REFERAT BEDAH ONKOLOGI

PERANAN CATECHOLAMINE O-METHYL TRANSFERASE (COMT)

DALAM KANKER PAYUDARA

Oleh:
Abdullah M. Azzam G99152002
Annisa Pertiwi G99152017
Yuanita Citra Syafitri G99162066
Ruti Annisa K. G99161087
I G. N. Agung Wiriyana G99161102

Pembimbing
dr. Widyanti Soewoto, Sp.B(K)Onk.

KEPANITERAAN KLINIK SMF ILMU BEDAH

FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/RSUD DR MOEWARDI
SURAKARTA
2017
 BAB I
PENDAHULUAN

Kanker payudara sebagai penyebab paling banyak dan umum dari

kematian akibat kanker yang terjadi pada wanita iran dan seluruh dunia.
Penyebab utama dari munculnya kanker payudara masih tidak jelas.
Diantaranya keturunan, adanya mutasi di BRCA1 dan BRCA2 dihubungkan
dengan meningkatnya risiko dari penyakit tersebut. Bagaimanapun, mereka
hanya mengamati sekitar lima persen dari pasien kanker payudara dan
presentase rendah dari penanda genetik menjelaskan kelemahan dari
penyebab penyakit ini. Beberapa penelitian dialporkan bahwa tingginya
jumlah peristiwa kehidupan dan kondisi stress dapat meningkatkan risiko dari
kanker payudara pada wanita. Kesehatan dan homeostasis pada tubuh
dilindungi dengan interaksi dan keseimbangan pada sistem saraf dan imun.
Interaksi sistem saraf pusat (CNS), endokrin dan sistem imun dihubungkan
dengan neurotransmitter (serotoin, NEP dan dopamine), neurohormon
(hormone pertumbuhan dan prolactin) dan sitokin (interleukin, TNF,
interferon and ). Sejak dahulu neurotransmitter dipercaya sebagai sel
penghubung pada sistem saraf. Bagaimanapun mereka juga memiliki efek
pada jaringan lain dan jaringan tersebut menunjukkan perilaku yang berbeda
melalui reseptornya. Contohnya, katekolamin khususnya dopamin dan
serotonin mempengaruhi fungsi sistem imun atau sel-sel mediator ini dapat
mempengaruhi sel-sel tumor. Neurotransmitter mempengaruhi sel melalui
reseptor-reseptor khas mereka yang berubah menjadi kondisi stress. Salah
satu neurotransmitter, dopamin, yang meningkat dalam stress kronis dan juga
ekspresi dari reseptornya berubah. Dopamin mempengaruhi tipe-tipe dari sel
melalui reseptor-reseptornya. Reseptor-reseptor ini berasal dari kelompok G-
protein mengandung kelompok reseptor D1 dan D2. Keduanya reseptor D1
dan D5 merupakan kelompok dari D1-like receptors yang memiliki peran
sebagai stimulator dan menginduksi peningkatan cyclic adenosine mono
phosphate (cAMP) intraseluler. Sebaliknya, reseptor-reseptor D2 dan D4,
yang merupakan kelompok dari D2-like receptors, menghambat stimulasi
cAMP intraseluler. Penelitian yang berbeda menunjukkan bahwa profil
ekspresi gen reseptor-reseptor ini dihubungkan dengan kondisi stress kronis
pada bermaca-macam tipe penyakit diantaranya lupus erythematous,
schizophrenia, kanker paru dan kanker payudara. Walaupun kondisi stress
dapat meningkatkan jumlah dopamin dan menghambat pertumbuhan tumor
dan perlekatan, harus dipahami bahwa tubuh mempunyai sistem regulator
untuk menurunkan kadar dopamin dan semua variasi yang dapat
melemahkan, jika dopamin telah di-metilasi dan di metabolisme.1
COMT memiliki peran pentng dalam metabolisme dopamin dan
katekol estrogen. COMT mengakatalisasi perpindahan kelompok methyl dari
S-adenosyl-L-methionine menjadi salah dua kelompok hydroxyl dari senyawa
cathecolic, termasuk L-dopa, catechol estrogen, katekolamin eksogen dan
endogen sebagai metabolit hydroxylated. Hubungan dari COMT dan kejadian
dari penyakit berbeda seperti neural pain, schizophrenia, OCD dan kanker
payudara telah dilaporkan. Meskipun begitu ekspresi berlebihan dan
penigkatan aktivitas yang berlebih dari COMT dapat mengakibatkan kepada
depresi dan hal tersebut berbahaya. Tidak ada penjelasan tentang karakter
khas dari COMT dalam kejadian penyakit terutama kanker payudara dan
kebanyakan penelitian mengindikasikan hubungan kerentanan pasien dengan
haplotype COMT.1
Gen COMT ditemukan pada kromosom 22q11.1 dan satu pasangan
basa G-A pengganti pada posisi 472 (G472A / Val158Met) di ekson 4,
menghasilkan substitusi valin dengan metionin dalam enzim COMT. Kedua
alel tersebut disebut Val (G) dan Met (A). Alel katup mengkodekan aktivitas
enzim termostat yang termostabil tinggi dan alel Met bertemu mengkode
enzim COMT thermolabile activity yang rendah. Kedua alel adalah ko-
dominan, yaitu individu heterozigot (Val / Met) memiliki tingkat aktivitas
COMT yang menengah. Frekuensi alel Metoda mutan sangat bervariasi di
antara populasi yang dipelajari, frekuensi alel Met dilaporkan dilaporkan 0,56
pada orang Amerika, 0,5 di Eropa, dan 0,27 di populasi Asia. Gen COMT
Val158Met adalah klinis polimorfisme fungsional, dan dilaporkan sebagai
faktor risiko beberapa gangguan / penyakit - skizofrenia, attention-deficit
hyperactivity disorder, autisme, penyalahgunaan obat, gangguan stres
posttraumatic, dan kanker dll.2
Mengenai pentingnya COMT, stress kronis dan kejadian kenker
payudara, perubahan ekspresi gene COMT dalam pathogenesis penyakit yang
berhubungan dengan stress kronik pada pasien kanker payudara belum pernah
dilaporkan. Diasumsikan dalam pengetahuan terbaru bahwa stress dapat
mengakibatkan perubahan ekspresi gen COMT dan hal ini dapat dikaitkan
pada perkembangan penyakit.1 Enzim COMT memetabolisme estrogen dan
turunan karsinogeniknya, sehingga mempelajari polimorfisme gen COMT
sebagai risiko kanker sangat diminati. Dalam beberapa tahun terakhir,
beberapa studi kasus kontrol telah menyelidiki hubungan antara polimorfisme
COMT Val158Met dan kerentanan kanker payudara. Namun, keterbatasan
studi individu berkontribusi pada kesimpulan yang berbeda di antara mereka.2
 BAB II
PEMBAHASAN

