Pharmacogenomics dari kemanjuran statin

Berbeda dengan efek samping dari terapi penurun lipid, polimorfisme

genetik yang terkait dengan respons statin termasuk perubahan kadar lipid dan
hasil klinisnya dianalisis dalam beberapa uji klinis, terutama pada gen tunggal
dasar. Hasilnya untuk 33 gen kandidat farmakogenetik dan Efeknya yang relevan
setelah terapi statin dirangkum dalam Tabel 2. Sudah jelas dan sekarang
umumnya diterima bahwa a gabungan pendekatan untuk secara bersamaan
mengkarakterisasi beberapa variasi dalam beberapa gen kandidat, digabungkan
sebagai haplotipe, dapat menghasilkan asosiasi genetik yang lebih kuat dengan
respon terhadap terapi dibandingkan analisis gen tunggal. Ini adalah Penting
sekali karena faktor lingkungan termasuk diet, merokok, toksin dan obat-obatan
sendiri dapat menyebabkan interindividual tanggapan terhadap pengobatan (Siest
et al., 2004). Selanjutnya, Studi farmakogenomik harus berbasis pengetahuan,
yaitu, polimorfisme pada gen kandidat harus dikaitkan dengan konsekuensi
fungsional obat individual. Untuk statin dan obat penurun lipid lainnya, gen
kandidat yang bermakna termasuk metabolisme lipid, radang, trombosis, dan
fungsi endothelial sebagai gen target farmakodinamik dan gen modifikasi
penyakit. Selanjutnya, variasi gen terlibat dalam pengambilan, distribusi, dan
metabolisme statin juga dapat secara signifikan memodulasi respon dan efek
samping dari terapi statin

Dalam studi farmakogenomik terbesar dilaporkan sampai saat ini, Chasman dkk.
dianalisis 148 polimorfisme nukleotida tunggal (SNPs) dalam 10 gen kandidat,
termasuk gen yang relevan biosintesis kolesterol seperti HMG-CoA reduktase
(HMGCR) dan squalene synthase (farnesyldiphosphate farnesyltransferase 1,
FDFT1) (Chasman et al., 2004). 1536 peserta Evaluasi Peradangan Pravastatin /
CRP (PRINCE) bebas dari penggunaan statin selama 6 bulan sebelum pendaftaran
dan mendapat pravastatin 40 mg perhari. Perubahan dalam Tingkat lipid setelah
terapi 24 minggu terkait dengan semua yang dianalisis SNPs. Penulis
mengidentifikasi dua hal yang umum dan saling terkait erat intronik SNP (SNP12
dan SNP29) di HMGCR yang secara signifikan terkait dengan penurunan khasiat
pravastatin terapi. Dibandingkan dengan homozigot untuk mayor (tipe liar) alel di
SNP12, yang memiliki perubahan rata-rata? 42,0 mg / dl total kolesterol dengan
pravastatin, pasien dengan satu salinan alel minor hanya mencapai perubahan rata-
rata? 32,8 mg / dl. Dengan demikian, pembawa alel varian mengalami 22% lebih
kecil penurunan relatif pada kadar kolesterol total. Efek ini adalah terutama
karena pengurangan relatif rendah pada LDLcholesterol sebesar 19% pada
individu heterozigot. Menariknya, tidak Perbedaan yang signifikan pada tingkat
lipid basal atau kolesterol HDL Tingkat dengan pravastatin terlihat antara
genotipe. Untuk SNP29 dalam gen HMG-CoA reduktase, hampir identik hasilnya
dipresentasikan Di sembilan gen yang tersisa, tiga lainnya SNP termasuk SNP4
dalam gen squalene synthase (FDFT1) memiliki efek diferensial pravastatin pada
penurunan lipid. Namun, sebagian besar variasi ini juga signifikan terkait dengan
tingkat lipid dasar. Meski absolut Perbedaan penurunan kolesterol total 9 mg / dl
dikaitkan dengan SNPs HMG-CoA reductase relatif rendah dibandingkan dengan
Faktor lingkungan seperti diet, variasi genetik ini dikombinasikan dengan penanda
farmakogenomik lainnya dapat mempengaruhi perawatan kesehatan secara
populasi.

