EFEK KLINIS METFORMIN TERHADAP KELANGSUNGAN HIDUP PASIEN

KANKER PARU DENGAN DIABETES: TINJAUAN SISTEMATIK

KOMPREHENSIF DAN META-ANALISIS STUDI RETROSPEKTIF

ABSTRAK

Investigasi praklinis telah mengungkapkan efek anti kanker dari metformin. Beberapa
studi tentang pengobatan metformin telah menunjukkan hasil klinis yang lebih baik dari
pasien kanker paru-paru dengan diabetes; Namun, hasilnya tidak konsisten di antara
penelitian. Kajian dan meta analisis sistematis kami bertujuan untuk merangkum efek
metformin terkini terhadap pasien kanker paru-paru dengan diabetes.
Sebuah pencarian sistematis dilakukan untuk studi yang dipublikasikan. Kemudian,
penelitian ini dievaluasi untuk diinklusikan, dan data yang relevan diekstraksi. Ringkasan
perkiraan risiko untuk hubungan pengobatan metformin dengan kelangsungan hidup
keseluruhan (Overall Survival (OS)) dan progresifitas kelangsungan hidup (Progression-Free
Survival (PFS)) dianalisis dengan menggunakan model acak/fixed-effects. Analisis
stratifikasi dengan jenis histologis juga dilakukan. Berdasarkan 10 penelitian yang termasuk
dalam analisis kami, pengobatan metformin meningkatkan kelangsungan hidup secara
signifikan, sesuai dengan pengurangan 23% dan 47% pada rasio bahaya [Hazard Ratio [HR]
= 0,77, interval kepercayaan 95% (95% CI) = 0,66 -0,9, p = 0,001) dan PFS (HR = 0,53, 95%
CI = 0,41-0,68, p <0,001), masing-masing. Selain itu, peningkatan yang signifikan pada OS
untuk Non Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) (HR = 0,77, 95% CI = 0,71-0,84, p = 0,002)
dan Small Cell Lung Cancer (SCLC (HR = 0,52, 95% CI = 0,29-0,91, p = 0,022) yang
diamati berhubungan dengan pemberian metformin dalam analisis yang distratifikasi dengan
tipe histologis. Analisis stratifikasi ini juga menunjukkan peningkatan yang signifikan pada
PFS untuk NSCLC (HR = 0,53, 95% CI = 0,39-0,71, p <0,001) dan SCLC (HR = 0,54, 95%
CI = 0,34-0,84, p = 0,007). Kami menemukan bahwa pengobatan metformin secara signifikan
meningkatkan OS dan PFS pasien kanker paru-paru dengan diabetes, dan temuan kami
menunjukkan bahwa metformin mungkin merupakan pilihan pengobatan yang efektif untuk
pasien diabetes dengan kanker paru-paru.

