BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 DEFINISI

Fixed drug eruption (FDE) merupakan salah satu erupsi pada kulit yang ditandai dengan
makula hiperpigmentasi, terkadang ditemukan bula yang dapat timbul pada lokasi yang sama
jika terpapar dengan obat yang diduga sebagai penyebab FDE. Terdapat banyak obat yang
dilaporkan dapat menyebabkan FDE, salah satunya disebabkan oleh NSAIDs.(1,2)

2.2 EPIDEMIOLOGI

Data Divisi Alergi dan Imunologi Departemen Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin FKUI-
RSCM menunjukkan selama tahun 1999-2001 alergi obat yang terbanyak pada anak usia di
bawah 14 tahun adalah FDE 46%, eksantema 5%, dan urtikaria 21%. (1)

2.3 ETIOLOGI

Beberapa obat-obatan yang dilaporkan dapat menginduksi FDE biasanya adalah obat
yang sering digunakan seperti NSAIDs, terutama derivat pirazolon seperti parasetamol,
naproxen, oxicams dan asam mefenamat. Telah dilaporkan juga jenis obat lainnya seperti
antibiotik, ibuprofen, sulfonamide, dan tetrasiklin serta agen lain seperti zat kontras pada
Computed Tomography. (3,4)

Dalam Sebuah penelitian dikatakan bahwa yang paling banyak menyebabkan FDE adalah
jenis NSAIDs dilanjutkan dengan antibiotik. (3,4)

2.4 GEJALA KLINIS

Fix Drug Eruption ditandai dengan gejala klinis berupa makula eritematous yang cerah
atau kehitaman yang dapat berkembang menjadi suatu plak edema, yang bisa disertai dengan
bula dengan lesi yang luas, biasanya ditemukan pada alat kelamin dan di daerah perianal, namun
demikian FDE dapat terjadi di mana saja pada permukaan kulit. Dalam beberapa kasus
ditemukan keluhan penyerta lainnya seperti adanya rasa seperti terbakar atau menyengat,
demam, malaise, dan gejala abdomen. (3)

2
2.5 PATOGENESIS

Fixed Drug Eruption merupakan bentuk klasik dari hipersensitivitas tipe 4 (Delayed Tipe
Hipersensitivity) subtipe D yang dimediasi oleh sel T CD8+. Adanya proses inflamasi dan
kerusakan jaringan lokal pada FDE dilatarbelakangi oleh adanya sel T CD8+ yang menetap pada
lesi FDE. Selain itu, Sel-sel tersebut juga ditemukan pada lapisan epidermis yang normal namun
dapat bermigrasi ke area lesi jika terjadi pajanan obat kausatif.(5)

Populasi sel T CD8+ yang ditemukan pada lesi FDE yang tidak reaktif (berada dalam
refractory period) memiliki peran sebagai sel efektor dan sel memori. Menetapnya sel CD8+
pada lesi dan salah satu fungsinya sebagai sel memori menjelaskan terjadinya rekurensi lesi pada
tempat yang sama. Sel ini menimbulkan kerusakan jaringan karena mencetuskan respon imun,
walaupun sebenarnya sel ini pada awalnya memiliki fungsi melindungi epidermis dari adanya
infeksi berulang.(5)

Kerusakan jaringan terjadi saat sel T CD8+ diaktifkan untuk membunuh secara langsung
keratinosit disekitarnya dan melepaskan IFN- dalam jumlah besar ke lingkungan lokal. Sitokin
tersebut berfungsi sebagai faktor kemotaktik untuk sel-sel imun lainnya seperti sel T CD4+, sel
netrofil dan sel T CD8+ lainnya untuk datang ke lokasi lesi dan menimbulkan respon imun serta
kerusakan yang jauh lebih berat. Selain itu, sel T CD8+ juga memiliki fungsi efektor sitolisis
langsung dengan mengeluarkan perforin dan Fas L sehingga sel yang terkena mengalami proses
lisis. Pada lesi FDE biasanya juga ditemukan adanya peningkatan ekspresi ICAM-1 oleh
keratinosit yang menjelaskan adanya migrasi limfosit ke area lesi di epidermis sehingga terjadi
kerusakan yang lebih hebat.(5)