Sebagai molekul penting untuk metabolisme LDL dan sebagai a gen target
obat potensial, beberapa low-density lipoprotein reseptor (LDLR) terkait
farmakogenetik studi telah dilaporkan, terutama pada penderita
hiperkolesterolemia familial (FH) (Tabel 2). Perubahan lipid dan kejadian
kardiovaskular tanggapan pasien dengan mutasi pada gen LDLR Terapi statin
berikut tidak jelas, terutama karena kurangnya kekuatan statistik dan pengaruh
kuat yang spesifik variasi pada tingkat lipid dasar (Kajinami et al., 2004e). Lebih
jauh lagi, karena FH adalah kelainan langka, interaksi gen-obat pada pasien FH
mungkin tidak mencerminkan interaksi yang relevan dalam populasi umum.

Sebagian besar studi farmakogenetik menganalisis umum polimorfisme

gen terkait lipid dalam kaitannya dengan cholesterollowering respon telah
diberikan kepada apolipoprotein E (apoE) dan cholesteryl ester transfer protein
(CETP) (Dornbrook- Lavender dan Pieper, 2003; Maitland-van der Zee dkk.,
2002). Gen manusia apo E didefinisikan oleh tiga alel E2, E3 dan E4, yang
menunjukkan peningkatan afinitas pada reseptor LDL. Lipoprotein yang
mengandung isoform apo E4 dibersihkan lebih banyak efisien dari peredaran,
mengarah ke yang lebih terasa downregulation sintesis kolesterol hepar, yaitu
terkait dengan risiko aterosklerosis dan kardiovaskular yang lebih tinggi kematian.
ApoE2 mengandung lipoprotein yang dilipat plasma clearance sehingga
upregulation HMG-CoA perpaduan. Oleh karena itu, statin mungkin kurang
efektif dalam mengurangi kadar kolesterol pada pembawa apoE4, karena mereka
sudah rendah Tingkat reduktase HMG-CoA. Sebaliknya, pasien dengan genotip
apoE2 mungkin terutama mendapat keuntungan dari terapi statin, di Selain asam
nikotinat dan fibrat, yang rutin digunakan untuk pengobatan hyperlipoproteinemia
tipe III. Sejalan dengan Ini, interaksi yang signifikan antara genotipe apoE dan
Hasil terapi statin telah diidentifikasi (Tabel 2). Beberapa Penelitian menunjukkan
bahwa penurunan kolesterol LDL di Respon terhadap terapi statin terganggu pada
pasien dengan setidaknya satu alel E4 dan alel E2 lebih sering terjadi Responden
(Ojala et al., 1991; Carmena et al., 1993; Ordovas et al., 1995; Nestel et al., 1997;
Ballantyne et al., 2000; Gerdes et al., 2000; O'Neill et al., 2001). Penelitian lain
menunjukkan bahwa hubungan antara genotip apo E dan cholesterollowering Efek
statin mungkin spesifik gender, karena lebih besar Penurunan kolesterol LDL
diidentifikasi pada carrier pria E2 (Pedro-Botet et al., 2001). Menariknya, kurang
kepatuhan dan a 2,3 kali lipat risiko penghentian yang lebih tinggi telah dikaitkan
dengan E4 homozigot pasien, yang bisa dijelaskan kurang keampuhan terapeutik
pada individu-individu ini (Maitland-van der Zee et al., 2003). Sebagai
kesimpulan, dapat diasumsikan bahwa apoE Genotip dapat membantu
mengidentifikasi pasien dengan pengobatan yang baik sub kelompok respon dan
filter cenderung menghentikan statin terapi.