1
PENDAHULUAN
Diabetes mellitus adalah penyakit metabolik yang paling umum, dan hal ini
disebabkan oleh kekurangan produksi insulin pankreas atau resistensi sel responsif insulin
terhadap insulin yang diproduksi [1]. Secara klinis, sekitar 20% pasien dengan kanker
memiliki diabetes bersamaan, yang dapat disebabkan oleh hubungan biologis antara kedua
penyakit ini. Studi eksperimental sebelumnya menunjukkan bahwa peningkatan tingkat
proliferasi neoplastik dan peningkatan risiko perkembangan tumor atau metastasis terjadi
pada pasien kanker dengan diabetes melitus bersamaan, yang dapat disebabkan oleh efek
hiperinsulinemia, hiperglikemia, dan sitokin inflamasi [3-6].
Ada ketertarikan yang meningkat dalam penelitian mengenai potensi penggunaan obat
yang telah disetujui sebagai agen anti kanker [7-9]. Metformin adalah agen penurun glukosa
yang meningkatkan sensitivitas insulin dan menurunkan tingkat insulin sirkulasi pada pasien
dengan diabetes melitus tipe II [10]. Ini adalah obat antidiabetes oral yang paling sering
diresepkan, dan direkomendasikan sebagai terapi lini pertama karena relatif murah, aman,
efektif, dan dapat ditoleransi dengan baik [11]. Selama beberapa tahun terakhir, beberapa
penelitian telah meneliti efek pengobatan metformin terhadap kanker. Studi biokimia dasar
telah memberikan pemahaman yang lebih baik mengenai mekanisme yang mendasari
aktivitas anti tumor dari metformin dan potensinya untuk memodulasi jalur molekuler yang
terlibat dalam sinyal dan metabolisme sel kanker [12-14].
Kanker paru-paru adalah penyebab utama kematian terkait kanker di seluruh dunia
[15]. Meskipun ada kemajuan dalam teknik bedah dan radioterapi dan ketersediaan agen
kemoterapi baru, hasil terapi tersebut pada pasien kanker paru-paru masih belum memuaskan
[16]. Dengan demikian, ada kebutuhan untuk mengembangkan strategi baru untuk
memperbaiki khasiat modalitas perawatan saat ini. Beberapa penelitian yang dipublikasikan
telah melaporkan bahwa pengobatan metformin meningkatkan kelangsungan hidup pasien
kanker paru-paru dengan diabetes [17-23]; Namun, hasil penelitian lain tidak konsisten [24-
26]. Oleh karena itu, kami melakukan tinjauan sistematis dan meta analisis saat ini untuk
memberikan bukti yang andal dan terkini mengenai efek pengobatan metformin terhadap
kelangsungan hidup pasien kanker paru-paru dan untuk mengevaluasi hubungan ini lebih
lanjut menurut subkelompok histologis.

2
BAHAN DAN METODE
Pemilihan Studi Dan Ekstraksi Data
Database bibliografi terkomputerisasi berikut dicari untuk artikel yang relevan:
PubMed (PubMed Central-National Center for Biotechnology Information, PMC-NCBI),
EMBASE, dan ISI Web of Science (Indeks Citation Science Expanded). Istilah pencarian
yang digunakan: "kanker paru-paru", "diabetes mellitus atau diabetes", "metformin",
"mortalitas", "kelangsungan hidup", dan "prognosis". Pencarian manual dilakukan untuk
referensi yang dikutip dalam artikel dan review. Artikel yang abstrak atau teks lengkapnya
yang tidak tersedia dalam bahasa inggris tidak dieksklusikan setelah ditinjau. Pencarian
tersebut mencakup studi hingga April 2017.
Studi pasien dengan kanker paru-paru yang bersamaan dengan diabetes yang
mengevaluasi efek pengobatan metformin terhadap kelangsungan hidup di inklusikan. Semua
studi yang disertakan mendefinisikan pemaparan obat penurun glukosa (metformin atau non-
metformin) pada subkelompok dan membandingkan lebih lanjut pasien yang diobati dengan
metformin dengan pasien yang tidak diobati dengan metformin. Kriteria untuk
mengecualikan studi dalam analisis ini adalah sebagai berikut: (1) kegagalan untuk
memberikan rasio hazard yang disesuaikan (HR) dengan interval kepercayaan 95% (CI 95%);
(2) dimasukkannya pasien non-diabetes dalam kelompok non-metformin; dan (3) inklusi
pasien dengan diabetes melitus tipe I. Dua peneliti (XC dan ZSW) secara independen
mengekstrak data berikut dari masing-masing studi yang disertakan: penulis pertama, wilayah
studi, tahun publikasi, masa studi, rancangan penelitian, histologi tumor, stadium tumor, lama
follow-up, pengobatan obat penurun glukosa yang digunakan (metformin atau non-
metformin), disesuaikan kovariat, dan perkiraan estimasi juga disesuaikan. Penyelidik ketiga
(X. W.) meninjau data yang diekstraksi. Setiap perbedaan dalam pemilihan artikel dan
ekstraksi data diselesaikan dengan diskusi kelompok.

