RESUME GENETIKA 2

Della Putri Irma Suryani (150341606658)

Difandini Rizky Firdaus (150341606658)
Offering C / 2015
Pendidikan Biologi FMIPA Universitas Negeri Malang

“CONTROL GENETIC PADA PEMBELAHAN SEL: ONKOGENES DAN

PROTONKOGENES”

Inisiasi pada replikasi kromosom sangat di control kondisi perkembangannya. Pada sel eukariotik,
kontrol pembelahan sel nya lebih kompleks jika dibandingkan dengan sel prokariotik karena pada
eukariotik proses nya lebih kompleks dimana tidak hanya ada pengaturan duplikasi kromosom dan
sitokenesis, tetapi juga terdapat siklus sel yang mengatur pembelahan mitosis.

Regulasi Siklus Sel Mitosis Pada Eukariota Dan Komunikasi Antar Sel Pada Eukariota Multiseluler
Sel yang berkembang akan mengalami siklus sel dimana membran sel dan sebagian besar
komponen yang ada di sitosol akan mengalami peningkatan dalam hal ukuran dan jumlah, serta pada
duplikasi ini DNA harus di replikasikan. Pada pembelahan sel ada dua hal yang penting yaitu materi
genetic yang digandakan dan salinan materi genetic yang akan diturunkan pada keturunannya. Semua sel
memiliki siklus serta waktu untuk memulai replikasi DNA. Bagaimana sel bias tau kapan dia akan
melakukan replikasi DNA? Sebuah faktor mitosis yang disebut MPF atau mitotic promoting factors telah
ditemukan pertama kali pada Xenopus yaitu ketika MPF disuntikkan ke oosit Xenopus maka MPF akan
merangsang oosit untuk memasuki fase M pada siklus sel dan hal tersebut karena danya protein (disebut
siklin) yang mengalami siklus sintesis dan akumulasi selama fase G1 dan G2 serta degradasi selama fase
M dan adanya protein kinase pp34 (pp merupakan phosphoprotein dan memiliki berat molekul sebesar
34.000 bobot molekul). Adanya pp34 ini akan terlibat dalam awal fase M.
Komunikasi intersluler memiliki peran penting dalam pertumbuhan dan diferensiasi sel pada
hewan dan tumbuhan tingkat tinggi. Bagaimana komunikasi interseluler ini terjadi? Pembelahan sel
berada di bawah kontrol genetic dan gen mengatur semua prosesnya. Seperti yang kita semua ketahui
bahwa gen juga dapat mengalami mutasi sehingga sering terjadi pembelahan yang abnormal karena mutasi
menyebabkan kemampuan sel terganggu, baik kemampuan untuk tidak mampu membelah atau
ketidakmampuan untuk berhenti membelah. Saat ini telah ditemukan adanya virus gen yang disebut
dengan oksogen yang dapat menyebabkan hilangnya kontrol pembelahan sel secara normal. Selain itu
juga terdapat suatu protoonkogen pada sel normal yang dapat berubah menjadi onkogen selular tumor.

Sel Kanker Kehilangan Kontrol Pembelahan Sel Dan Induksi Virus Pada Tumor Virus
Kanker adalah penyakit yang disebabkan karena adanya pertumbuhan dan pembelahan sel yang
tidak terkendalidan bisa menghasilkan tumor. Baik tumor ganas atau jinak. Kanker atau tumor ganas
adalah sel-sel yang dapat berpisah dan bermigrasi ke bagian tubuh yang lain sehingga nantinya akan
menyebabkan adanya tumor sekunder atau bis dikatakan tumor lanjutan dan tumor/kanker ganas akan
mengalami metastasis sedangkan kanker/tumor jinak yang tidak dapat bermetastasis. Onkogen atau gen
tumor dikenali saat melakukan studi tentang virus tumor RNA dan retrovirus dimana retrovirus
menyimpan informasi genetic dalam bentuk genom RNA tunggal lalu diubah menjadi DNA homolog
double strain setelah virus menginduksi sel inang. Retrovirus akan mengkode enzim reverse transkriptase
yang dapat mengkatalisis sintesi urutan DNA homolog dengan menggunakan molekul RNA sebagai
template. Genom virus tumor DNA seperti polyomavirus, SV40 dan adenovirus juga mengandung
onkogen yang mampu menginduksi pertumbuhan sel yang tidak terkendali dan replikasi kromosom virus
serta ekspresi gen virus lainnya dapat menyebabkan sel inang terinfeksi dan mengalami kematian.