Asosiasi lain yang ditandai dengan baik antara respon statin dan variasi
genetik telah dijelaskan untuk cholesteryl ester transfer protein (CETP). CETP
berpartisipasi masuk Pengangkutan kolesterol terbalik dengan memfasilitasi
transfer ester cholesteryl dari HDL ke VLDL dan LDL, yang kemudian ester
kolestester pengangkutan kembali ke hati. Sebagai gantinya, CETP transfer
trigliserida dari LDL dan VLDL ke HDL. Itu adanya polimorfisme pada intron
pertama CETP gen disebut sebagai TaqIB. Pembawa alel B1 (kehadiran situs
restriksi) memiliki konsentrasi CETP yang lebih tinggi, HDLgolesterol rendah
tingkat dan individu homozigot dengan B1B1 genotipe telah dilaporkan
menunjukkan perkembangan yang cepat arteriosklerosis koroner (Ordovas et al.,
2000). Promotor polimorfisme pada gen CETP (A-269C), yang hampir mendekati
Disequilibrium hubungan lengkap dengan varian TaqIB, paling kemungkinan
menjelaskan berbagai kegiatan CETP (van Venrooij et al., 2003). Dalam Studi
Statistik Evaluasi Regresi Pertumbuhan Regresi (REGRESS), yang menganalisa
807 pria dengan PJK yang dikonfirmasi Diobati dengan pravastatin atau plasebo,
Kuivenhoven et al. mengamati bahwa individu dengan genotipe B2B2 tidak
cukup merespon dengan penurunan perkembangan penyakit menjadi Perlakuan
pravastatin seperti yang dinilai dengan penentuan angiografi dari diameter luminal
koroner (Kuivenhoven et al., 1998). Namun, respon terapeutik diferensial individu
ini dengan genotipe B1B1 dan B2B2 tidak terkait dengan Perbedaan respon kadar
lipid plasma terhadap pravastatin. Pada pembawa diabetes tipe 2 dari genotipe
B1B1, atorvastatin Pengobatan meningkatkan kadar kolesterol HDL sebesar
8,4%, sedangkan Tidak ada efek HDL yang diamati pada genotipe B2B2, yang
menunjukkan bahwa polimorfisme TaqIB CETP juga dapat memodulasi efek
statin lain pada kolesterol HDL plasma (van Venrooij et al., 2003). SNPs tunggal
dan haplotipe dalam gen CETP dianalisis oleh Winkelmann et al. pada 98 pasien
dengan Dislipidemia yang tidak diobati yang menerima tiga statin berbeda,
pravastatin, atorvastatin, dan cerivastatin (Winkelmann et al., 2003). Meskipun
SNPs individu terkait secara signifikan dengan massa dan aktivitas CETP, tidak
ada kaitannya dengan kolesterol HDL atau Tingkat trigliserida bisa dideteksi.
Namun, saat menganalisa beberapa SNPs sebagai haplotype, SNPs1-6 dan
SNPs4-9 bisa secara signifikan memprediksi peningkatan kolesterol HDL dan
trigliserida penurunan masing-masing. Ini sekali lagi menunjukkan bahwa
haplotipe dari SNPs informatif dan bukan variasi genetik tunggal jauh lebih
efektif dalam memprediksi efek lipidmodifying terapi dengan statin.