ANALISIS STATISTIK
Cox Proportional HRs yang disesuaikan digunakan untuk analisis kuantitatif, dan
gabungan HR untuk OS dan PFS dihitung untuk pasien kanker paru-paru dan diabetes yang
diobati (atau tidak) dengan metformin. Selain itu, analisis subkelompok menurut tipe
histologis dilakukan. Kurva kelangsungan hidup diperkirakan untuk kelompok metformin dan
non-metformin sesuai dengan metode Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group
[27]. Heterogenitas di seluruh penelitian diperkirakan menggunakan uji χ2 dan statistik I2,
dan model efek yang tepat dipilih. Heterogenitas yang signifikan secara statistik didefinisikan

3
sebagai nilai I2 >50% atau χ2 p-value <0,1 [28]. Jika heterogenitas signifikan diamati, maka
perkiraan ringkasan didasarkan pada model efek acak, sesuai dengan metode DerSimonian
dan Laird [29]. Jika heterogenitas yang signifikan tidak diamati, maka estimasi ringkasan
didasarkan pada model efek tetap. Selanjutnya, potensi heterogenitas yang jelas dieksplorasi
melalui analisis sensitivitas. Tes Begg dan Egger digunakan untuk mendeteksi potensi bias
publikasi. Semua analisis statistik dilakukan dengan menggunakan software STATA versi
14.0 (StataCorp, College Station, TX, USA). Nilai p value pada kedua dua sisi <0,05
dianggap signifikan pada semua analisis kecuali untuk uji heterogenitas.

HASIL
Meta-Analisis Database
Gambar 1 menunjukkan diagram untuk pemilihan penelitian. Awalnya, 168 artikel
diambil dari database bibliografi terkomputerisasi, dimana 120 adalah duplikat. Setelah
screening judul, 15 penelitian direkomendasikan untuk tinjauan abstrak. Studi yang tidak
melaporkan informasi kelangsungan hidup dan penelitian laboratorium, laporan kasus,
komentar, review atau meta analisis tidak disertakan dalam analisis kami.

Gambar 1. Alur Diagram Yang Memperlihatkan Kriteria Inklusi Dan Ekslusi Penelitian

4
Dari ringkasan yang diulas [30], 14 dari studi yang sesuai memenuhi syarat untuk tinjauan
teks lengkap lebih lanjut. Kami selanjutnya mengecualikan penelitian bahwa (1) tidak
menyediakan data statistik pada OS atau PFS dalam teks lengkap [31], (2) tidak menyediakan
SDM yang disesuaikan dengan CI 95% yang diperkirakan [32,33], atau (3) termasuk pasien
kanker paru non-diabetes dalam kelompok pengobatan non-metformin [34]. Setelah
peninjauan teks lengkap, sebanyak 10 penelitian akhirnya disertakan [17-26], yang terdiri
dari 10 penelitian yang melaporkan OS [17-26], 5 yang melaporkan PFS [18-20, 24, 25], dan
5 yang menyajikan kedua ukuran [18-20, 24, 25]. Dua penelitian mencakup semua jenis
histologis [21, 26], 6 melaporkan NSCLC [17, 18, 22, 24, 25], dan 2 melaporkan SCLC [19,
20]. Di antara 10 penelitian, yang terdiri dari 4.052 pasien, 1.719 pasien menerima metformin
sendiri atau dikombinasikan dengan rejimen penurunan glukosa lainnya, dan 2.333 lainnya
menerima terapi non-metformin. Karakteristik rinci dari studi yang disertakan ditunjukkan
pada Tabel 1.
Tabel 1. Ringkasan Karakteristik Dari Studi Yang Disertakan.