Siklus Hidup Virus Rous Sarcoma dan Keanekaragaman Onkogen Retrovirus

Virus Rous sarcoma merupakan salah satu contoh retrovirus yang dapat menginduksi kanker pada
sel ayam. Siklus hidup Rous sarcoma dimulai saat virus menginfeksi sel, kemudian genom RNA nya akan
direplikasi ke dalam bentuk DNA selama transkripsi balik lalu DNA virus akan diintegrasikan ke dalam
DNA kromosom pada sel inang dimana pada keadaan yang terintegrasi ini sel inang akan melakukan
proses transkripsi dan translasi seperti biasanya. Genom virus Rous sarcoma mengandung 4 gen yaitu Gen
gag yang mengkode protein kapsid virion, Gen pol yang mengkode transkrispi balik, Gen env yang
mengkode selubung protein virus dan Gen scr onkogen, yang mengkode ikatan membran protein kinase.
Penyebab kanker itu sendiri adalah Gen scr karena adanya salah satu delesi dari gen virus yang
menginfeksi dan bereplikasi. Onkogen retrovirus sangat beraneka ragam, hingga saat ini terdapat 20
onkogen retrovirus yang ditemukan dan hasil studi menunjukkan bahwa retrovirus yang beraneka ragam
membawa onkogen yang saling terkait dan menyebabkan kanker dan masih banyak onkogen virus
penyebab kanker yang masih belum ditemukan
.
Produk Onkogen Sebagai Regulator Pembelahan Sel
Onkogen yang merupakan penyebab pertumbuhan sel tak terkontrol/tumor akan bereaksi oleh
stimulasi pembelahan sel dalam beberapa cara. Contohnya, produk onkogen v-sis dari virus sarcoma
berkaitan dengan sebuah hormon pertumbuhan polipeptida yang disebut platelet-derived growth factor
(PDGF) yang diproduksi oleh sel-sel platelet yang berfungsi meningkatkan penyembuhan luka dengan
menstimulasi pertumbuhan sel-sel pada daerah yang terluka. Onkogen erbB dan protein enkode fms
berhubungan dengan reseptor untuk faktor pertumbuhan epidermis dan CSF-1. CSF-1 merupakan sebuah
faktor pertumbuhan yang menstimulasi pertumbuhan dan diferensiasi dari makrofag. Protein reseptor
transmembran tirosin kinase mampu mengirimkan sinyal mitogenik, struktur dan fungsi dari protein ini
suatu saat akan menjadi onkogenik karena jika protein tersebut gagal dalam memakai dan mengirimkan
sebuah sinyal yang memerintahkan untuk membelah ketika seharusnya tidak membelah maka akibatnya
akan menjadi tumor. Onkogen mengkode protein kinase yang merupakan residu dari fosforilasi tirosin.
Protein yang mengkode ras onkogen menjepit GTP dan menunjukkan aktivitas GTPase serta berperan
dalam regulasi enzim adenylcyclase dan level AMP di dalam sel. Jadi, produk onkogen adalah protein
sederhana yang memainkan peran utama dalam stimulasi pembelahan sel. Pada beberapa kasus, produk
onkogen berubah menjadi protein mutan yang memicu pembelahan sel-sel yang pada normalnya tidak
membelah dibawah kondisi hidup. Atau pada beberapa kasus, produk enkogen menstimulasi pembelahan
sel yang abnormal dengan cara mensintesis jumlah yang sangat banyak dari jumlah sel normal.