Kolesterol 7a-hidroksilase (CYP7A1) mengendalikan yang pertama

membatasi langkah dalam sintesis asam empedu dan secara tidak langsung
mengatur biosintesis kolesterol dan kadar kolesterol LDL plasma (Pullinger et al.,
2002). Pengangkut ABC ABCG5 dan ABCG8 hadir sebagai heterodimer dalam
hepatosit dan enterocytes, di mana mereka menengahi ekskresi kolesterol ke
dalam empedu dan ekspor tanaman sterol dan kolesterol dari usus lumen, masing-
masing. Cacat ABCG5 dan ABCG8 menyebabkan sitosterolemia dengan kadar
sterol tanaman meningkat dan menurun Sekresi kolesterol empedu (Berge, 2003).
Karena itu, CYP7A1 dan ABCG5 / ABCG8 adalah kandidat yang baik Analisis
farmakogenetik terapi penurun kolesterol. SEBUAH polimorfisme promotor
umum (A-204C) di CYP7A1 Gen secara signifikan dikaitkan dengan kolesterol
LDL (Wang et al., 1998) dan dalam penelitian atorvastatin baru-baru ini dengan
338 pasien Dengan hiperkolesterolemia, respons penurunan LDL secara
signifikan terkait dengan promotor CYP7A1 A-204C yang sama polimorfisme
(Kajinami et al., 2004c). Penurunan LDLcholesterol Setelah terapi statin berbeda
secara signifikan, dari 34% sampai 39% dalam bentuk homozigot. Dalam kohort
yang sama, variannya alel ABCG8 (D19H) juga terkait secara signifikan dengan a
Penurunan kolesterol LDL yang lebih besar (40% banding 36%) dan Kombinasi
analisis kedua gen tersebut menjelaskan lebih besar variasi respons kolesterol
dibanding polimorfisme tunggal (Kajinami et al., 2004a). Berdasarkan data
tersebut, penulis menyimpulkan bahwa alel ABCG8 H19 dan CYP7A1 C-204
berinteraksi dengan cara tergantung dosis pada terapi atorvastatin.

Protein pengikat unsur penyangga sterol (SREBPs) dan peroxisome

proliferator-activated receptors (PPARs) adalah master faktor transkripsi untuk
homeostasis lipid, termasuk sterol metabolisme (Horton dan Shimomura, 1999;
Chinetti et al., 2000). Beberapa gen target untuk kedua kelas transkripsi Ada
faktor dan variasi genetik gen ini kemungkinan besar Dampak metabolisme lipid
tubuh total. Dalam dua farmakogenetik baru-baru ini laporan, interaksi
pengobatan genotipe-fluvastatin dapat diidentifikasi untuk gen SREBF1a dan
PPARy dan Haplotipe PPARg (Salek et al., 2002; Chen et al., 2004). Di 372
individu Lipoprotein dan Atherosclerosis Koroner Study (LCAS), individu
homozigot untuk alel G Variasi SREBF1a-36del-G memiliki apoA-I terbesar
meningkat (16,5%), sedangkan pembawa alel deliminasi homozigot Tidak ada
perubahan kadar apoA-I dalam plasma setelah fluvastatin pengobatan. Hasil yang
sama diperoleh untuk apoC-III, walaupun dengan signifikansi kurang (Salek et al.,
2002). Pada pasien yang sama koleksi, Chen et al. bisa menunjukkan bahwa
PPARy haplotipe 2 menunjukkan interaksi yang kuat dengan respon trigliserida
plasma dan pada tingkat yang lebih rendah dengan HDLcholesterol tingkat setelah
terapi fluvastatin dan bahwa PPARg haplotipe 7 dikaitkan dengan penurunan
perubahan mean diameter lumen (Chen et al., 2004). Hasil ini menunjukkan
bahwa polimorfisme dalam gen faktor transkripsi bisa jadi novel calon untuk
analisis farmakogenomik yang terkait dengan respon terhadap terapi penurun
lipid.

