitar 80% pasien dapat terbantu dengan pemberian obat ini walaupun obat ini
dapat menimbulkan efek samping. Efek samping yang tersering adalah mual, muntah,
diare, ruam kulit dan sulit tidur. Obat ini diberikan 3-4 kali sehari.7
30
Pada kasus yang telah menyebar luas, pasien dapat diberikan kombinasi 3 obat
kemoterapi seperti cisplatin, doxorubicin (Adriamycin) dan etoposide (VP-16). Obat-
obat kemoterapi lainnya yang dapat digunakan pada kanker adrenal adalah:
- Paclitaxel (Taxol)
- 5-Fluorouracil (5-FU)
- Vincristine (Oncovin)
- Streptozosin
d. Medikamentosa lain
Beberapa obat lain yang juga digunakan untuk menurunkan produksi hormon
yang berlebihan adalah:19
- Spironolactone: menurunkan efek aldosteron
- Mifepristone: menurunkan efek kortisol
- Tamoxifen, toremifene dan fulvestrant: menghambat efek estrogen
2. Congenital Adrenal Hyperplasia
a. Tatalaksana medis keadaan akut
i. Terapi ciran pada bayi yang mengalami salt losing crisis dengan nacl
0,9% 20 cc/kgBB secara intravena kemudian diikuti dengan infuse
Nacl 0,9% atau 0,45% saline sebesar 3200 ml/m2/hari
ii. Apabila pasien mengalami hipoglikemia diberikan 2-4 ml dextrose
10%
iii. Pasien dengan defisiensi 11-beta-OH dan 17-a-OH dapat mengalami
hipokalemia sehingga membutuhkan kalium.
b. Terapi pengganti hormone
Tujuan terapi CAH adalah mengkoreksi defisiensi sekresi kortisol dan
menekan produksi berlebihan ACTH. Terapi hormon ini menggunakan
hidrokortison (atau sejenisnya) untuk mengobati CAH klasik 10-15
mg/m2/hari terbagi menjadi dua atau tiga dosis perhari. Dosis yang lebih
rendah digunakan pada tipe CAH non klasik. Pada pasien dewasa
menggunakan dexamethason atau prednisone long acting dan bisa
dikombinasikan dengan hidrocortison. Dexamethason dosis rendah (0,25-
0,5mg) pada umumnya cukup adekuat untuk menekan androgen pada CAH
tipe non klasik.
Terapi anti androgen dapat berguna pada wanita dewasa dengan gejala
hiperandrogen, dosis antiandrogen perlu dititrasi sesuai dengan usia dan jenis
31
kelamin. Semua terapi pengganti hormon diatas direkomendasikan untuk
dimonitor tiap 3-4 bulan terutama pada anak yang sedang aktif tumbuh, setiap
3-5 tahun setelah onset pubertas.
c. Pembedahan
Diindikasikan untuk wanita dengan genitalia yang ambigu dengan cara
membuang jaringan erektil, menjaga glans klitoris seksual yang sensitive dan
menjaga fungsi orificium vagina tetap normal untuk menstruasi, coitus, dan
proses melahirkan.
3. Neuroblastoma
a. Kemoterapi : diindikasikan pada neuroblastoma yang terlokalisir, khususnya
pada tumor primer yang berukuran besar. Kemoterapi dosis tinggi diikuti
dengan transplantasi stem sel hematopoesis serta terapi asam retinoid dosis
rumatan dapat meningkatan angka harapan hidup 35% pada anak-anak yang
menderita neuroblastoma metastasis. Namun angka harapan hidup selama 5
tahun masih dibawah 50%
b. Radioterapi.
Saat ini radioterapi digunakan di eropa pada pasien resiko tinggi (diterapi
hanya pada tempat primer) setelah menjalani kemoterapi.
c. MIBG dosis tinggi digunakan pada pasien stadium 4 yang mengalami relaps.
4. Feokromositoma
a. Pembedahan (Adenalectomy)
Pembedahan merupakan tindakan kuratif pada kasus jinak, sedangkan pada
kasus ganas dilakukan tindakan surgical debulking.
b. MIBG.
Dilakukan pada kasus ganas setelah debulking.
PROGNOSIS
1. Adreno Cortical Carcinoma (ACC)
Prognosis yang terbaik dari tumor adrenal terutama pada ACC adalah stadium 1-2.
Hal ini karena kanker masih terlokalisir dan dapat direseksi melalui pembedahan. Angka
harapan hidup pasien yang dapat bertahan hingga 5 tahun (5 years survival rate) sebesar 40-
60%. ACC stadium 3 memiliki 5 years survival rate sebesar 20%, sedangkan stadium 4
memiliki 5 years survival rate sebesar 10%. Prognosis akan lebih baik pada anak usia lebih
32
muda dan prognosis menjadi lebih buruk pada tumor yang mampu menghasilkan hormon
(tumor fungsional).20
33
DAFTAR PUSTAKA
34
13. Edge SB, Byrd DR dan Compton CC. Adrenal in Cancer Staging Manual 7th.
AJCC.2010: 515
14. Wong Peter Y. dan Richard A. Prinz. Laparascopic Adrenalectomy in Endocrine
Surgery. Landes Bioscience. 2000: 204-211.
15. Miller K.A., Albanese dan Farmer. Experience with Laparascopic Adrenalectomy in
Padiatric Patients. Journal of Pediatric Surgery. 2002: 979-982.
16. Holcomb George W. Laparoscopy in Ashcraft Pediatric Surgery. Saunders 2010: 654
17. McHugh Kieran. Renal And Adrenal Tumours In Children. Cancer Imaging. 2007.
Volume 7:41-51.
18. Schteingart, G.M Doherty, P.G Gauger, T.J Giordano, G.D Hammer, M. Korobkin
dan F.P. Worden. Management of patients with adrenal cancer: recommendations of
an international consensus conference. Endocrine- Related Cancer. 2005. Volume 12:
667680.
19. Papaioannou Georgia dan KieranMcHugh. Neuroblastoma in childhood :review and
radiological ndings. Cancer Imaging: 2005. Volume 5:116127.
20. Shamberger Robert C. Adrenal Tumor in Ashcraft Pediatric Surgery. Saunders 2010.
35