PROTOONKOGEN DAN ONKOGEN SELULER

Untuk mengidentifikasi onkogen selular, dilakukan beberapa pendekatan eksperimental yaitu
dengan mencari urutan DNA sel yang akan dihibridisasi dengan onkogen virus hewan (homologi dengan
onkogen virus) atau dengan melihat langsung sel kanker yang menyebabkan gen dalam genom sel kanker
melalui percobaan transfeksi.
1. Homologi Dengan Onkogen Virus
Onkogen src pertama kali ditemukan pada genom virus Rous sarcoma yang diisolasi dari ayam,
sedangkan pada beberapa kasus juga ditemukan sekuens onkogen retroviral yang homolog pada
eukariota rendah seperti Saccharomyces cerevisiae. Dugaan awal adalah urutan genom DNA yang
dihibridasi dengan onkogen hanya terdapat pada provirus yang terintegrasi, tetapi saat urutan sekuens
DNA diisolasi dari genom, ditemukan gen seluler normal dengan struktur yang berbeda dari onkogen
virus homolog. Gen seluler yang normal yang homolog dengan onkogen disebut protoonkogen dimana
protoonkogen ini bisa bermutasi menjadi bentuk sel yang merangsang onkogenesis (kemampuan untuk
mengubah sel menjadi neoplastik atau kanker). Kemampuan sel berubah dari sel normal menjadi sel
kanker adalah suatu studi pentransferan DNA yang
disebut dengan percobaan transfeksi.
2. Percobaan Transfeksi
Mencari tau atau mendeteksi onkogen seluler
dilakukan melalui eksperimen transfeksi yang didasarkan
pada kemampuan onkogen mengubah sel normal yang
tidak bersifat kanker dan ditumbuhkan pada kultur
jaringan kanker. Perubahan sel normal menjadi sel
kanker ini mengindikasikan terjadinya mutasi terhadap
protoonkogen menjadi onkogen seluler sebagai akibat
pengaruh onkogen seluler pada fenomena transfeksi
dimana prinsip umum kerja eksperimen transfeksi adalah
substitusi urutan pengkode yang mengubah suatu
protoonkogen menjadi suatu onkogen (Lewin, 2000).
Percobaan transfeksi dilakukan dengan menuangkan
DNAke atas se-sel sebagai suatu endapan halus sehingga
memungkinkan beberapa sel mengambil dan
mengekspresikan DNA asing tersebut (Gambar 1).
Apabila DNA asing itu mengandung suatu onkogen maka
pola pertumbuhan sel-sel pada kultur akan berubah dan
memperlihatkan karakteristik sel-sel kanker. Sel yang
normal akan tumbuh dan berhenti membelah jika sel tersebut melakukan kontak dengan sel yang ada
di sebelah dan peristiwa ini disebut inhibisi kontak yang nantinya akan1.membentuk
Gambar lapisan (Sumber:
Percobaan Transfeksi tunggal sel
di permukaan cawan petri tempat sel tersebut tumbuh. Namun, jika sel Snustad,mengalami
2010)perubahan dan
tidak mengalami inhibisi kontak dengan sel tetangga, maka sel tersebut akan terus membelah dan akan
membentuk tumpukan sel-sel atau tumor.

Onkogen Seluler Mengandung Introns-Virus Homolog berupa Ekson Tunggal

Sekuens homolog yang ada pada kromosom sel normal tidak diintegrasi oleh onkogen virus
karena onkogen virus berbeda dengan onkogen seluler. Onkogen seluler dan protoonkogen memiliki
beberapa ekson yang dipisahkan oleh intron, sedangkan onkogen virus adalah ekson tunggal. Gen v-src
dan gen c-src mengkode protein kinase yang memfosforilasi residu tirosin dan terlebih lagi, 2 protein
kinase memiliki struktur dan ukuran yang sama. Perbedaan utama antara kedua protein ini terjadi pada
ujung COOH di mana 12 asam amino yang terakhir dari protein v-src diganti dengan 19 asam amino yang
sangat berbeda di ujung protein c-src. Adanya 18 pasang nukleotida yang berbeda diantara kode urutan
dari v-src dan c-src juga mengakibatkan 8 perubahan asam amino dalam produk protein. Penyebab
bagaimana proteinkinase yang dicode oleh onkogen virus dapat menyebabkan tumor belum diketahui
secara pasti akan tetapi mekanisme nya berhubungan dengan banyaknya enzim yang dibuat oleh retrovirus
dalam sel yang terinfeksi.