Di akhir respon imun yang terjadi, terdapat adanya keterlibatan sel T regulator yang
direkrut ke area lesi untuk menghambat dan menghentikan respon imun yang dimediasi sel T
CD8+ intraepidermal dan sel T lainnya. Sebagian besar sel-sel tersebut kemudian mengalami
apoptosis. Beberapa sel ada yang menetap pada lesi dan tidak mengalami apoptosis disebabkan
oleh sitokin IL-15 yang dikeluarkan oleh keratinosit.(5)

3
 Gambar 2. Fase-fase penyakit Fixed Drug Eruption (FDE)(5)
2.6 DIAGNOSIS BANDING

Diagnosis banding FDE dapat dilihat pada tabel berikut: (3,4)

No Diagnosis Definisi Manifestasi Klinis Foto

1. Fixed Drug Lesi berbentuk makula
Eruption Reaksi kutaneuskarena eritematous pada fase
obat yang memiliki akut dan makula
karakteristik khas timbul hiperpigmentasi
lesi ditempat yang sama. (violaseus) saat
refractory period. Lesi
berbentuk bulat atau
oval, berjumlah soliter
hingga multipel dan
timbul setelah adanya
ingesti obat.

4
2. Exanthematous Lesi berupa macula
eruption Merupakan reaksi erotematous yang
cutaneus karena obat, disertai papula yang
dimana dapat membentuk
kharakteristik lesi plaque, berbatas tegas,
umunya bersifat tepi ireguler, jumlah
simetris multiple, distribusi
simetris. Dapat disertai
dengan rasa gatal dan
demam
3. Urtikaria Lesi berupa wheal atau
Pembengkakan yang terjadi bercak edema yang
dibawah kulit
yang kemerahan dengan
berlangsung kurang dari 24 bagian tengah tampak
jam pucat yang disertai rasa
gatal. Ukuran bervariasi
mulai dari millimeter
sampai sentimeter
dengan diameter,
distribusi regional.
4. Eritema Lesi khas berbentuk
multiformis Peradangan akut pada terget lesi (irisformis).
lapisan kutaneus yang Lesi tampak papular dan
ditandai dengan adanya terkadang dalam bentuk
target lesi yang khas. vesikobullosa yang
Disebut eritema secara khas meliputi
multiformis mayor jika ekstremitas (terutama
terdapat keterlibatan telapak tangan dan kaki)
mukosa. Lesi bisa gatal atau
nyeri. Pada bentuk yang
parah terdapat adanya
gejala sistemik berupa
demam, lemas dan
malaise

5
2.7 PENEGAKAN DIAGNOSIS

1. Anamnesis
Pada anamnesis biasanya pasien mengeluhkan adanya bercak kehitaman berukuran sebesar
koin. Pada awalnya, lesi tersebut timbul dengan warna merah cerah dalam waktu 30 menit
hingga 16 jam setelah meminum obat tertentu. Jarak waktu dari saat pasien meminum obat
hingga timbulnya lesi rata-rata sekitar 2 jam. Pasien juga biasanya merasakan adanya sensasi
terbakar sebelum timbulnya lesi. Pada beberapa kasus pasien juga mengeluhkan gejala sistemik
berupa demam, malaise dan gejala abdominal. Lesi dapat timbul di berbagai area pada tubuh
namun tempat predileksinya antara lain pada bibir, telapak tangan, telapak kaki, gland penis dan
lipat paha.(2,3,4)

Riwayat penggunaan obat perlu ditanyakan kepada pasien untuk mengidentifikasi obat
penyebab. Jika pasien lupa obatnya dapat ditanyakan keluhan yang mendorong pasien untuk
berobat, seperti keluhan sakit kepala yang berkaitan dengan obat-obatan analgesik, keluhan
konstipasi yang berhubungan dengan obat-obatan laksantia, keluhan infeksi yang berkaitan
dengan penggunaan antibiotik dan sebagainya.(3,4)