Efek Metformin Pada Kelangsungan Hidup Semua Penderita Kanker Paru Diabetes
Sepuluh penelitian tersedia untuk dimasukkan dalam analisis OS berdasarkan
pengobatan metformin pada pasien diabetes dengan kanker paru-paru [17-26], dimana 7
melaporkan peningkatan yang signifikan pada OS [17-23], 3 tidak menemukan korelasi [21,
24, 25 ], dan 1 melaporkan penurunan OS [26]. Meta-analisis kami menunjukkan bahwa
pasien kanker paru-paru dengan diabetes yang diobati dengan metformin menunjukkan

5
peningkatan yang signifikan pada OS dibandingkan dengan mereka yang tidak menerima
metformin (model efek acak, HR campuran = 0,77, 95% CI = 0,66-0,9, p = 0,001 ).
Signifikan heterogenitas diamati dalam analisis kami (I2 = 63,3%, p = 0,001). Untuk
heterogenitas, analisis sensitivitas dilakukan. Rincian analisis dirangkum dalam Gambar 2
(A-B). Kurva survival diperkirakan ditunjukkan pada Gambar 4 (A). Hasil tes Begg's (p =
0,951) dan Egger (p = 0,524) menyarankan tidak ada bukti bias publikasi. Khususnya, dalam
penelitian oleh Xu et al. [21], di antara pasien dari sistem catatan kesehatan Mayo Clinic,
pengobatan metformin dikaitkan dengan peningkatan OS yang signifikan dibandingkan
dengan obat hipoglikemik oral lainnya dan insulin; Namun, tidak ada manfaat metformin
yang diamati pada pasien sistem kesehatan elektronik Vanderbilt.

Gambar 2. Kelangsungan hidup pasien dengan kanker paru-paru dan diabetes yang mendapat
pengobatan metformin vs pengobatan non-metformin. (A) Forest Plotdari efek metformin vs non-

6
metformin pada OS semua pasien diabetes dengan kanker paru-paru; (B) Kumpulan analisis sensitivitas
Forest Plot untuk heterogenitas penelitian yang termasuk dalam Gambar 2(A); (C Forest Plot dari efek
metformin vs non-metformin pada PSF semua pasien diabetes dengan kanker paru-paru. Hasil dari
sistem catatan kesehatan Vanderbilt elektronik: ametformin vs insulin, bmetformin vs obat lain; hasil dari
sistem catatan kesehatan Mayo Clinic elektronik: cmetformin vs insulin, d metformin vs obat lain.

Data tentang PFS tersedia untuk 5 penelitian, yang semuanya melaporkan

peningkatan yang signifikan pada PFS pasien yang diobati dengan metformin [18-20, 24, 25].
Meta-analisis menunjukkan bahwa pengobatan metformin dikaitkan dengan peningkatan PFS
dibandingkan dengan pengobatan non-metformin, dan perbedaan ini signifikan secara
statistik (model fixed-effects, HR campuran = 0,53, 95% CI = 0,41-0,68, p <0,001;
heterogenitas, I2 = 0%, p = 0,829) (Gambar 2C). Kurva survival diperkirakan ditunjukkan
pada Gambar 4(B). Tidak ada bukti bias publikasi yang terdeteksi (uji Begg, p = 0,806; uji
Egger, p = 0,978).

Efek Metformin Terhadap Kelangsungan Hidup Penderita Diabetes NSCLC

Enam studi tentang NSCLC menyediakan data pada OS [17,18, 22-25]. Empat
penelitian melaporkan bahwa OS pasien yang diobati dengan metformin secara signifikan
lebih baik daripada pasien yang diobati dengan metformin [17, 18, 22, 23], sedangkan
penelitian lain tidak menemukan hubungan yang signifikan [24, 25]. HR gabungan adalah
0,77 (95% CI = 0,71-0,84 dengan model efek tetap, p = 0,002) [Gambar 3 (A)]. Kurva
survival diperkirakan ditunjukkan pada Gambar 4(C). Tidak ada bukti signifikan
heterogenitas yang diamati dalam penelitian ini (I2 = 24,1%, p = 0,253), dan tidak ada bukti
bias publikasi terdeteksi (uji Begg, p = 0,707; uji Egger, p = 0,352).
Data PFS untuk pasien diabetes NSCLC dilaporkan dalam 3 penelitian [18, 24, 25],
yang kesemuanya melaporkan bahwa PFS pasien yang diobati dengan metformin secara
signifikan lebih baik daripada pasien yang tidak diobati dengan metformin. Analisis kami
menunjukkan bahwa PFS secara signifikan berkepanjangan pada pasien yang diobati dengan
metformin (pooled HR = 0,53, 95% CI = 0,39-0,71, p <0,001) [Gambar 3(B)]. Kurva survival
diperkirakan ditunjukkan pada Gambar 4(D). Analisis ini didasarkan pada model efek tetap
karena tidak ada bukti heterogenitas yang diamati di antara studi yang disertakan (I2 = 0%, p
= 0,494), dan tidak ada bukti bias publikasi yang terdeteksi (uji Begg, p = 0,602; uji Egger , p
= 0,884).