Suatu penelitian dilakukan oleh Ahangari (2015) dimana ekspresi gen COMT
dievaluasi pada PBMC pasien kanker payudara dan PBMC individu sehat dan
menunjukkan hasil bahwa semua jenis reseptor dopamin diekspresikan oleh
PBMC pasien kanker payudara dan PBMC individu sehat. Namun terdapat
perbedaan yang dapat dipertimbangkan pada jumlah ekspresi gen pasien dan
kontrol. Pada paisen kanker payudara terdapat ekspresi berlebih yang signifikan
dari COMT.1
Penelitian mengenai hubungan dari ekspresi gen COMT dengan faktor- faktor
seperti usia pasien, stage, dan ekspresi ER, PR, dan gen HER2 menunjukkan
ekspresi gen COMT yang lebih tinggi pada seluruh stage dari kanker payudara.
Analisis one way anova memperjelas hubungan signifikan antara peningkatan
COMT dan progresi (stage) penyakit (nilai P<0.001). sebagai tambahan, terdapat
hubungan yang signifikan antara COMT dan D2- receptor of dopamine (DRD2).
Ekspresi COMT berlebih tidak berhubungan dengan usia pasien atau ekspresi ER,
PR dan gen HER2.1
Di bawah suhu fisiologis 37C dan pH 7.6 aktivitas COMT spesifik pada
plasma pasien kanker payudara meningkat dibandingkan dengan individu sehat.
Pada pasien kanker payudara, aktivitas COMT spesifik meningkat hampir 4.3 kali
lipat dan ekspresi COMT berlebih meningkat 4.5 kali lipat. Sehingga terlihat
bahwa peningkat--an COMT pada kanker payudara berkaitan dengan patologi dari
kanker payudara.1
Berdasarkan hipotesis, ekspresi gen dan aktivitas COMT pada PBMC pasien
kanker payudara berbeda dari individu sehat sebagai stress factor inhibitor.
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa gaya hidup dapat mempengaruhi
insidensi stres dan kondisi mental serta psikologis yang dapat berperan dalam
pertumbuhan serta perkembangan kanker. Terdapat komunikasi antara sel kanker
dengan serabut saraf yang saling mempengaruhi satu sama lain. Hingga 33%
ruang di sekeliling sel perineural dilapisi oleh sel kanker dan menyebabkan invasi
sel perineural melalui sekresi faktor terlarut. Pertumbuhan akson dan elongasi
terjadi karena adanya sel kanker. Terlebih, stabilitas sel kanker dipengaruhi oleh
beberapa neuron dimana pertumbuhan berlebih dari sel kanker dapat dihentikan
oleh beberapa mediator seperti dopamin dan serotonin. Dopamin menghambat
proliferasi sel melalui reseptor inhibitor yang menekan pertumbuhan sel dan
induksi apoptosis dengan meningkatkan aktivitas p38 mitogen activated protein
(MAP) kinase, ditunjukkan melalui sebuah penelitian bahwa dopamin tidak
mampu menekan sel kanker payudara dan hanya menyebabkan efikasi obat
antikanker melalui supresi faktor permeabilitas vaskular/ vascular endothelial
growth factor (VPF/VEGF) bukan melalui peningkatan aktivitas p38 MAP kinase.
Selain mengekspresikan reseptor inhibitor dopamin pada kanker payudara,
dopamin tidak dapat menekan pertumbuhannya secara langsung.1
Beberapa penelitian menunjukkan perubahan signifikan pada enzim COMT
dan dinyatakan bahwa memiliki peran yang penting dalam insidensi kanker
payudara. Ekspresi COMT didapatkan pada kedua sampel PBMC pasien kanker