Konservasi Protoonkogenes Selama Evolusi dan Produk Protoonkogen

Satu argumen protoonkogen yang penting adalah protoonkogen yang bertahan selama evolusi.
Gen c-src tidak hanya ditemukan pada ayam tetapi juga pada burung, mamalia (termasuk manusia), ikan
dan insekta seperti Drossophila melanogaster. Dalam kenyataanya, genom Drossophila melanogaster
mempunyai dua gen yang homolog dengan src dan tiga gen yang homolog dengan ras, seperti pada genom
vertebrata. Sedangkan pada protoonkogen ras yang ada pada genom ragi Saccharomyces cerevisiae telah
ditemukan mengandung dua sekuens homolog. Jadi dapat diketahui bahwa berbagai protoonkogenes telah
banyak dilestarikan selama evolusi. Ketika sequens protoonkogen homolog dari spesies yang berbeda
digabung, sequens ini hampir selalu bisa beradaptasi, perbedaan ini kurang dari 15 % pada sequens
pasangan nukleotida. Derajat tertinggi dari konservasi struktur protoonkogen seluruh hewan vertebrata
dan spesies invertebrata menentang kuat bahwa gen ini mengkode produk yang penting, selain itu
kenyataan bahwa produk protoonkogen pada sel normal benar-benar mengontrol pembelahan sel juga
belum dipastikan.
Produk Protoonkogen menjadi kunci regulator dari pembelahan sel. Protoonkogen ini dapat
dibedakan menjadi 4 grup yaitu protoonkogen yang menjadi faktor pertumbuhan (c-sis) atau reseptor
faktor pertumbuhan (-c FMS dan c-erbB), yang menjadi GTP pengikat protein dengan aktivitas GTPase
(ch-ras, CK-ras, dan ras-N), yang menjadi protein kinase dan yang menjadi regulator. Protoonkogen
memproduksi faktor pertumbuhan dan protein reseptor yang bekerja dengan cara mengikat faktor
pertumbuhan pada sisi ekstraselulernya kemudian meneruskan pesan faktor pertumbuhan tersebut melalui
transmisi alosterik dimana transmisi alosterik ini akan mengaktifkan protein kinase dan menginduksi
phosporilase protein intraseluler. Proses tersebut akan menyebabkan autophosporilasi protein tirosin
kinase dan protein tirosin kinase ini akan menyalurkan informasi dari faktor pertumbuhan kepada inti sel
sehingga dapat mengaktivasi jalur sintesis protein yang berperan dalam pembelahan seluler. Protonkogen
juga dapat membentuk protein yang memiliki aktivitas yang serupa dengan protein tirosin kinase berupa
dua unit protein yang menempel di sisi sebelah luar dan dalam membrane sel. Protein yang melekat di
sebelah luar membrane sel berfungsi sebagai reseptor sedangkan protein disisi sebelah dalam berfungsi
sebagai protein tirosin kinase. Protein kinase juga berperan dalam transduksi sinyal akan tetapi belum
diketahui dengan jelas bagaimana sunyal tersebut menanggapi atau ditransmisikan. Terdapat tiga jenis
protein kinase seperti ini yakni c-ras, c-fos dan c-jun.

Pjun and pfos……. Bagian della

 PERTANYAAN & JAWABAN

1) Bagaimana mekanisme protoonkogen dalam proses regulasi seluler dan bergabungnya virus dengan
protoonkogen sehingga menyebabkan kanker?
Jawab: Virus dapat menginduksi kanker dengan cara bergabung sebagai provirus pada protoonkogen
sehingga protoonkogen terekspresi berlebihan. Protoonkogen yang terekspresi berlebihan akan
memproduksi faktor pertumbuhan dan protein reseptor yang berlebih pula. Protoonkogen
memproduksi faktor pertumbuhan dan protein reseptor yang bekerja dengan cara mengikat faktor
pertumbuhan pada sisi ekstraselulernya kemudian meneruskan pesan faktor pertumbuhan tersebut
melalui transmisi alosterik dimana transmisi alosterik ini akan mengaktifkan protein kinase dan
menginduksi phosporilase protein intraseluler. Proses tersebut akan menyebabkan autophosporilasi
protein tirosin kinase dan protein tirosin kinase ini akan menyalurkan informasi dari faktor
pertumbuhan kepada inti sel sehingga dapat mengaktivasi jalur sintesis protein yang berperan dalam
pembelahan seluler. Jadi, jika virus bergabung dengan protoonkogen menyebabkan protoonkogen
terekspersi berlebih kemudian memproduksi factor pertumbuhan yang berlebih sehingga pembelahan
seluler menjadi tidak terkendali dan menyebabkan kanker.