Selain gen yang terhubung langsung dengan metabolisme lipid dan gen
modifikasi penyakit yang terkait dengan trombosis, pembengkakan, dan
remodeling jaringan (Tabel 2), gen kandidat mempengaruhi farmakokinetik
inhibitor HMG-CoA reduktase memiliki relevansi potensial untuk respon terapi
dan efek samping statin. CYP3A4, CYP3A5, dan CYP2C9 adalah enzim fase 1
yang paling penting untuk metabolisme statin dan CYP2D6 dan CYP2C8
tampaknya tidak penting. Kajinami dkk. dianalisis promotor CYP3A4 A-290G
polimorfisme dan tingkat lipid yang dipelajari dari 340 pasien hiperkolesterolemia
sebelum dan sesudah pengobatan dengan atorvastatin (Kajinami et al., 2004b).
Meski pembawa homozigot dari varian promotor memiliki post-treatment lebih
tinggi Kadar kolesterol LDL dibanding subjek yang membawa satu wild type alel,
analisis regresi berganda gagal memprediksi genotipe respon spesifik Sebaliknya,
Kivisto ¨ dkk. bisa menunjukkan itu respon penurunan lipida terhadap lovastatin,
simvastatin, dan atorvastatin secara signifikan lebih rendah (13% untuk kolesterol
total) di CYP3A5 * 1 operator (CYP3A5 expressors) dari pada CYP3A5 * 3
homozigot (CYP3A5 non-ekspresor) (Kivisto et al., 2004). Yang menarik, tidak
ada hubungan antara CYP3A5 polimorfisme dan respon kolesterol LDL atau
kolesterol total tingkat diamati di antara 23 subjek yang menerima pravastatin
atau fluvastatin, yang tidak mengalami CYP3A dimediasi biotransformasi sampai
batas tertentu. Sejak Genotipe CYP3A5 * 1 mendominasi di Afro-Amerika dan
hanya hadir pada 10% subyek Kaukasia (Hustert et al., 2001), CYP3A5 harus
dianggap sebagai kontributor genetik untuk perbedaan antar individu dan
interetnis sebagai tanggapan terhadap terapi statin Temuan menarik terkait dengan
statin-induced myotoxicity baru-baru ini dilaporkan mengalami
hiperkolesterolemia Pasien yang menerima cerivastatin selama 3 minggu
(Ishikawa et al., 2004). Pasien homozigot untuk urutan 475delA variasi gen
CYP2C8 yang mengarah ke framehift dan penyisipan kodon stop prematur. Sejak
CYP2C8 bersama dengan CYP3A4 memainkan peran utama dalam metabolisme
cerivastatin, efek samping statin yang terkait sangat mungkin terjadi disebabkan
oleh kurangnya aktivitas CYP2C8 yang dihasilkan dari Mutasi 475delA (Ishikawa
et al., 2004). Protein lainnya Mempengaruhi statin farmakokinetik termasuk
pengangkutan obat protein seperti ABC transporter ABCB1 (MDR1), ABCC2
(MRP2), dan anion organik yang mengangkut peptida- C (OATP-C). Pada
kelompok pasien yang sama dengan CYP3A4 studi, Kajjinami et al. menyelidiki
efek dua polimorfisme umum pada gen ABCB1 (G2677T / A, C3435T) pada
respon lipid terhadap pengobatan atorvastatin (Kajinami et al., 2004d). Alel C dari
SNP C3435T adalah secara signifikan dan independen terkait dengan
pengurangan yang kurang dalam kolesterol LDL dan dengan peningkatan yang
lebih besar pada HDL relatif untuk pembawa varian pada wanita, tapi tidak pada
pria. Sejak Callele telah ditunjukkan untuk menghasilkan aktivitas MDR1 yang
lebih tinggi daripada alel C in vitro (Sakaeda et al., 2004), lebih banyak statin
kemungkinan diekspor dari usus homozigot CC. Meskipun variasi genetik di
ABCB1, ABCC2, dan OATP-C telah terbukti memodifikasi plasma pravastatin
tingkat (Niemi et al., 2004), efek pada statin lain dan perubahan parameter lipid
atau hasil klinis belum telah diselidiki sehubungan dengan gen penting ini. Meski
demikian, polimorfisme dalam enzim metabolisme obat dan transporter dan
hubungannya dengan efikasi dan merugikan Efek terapi statin menjamin
penelitian lebih lanjut.