payudara dan pada individu sehat. Penelitian lain menitikberatkan hubungan
antara COMT val158met polimorfisme dan insidensi kanker payudara. Sebuah
penelitian melaporkan polimorfisme pada wanita muda tidak memiliki perbedaan
pada patogenesis kanker payudara. Dan juga keberadaan polimorfisme ini
memiliki beragam efek pada insiden kanker payudara pasien dengan perbedaan
konsidi fisiologi dan usia.1
Suatu meta-analisis oleh Rai (2017) tentang asosiasi polimorfisme COMT
Val158Met dengan BC menyelidiki 5.971 pasien BC dan 7.253 kontrol dari 26
studi case-control Asia. Keseluruhan meta-analisis mendeteksi hubungan genetik
yang signifikan antara COMT Val158Met polimorfisme dan BC pada populasi
Asia. Lima studi metaanalisis telah dipublikasikan sejauh ini pada polimorfisme
KOMT Val 158Met dan risiko kanker payudara dan melaporkan tidak ada
hubungan yang signifikan. Dalam semua lima meta analisis ini, informasi
populasi Asia tidak lengkap, maka metaanalisis yang ada dilakukan pada laporan
kasus kontrol pada populasi Asia dan hasilnya menunjukkan bahwa polimorfisme
COMT Val158Met merupakan faktor risiko perkembangan kanker payudara pada
populasi Asia.2
Enzim COMT mengkatalisis transfer kelompok metil dari senyawa S-
adenosil-L-metionin ke grup hidroksi dari senyawa katekol, membuat estrogen
katekol lebih larut dalam air dan meningkatkan ekskresi dari tubuh. Beberapa
penelitian menyarankan peran protektif terhadap isoform aktivitas COMT yang
lebih tinggi, yang melindungi kerusakan DNA yang diinduksi oksigen reaktif,
yang dihasilkan oleh oksidasi estrogen. Paparan yang terlalu lama terhadap
estrogen merupakan faktor risiko karsinoma payudara. Catechol estrogen
metabolitesare genotoksik dan mampu memulai tumor mammae melalui metabolit
reaktifnya dengan pembentukan produk pengganti protein yang mampu
menciptakan mutasi onkogenik de novo.2
Analisis ekspresi gen dan hubungannya dengan stage menunjukkan bahwa
jumlah ekspresi gen COMT pada PBMC pasien kanker payudara lebih tinggi
dibandingkan pada individu sehat dan berkaitan dengan progres penyakit.
Peningkatan ini sesuai dengan lebih tingginya peningkatan aktivitas enzim
spesifik COMT pada kanker payudara. Produksi dan sekresi dopamin terjadi di
darah melalui jaringan lain terutama SSP pada kondisi stres kronik, peningkatan
COMT pada PBMC dapat menyebabkan metabolisme dopamin dalam jumlah
yang lebih banyak dan menyebabkan disrupsi kontrol dari pertumbuhan sel kanker
oleh dopamin. Penurunan ekspresi gen COMT pada jaringan tumor dapat
menyebabkan akumulasi estrogen katekol yang meningkatkan risiko kanker
payudara. Dapat disimpulkan, risiko kanker payudara meningkat melalui
penurunan jumlah dopamin berkelanjutan pada PBMC dan akumulasi katekol
estrogen di jaringan tumor.1
Beberapa penelitian lain menyatakan inhibitor COMT (Tolkapon dan
Amfetamin) meningkatkan efek pada beberapa penyakit seperti Parkinson dan
beberapa gangguan saraf bergantung pada genotip COMT. Namun, tidak ada studi
preklinis dan klinis mengenai efek COMT inhibitor terkait pertumbuhan sel
kanker.1
 BAB III
PENUTUP