7
Gambar 3. Analisis subkelompok menurut tipe histologis kelangsungan hidup penderita kanker paru dan
diabetes yang mendapat terapi metformin vs non metformin. (A) Kumpulan efek metformin vs non-
metformin pada OS pasien diabetes dengan kanker paru-paru NSCLC; (B) Forest plot dari efek
metformin vs non-metformin pada PFS pasien diabetes dengan NSCLC; (C) Forest plot dari efek
metformin vs non-metformin pada OS pasien diabetes dengan kanker paru-paru SCLC; (D) Forest
plotdari efek metformin vs non-metformin pada PFS pasien diabetes dengan SCLC.

Efek Metformin Terhadap Kelangsungan Hidup Penderita Diabetes SCLC

Dua penelitian tentang SCLC pada pasien diabetes menyediakan data OS, yang
kesemuanya melaporkan peningkatan yang signifikan pada OS pasien yang diobati dengan
metformin [19, 20]. HR gabungan adalah 0,52 (95% CI = 0,29-0,91 dengan model fixed-
effects, p = 0,022) [Gambar 3(C)]. Kurva survival diperkirakan ditunjukkan pada Gambar 4

8
(E). Tidak ada bukti heterogenitas yang diamati di antara data (I2 = 0%, p = 0,83), dan hasil
uji Begg menunjukkan tidak ada bukti bias publikasi (p = 0,317).
Data tentang PFS tersedia untuk 2 studi [19, 20], yang kesemuanya melaporkan
bahwa PFS pasien yang diobati dengan metformin secara signifikan lebih baik daripada
pasien yang tidak diobati dengan metformin. Analisis kami menunjukkan bahwa pengobatan
metformin menghasilkan peningkatan PFS yang signifikan dibandingkan dengan pengobatan
non-metformin (model fixed-effects, HR gabungan = 0,54, 95% CI = 0,34-0,84, p = 0,007;
heterogenitas, I2 = 0%, p = 0,795) [Gambar 3(D)]. Kurva survival diperkirakan ditunjukkan
pada Gambar 4(F). Bias publikasi tidak diamati berdasarkan uji Begg (p = 0,317).

Gambar 4. Perkiraan kurva survival. (A) Kurva OS untuk semua pasien diabetes dengan kanker paru-
paru; (B) kurva PFS untuk semua pasien diabetes dengan kanker paru-paru; (C) kurva OS untuk pasien
diabetes dengan kanker paru-paru NSCLC; (D) Kurva PFS untuk pasien diabetes dengan NSCLC; (E)
kurva OS untuk pasien diabetes dengan kanker paru-paru SCLC; (F) Kurva PFS untuk pasien diabetes
dengan SCLC.