2. Pemeriksaan Fisik

Pada awal terjadinya sensitisasi oleh obat kausatif dapat ditemukan adanya efloresensi
berupa makula eritematous yang pada perkembangannya dapat berubah menjadi makula
hiperpigmentasi (violaseus), plak hiperpigmentasi hingga bentuk bulla (pada kasus FDE berat).
Terkadang lesi tersebut juga dapat melepuh dan terkelupas. Temuan klinis yang khas pada FDE
adalah timbulnya lesi ditempat yang sama dengan lesi sebelumnya. Hal tersebut dapat terjadi jika
adanya pajanan ulang obat penyebab. Jika pajanan obat penyebab baru terjadi pertama kali pada
pasien, biasanya lesi diawali dengan jumlah yang soliter. Seiring dengan terjadinya pajanan
ulang, lesi dapat timbul ditempat yang baru sehingga jumlahnya menjadi multipel.(3)

3. Pemeriksaan Penunjang

Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala klinis, bila diperlukan dapat dilakukan

pemeriksaan penunjang untuk diagnosis banding. Berikut adalah beberapa pemeriksaan
penunjang yang dilakukan(3,5):

6
1. Uji Tempel

Suspek obat yang diduga menjadi penyebab lesi FDE dapat diidentifikasi lewat uji tempel,
yaitu menggunakan patch berisi obat dengan konsentrasi tertentu yang ditempelkan pada lesi
sebelumnya. Tes ini sebaiknya dilakukan setelah 2 minggu terjadinya resolusi lesi untuk
menghindari adanya negatif palsu. Respon inflamasi biasanya positif pada 30% kasus.

2. Uji provokasi

Merupakan baku emas untuk mengetahui obat penyebab. Uji ini bertujuan untuk
mencetuskan tanda dan gejala klinis yang lebih ringan dengan menggunakan dosis tunggal.
Dosis yang kecil, yaitu 1/10 dari dosis terapetik obat penyebab sudah cukup untuk
memprovokasi.Tanda-tanda radang umumnya muncul dalam beberapa jam
2.8 HISTOPATOLOGI

Secara histologis, gambaran histopatologi FDE mirip dengan eritema multiformis, yaitu
dapat melibatkan epidermis dan dermis.(5) Pada tahap awal pemeriksaan histopatologi akan
menunjukkan adanya pembentukan vesikel subepidermal, nekrosis dari keratinosit dan adanya
infiltrasi neurofil, eosinofil, serta sel mononuklear baik dari superfisial maupun dari dalam.
Terdapat adanya inkontinensi pigmen yang berhubungan dengan pigmentasi yang dihasilkan
pada lesi FDE. Jika dilakukan biopsi saat fase akut sebuah pajanan ulang, stratum korneum
ditemukan normal. Pada biopsi yang dilakukan terhadap lesi yang sudah lama, pada umumnya
ditemukan adanya fibrosis stratum papilaris dermis dan timbulnya inkontinensi pigmen
perivaskular yang profunda.(6)

7
 Gambar 3.Diskeratosis, vakuolisasi basal dan inflamasi perivaskular.Juga tampak adanya
inkontinensi pigmen dan infiltrasi eosinofil pada permukaan
2.9 TATALAKSANA

2.9.1Non-Farmakoterapi

Identifikasi serta hentikan penggunaan obat yang diduga sebagai penyebab sehingga
pajanan ulang yang memungkinkan timbulnya lesi FDE dapat dihindari.(3)

2.9.2Farmakoterapi

Lesi yang tidak terkelupas dapat diobati dengan glukokortikoid topikal poten dalam bentuk
ointment. Lesi yang terkelupas dapat diobati dengan antibiotik topikal seperti basitrasin atau
ointment antimikroba lainnya dan jika perlu didressing hingga lesi mengalami reepitelisasi.Jika
lesi melebar, berdistribusi generalisata dan adanya nyeri pada lesi dapat diberikan prednison oral
1-2 mg/kgbb/hari dan diturunkan dosisnya setelah penggunaan 2 minggu.(3)

2.10 PROGNOSIS

Prognosis umumnya baik jika obat kausatif telah dapat dipastikan. Penggunaan obat-
obatan tersebut untuk kedepannya agar dihindari dan digantikan dengan obat lain. Pasien
sebaiknya diberikan catatan berupa kartu kecil (allergic card) yang memuat jenis obat beserta
golongannya sehingga mempermudah pasien dan petugas saat pasien datang untuk berobat

8
kembali, hal tersebut dapat mencegah adanya pajanan ulang yang memungkinkan terjadinya
FDE.