Berdasarkan beberapa studi, ekspresi gen COMT berubah sesuai inhibitor

faktor stres dan faktor risiko. Penelitian lebih lanjut menggunakan COMT-
inhibitor setelah definisi genotipe COMT sebagai agen terapetik baru cukup
dianjurkan. Danjuga, berdasarkan peran estrogen dan estrogen katekol dalam
penyakit inflamasi dan pentingnya perubahan ekspresi COMT terhadap
metabolisme estrogen dan estrogen katekol, penelitian lebih lanjut mengenai
perubahan sesuai penyakit dianjurkan.1
Terdapat hubungan signifikan antara COMT polimorfisme Val158Met dan
resiko terjadinya kanker payudara di populasi Asia. Hasil yang diperoleh
ditafsirkan dengan hati-hati oleh karena heterogenitas yang tinggi. Untuk
kedepannya, studi case control dari populasi etnik yang lain dengan sampel yang
lebih besar harus dikonfirmasi hubungan antara COMT Val158Met polimorfisme
dan kanker payudara. Interaksi antara gen-gen dan gen-lingkungan harus
diinvestigasi lebih lanjut.2
 Daftar Pustaka

1. Ahangari G, Pornour M, Aminzadeh S, Bakhtou H and Ahmadkhaniha HR

(2015). Significant Association between Catechol Amine O-Methyl
Transferase (COMT) Gene Expression Changes and Breast Cancer
Pathogenesis. J Carcinog Mutagen., 6(2),
2. Rai V, Yadav U, Kumar K (2017). Impact Catechol-O-methyltransferase
Val158Met polymorphism and breast cancer risk in Asian population. Tumour
Biol., 35(3):2343-50.