9
DISKUSI
Sejak tahun 2010, studi tentang efek metformin terhadap kelangsungan hidup kanker
telah meningkat secara signifikan. Beberapa penelitian sebelumnya menyarankan bahwa
metformin dapat memodulasi prognosis pasien kanker diabetes, karena pasien yang diobati
dengan metformin menunjukkan kelangsungan hidup yang jauh lebih baik daripada mereka
yang menerima pengobatan anti-diabetes lainnya. Lin et al. telah melaporkan bahwa
pengobatan metformin meningkatkan kelangsungan hidup pasien diabetes dengan kanker
paru stadium IV [17], sejalan dengan hasil studi kohort retrospektif [18-20, 22, 23]. Namun
demikian, 2 penelitian terbaru lainnya telah menghasilkan hasil negatif. Medairos et al. tidak
menemukan bukti adanya hubungan antara penggunaan metformin dan OS dalam kohort 215
pasien diabetes dan kanker paru-paru [24]. Selain itu, Wink et al. telah melaporkan tidak ada
perbedaan dalam OS antara pasien kanker paru yang diobati dengan metformin dan non-
metformin yang menerima kemoradioterapi bersamaan [25]. Oleh karena itu, penting untuk
melakukan analisis gabungan untuk mengevaluasi efek pengobatan metformin terhadap
kelangsungan hidup penderita diabetes dengan kanker paru-paru untuk mendapatkan lebih
banyak informasi untuk manajemen pasien.
Berdasarkan data dari 10 penelitian, kami menunjukkan penurunan masing-masing
21% dan 47% pada OS dan PFS pada pasien kanker paru-paru dan diabetes yang
menggunakan metformin. Dalam analisis yang distratifikasi dengan tipe histologis, kami
mengungkapkan bahwa pengobatan metformin menghasilkan peningkatan OS yang
signifikan dibandingkan dengan obat anti-diabetes lainnya pada NSCLC dan SCLC.
Penggunaan metformin juga dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan pada PFS untuk
NSCLC dan SCLC.
Khususnya, penelitian yang dilakukan oleh Mazzone et al. adalah satu-satunya yang
menunjukkan penurunan kelangsungan hidup pasien kanker paru-paru diabetes yang
menerima metformin [26]. Sebaliknya, 6 penelitian lain yang disertakan memberikan bukti
efek positif pengobatan metformin terhadap kelangsungan hidup [17-20, 22, 23]. Ada
beberapa kemungkinan alasan untuk temuan yang tidak tepat ini di antara penelitian.
Pertama, perbedaan penyesuaian karakteristik pasien bisa menyebabkan bias hasil penelitian.
Kedua, Mazzone et al. termasuk pasien kanker paru-paru diabetes dari semua tahap, dan
mereka tidak mengendalikan perbedaan dalam perawatan kanker paru-paru dalam analisis
mereka. Selain itu, interaksi yang tidak diketahui dan potensial antara metformin dan subtipe
kanker paru histologis yang berbeda dapat mempengaruhi hasil klinis populasi ini;
kemungkinan ini layak untuk penelitian tambahan.

10
 Dalam meta-analisis saat ini, temuan Medairos et al. dan Wink et al. menyarankan
bahwa pengobatan pasien NSCLC diabetes dengan metformin dikaitkan dengan peningkatan
PFS namun tidak berpengaruh pada OS [24, 25]. Sepengetahuan kami, penelitian praklinis
telah menunjukkan bahwa metformin dapat bertindak dengan mencegah perkembangan;
Dengan demikian, hanya membandingkan pasien yang diobati (atau tidak) dengan metformin
mungkin tidak menangkap pengaruhnya. Pemeriksaan variabel kumulatif tergantung waktu
pemaparan metformin yang penting untuk dievaluasi lebih jauh apakah ini mempengaruhi
hasil klinis pasien kanker dan diabetes [35]. Margel et al. telah menunjukkan bahwa durasi
kumulatif pengobatan metformin dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam
kelangsungan hidup pasien kanker prostat dengan diabetes [36]. Selain itu, Vissers et al. dan
Peeters et al. keduanya telah melaporkan peningkatan kelangsungan hidup spesifik kanker
pada pasien kanker payudara dengan diabetes dengan paparan metformin kumulatif [37, 38].
Durasi follow-up yang lebih lama dan penilaian variabel kumulatif tergantung waktu
mungkin diperlukan untuk mengidentifikasi hubungan antara pengobatan metformin dan OS
pada pasien kanker paru-paru dengan diabetes, terutama untuk pasien dengan penyakit
stadium awal. Berkenaan dengan hubungan antara dosis-respons dan kelangsungan hidup,
Medairos et al. telah menunjukkan tidak ada bukti hubungan yang signifikan antara
penggunaan PFS dan metformin dengan peningkatan dosis harian [24]. Hasil serupa telah
dilaporkan dalam satu studi kanker kolorektal [39]. Sampai saat ini, hanya sedikit penelitian
yang menggunakan variabel dosis respons untuk pemodelan metformin; Dengan demikian,
penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk mengatasi masalah ini.
Kanker dan diabetes didiagnosis bersamaan pada individu dengan frekuensi yang
meningkat [4]. Studi telah mengungkapkan bahwa hubungan antara kanker dan pengobatan
metformin sangat kompleks dan bahwa faktor yang mempengaruhi satu atau lebih bagian
jaringan sinyal kanker dapat dikaitkan dengan kematian akibat kanker. Dalam studi
laboratorium, metformin telah terbukti menghambat proliferasi sel, mengurangi pembentukan
koloni, dan menyebabkan gangguan siklus sel parsial di beberapa sel kanker [40-42]. Studi
ini menunjukkan bahwa pengaktifan AMPK yang diinduksi oleh formulasi metformin dapat
menghambat pertumbuhan seluler dan proliferasi pada sel tumor, setidaknya dengan
menghambat sintesis protein sampai batas tertentu [13, 40]. Metformin mengatur kadar
insulin dengan memperbaiki sensitivitas insulin [1]. Studi in vivo tambahan telah
menunjukkan bahwa metformin memberikan aktivitas anti-tumor lebih sedikit pada tikus
yang diberi diet kontrol daripada pada mereka yang diberi makan makanan berenergi tinggi
[43]. Temuan ini menunjukkan bahwa penurunan tingkat insulin endogen oleh metformin

11
dapat menyebabkan aktivitas anti-tumornya [12]. Penelitian in vitro lainnya telah melaporkan
temuan serupa bahwa metformin dapat membunuh sel kanker, mengurangi beban kanker dan
meningkatkan efektivitas pengobatan kanker payudara [44-46]. Selanjutnya, sebuah studi
observasional yang dilakukan oleh Jiralerspong et al. telah melaporkan peningkatan
tanggapan patologis pasien kanker payudara stadium awal yang menjalani terapi neo-
adjuvant yang telah menerima pengobatan metformin dibandingkan dengan mereka yang
telah menerima pengobatan non-metformin [47]. Berdasarkan bukti mekanisme-mekanisme
metformin anti kanker yang dilaporkan dalam penelitian praklinis bersamaan dengan hasil
analisis retrospektif hubungan antara metformin dan kelangsungan hidup, metformin
dianggap sebagai terapi kanker adjunctive yang potensial [48].
Meta-analisis kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, desain dari studi
retrospektif termasuk berbeda, dan perkiraan yang disesuaikan yang digunakan dalam
penelitian ini tidak disesuaikan dengan variabel yang sama. Semua faktor ini bisa
menyebabkan heterogenitas di antara penelitian. Meskipun kita menerapkan model efek acak
yang mempertimbangkan heterogenitas potensial, interpretasi yang cermat terhadap
heterogenitas diperlukan. Kedua, pengelompokan pasien menurut pengobatan dengan
metformin /non-metformin bisa menjadi perbandingan yang terlalu disederhanakan. Sebagian
besar pasien dengan kanker paru-paru dan diabetes menerima satu atau lebih obat penurun
glukosa dan obat lain dengan perubahan dosis selama masa follow-up. Sangat sulit untuk
mengevaluasi efek interaksi yang rumit di antara berbagai pengobatan mengenai hasil klinis.

KESIMPULAN
Kesimpulannya, hasil kami memberikan gambaran tentang bukti baru-baru ini tentang
efek pengobatan metformin pada pasien kanker paru-paru dengan diabetes, dan ini
menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup setelah pengobatan
metformin. Namun, karena beberapa keterbatasan, hasil kami harus ditafsirkan dengan hati-
hati. Penelitian prospektif dan berkualitas lebih lanjut mengenai efek pengobatan metformin
pada pasien kanker paru diabetes harus dilakukan untuk mengkonfirmasi temuan kami.

12