Jurnal Penelitian Ilmu Kedokteran 4 (3): 222-226, 2010 ISSN: 1815-9346 C Medwell Jurnal 2010

Tingkat Homocysteine di awal Spontan Abortus

“Cetin Kilicci, * Banu Bayram dan * Sadiye Eren Departemen Obstetri dan Ginekologi, Swasta
Mus Rumah Sakit Sifa, Mus, Turki Departemen Biologi, Fakultas Sains dan Seni, Mus Alparslan
University, Mus, Turki Departemen Obstetri dan Ginekologi, Zeynep Kamil Perempuan dan
Anak Penyakit Pendidikan dan Rumah Sakit Penelitian Istanbul, Turki
Abstrak: penemuan yang hyperhomocysteinemia mungkin bertanggung jawab untuk beberapa komplikasi
pregnacy baru telah dibuat. Dengan penelitian ini, bertujuan untuk mengetahui kadar homosistein pada
wanita hamil yang dihadapi dengan imminens abortus, abortus incompletus dan abortus. Dalam studi di
35 imminens abortus, 36 abortus incompletus, 30 abortus terjawab dan 33 wanita hamil yang sehat,
kadar homosistein yang ditentukan dengan menggunakan teknik immunoassay kompetitif. Tingkat
homocysteine ditentukan di abortus yang imminens kelompok sebagai 8.78- | -5,29 umol LT" dalam
kelompok abortus incompletus sebagai 10.55- | -4,49 pumol L', di abortus terjawab kelompok sebagai
9,03 + 4,29 unol L dan sebagai 4,87 + 1,27 unol L mengendalikan tingkat homocysteine kelompok.
ditemukan untuk menjadi terlalu tinggi dengan semua kelompok abortus bila dibandingkan dengan
kelompok kontrol (p <0,0001). tingkat homocysteine individu hamil menggunakan asam folat (7,354-3,78
umol L) dibandingkan dengan mereka yang tidak menggunakan (9.58 + 5.27 unol L) ditentukan sebagai
signifikan rendah (p <0,01). sebagai hasil dari penelitian ini, tidak dapat dijelaskan bahwa semua abortus
mengembangkan secara paralel dengan hyperhomocysteinemia. Namun, hyperhomocysteinemia adalah
bersama-sama dengan peningkatan risiko abortus dan risiko seperti bisa saja dikurangi dengan
penggunaan asam folat, pasti harus dianjurkan untuk menggunakan asam folat.
kata kunci: Homosistein, awal abortus spontan, abortus imminens, abortus incompletus, abortus
terjawab, Istanbul
PENDAHULUAN
spontan abortus adalah komplikasi yang paling umum dari kehamilan dan bisa saja berkembang
dengan beberapa penyebab yang berbeda seperti kelainan rahim, masalah imunologi,
ketidakseimbangan hormon, infeksi serta alasan genetik
(Oral et al., 2006). Awal abortus spontan ditemukan dalam 15-20% pasangan menginginkan kehamilan. Meskipun
berbagai upaya untuk menemukan faktor etiologi kerugian awal kehamilan, lebih dari setengah dari kasus-kasus ini
tetap tidak dapat dijelaskan (Lauzikiene et al., 2003).
Homocysteine adalah hasil asam amino dari demethylation dari metionin asam amino esensial dan terlibat
dalam beberapa proses metabolisme utama termasuk metilasi dan sulphuration jalur (Den Haag, 2003; Diallo dan
Teissier, 2000). Concentrarions darah homocysteine ditentukan oleh berbagai faktor makanan termasuk asam folat
dan vitamin B12 oleh perubahan dalam fisiologi seperti gangguan ginjal dan oleh variasi dalam
aktivitas enzim dalam berbagai jalur sebagai akibat dari polimorfisme genetik (Den Haag, 2003). Pada kehamilan
sehat, konsentrasi homosistein plasma menunjukkan penurunan dalam proses trimester pertama, tetes ke level
minimum pada trimester kedua dan menjelang akhir meningkat kehamilan sedikit, mencapai nilai dalam trimester
pertama (Walker et al., 1999) . Mekanisme yang bertanggung jawab dari pengurangan tersebut dalam tingkat yang
belum penemuan
konsentrasitidak diketahui
1998). Hyperhomocysteinemia yang mungkin bertanggung jawab untuk beberapa
komplikasi pregnacy baru telah dibuat. Ini Namun demikian tampak jelas bahwa hyperhomocysteinemia
dikaitkan dengan sindrom dari abortus kebiasaan, pre-eklampsia, plasenta abruptio, peristiwa
tromboemboli,
cacat tabung saraf dan mungkin dengan janinkematian-in-utero
homosistein(Malinow et
al.,Dan intra-uterine retardasi pertumbuhan ( Den Haag, 2003, Diallo dan Teissier, 2000, Aubard et al, 2000) dalam
studi tersebut di mana hubungan antara hyperhomocyPenulis:..
steinemia dan kehamilan komplikasi yang bertanya
Sesuai Banu Bayram, Departemen Biologi, Fakultas Sains dan Seni, Mus Alparslan Universitas, Mus,
Turki
222
Res. J. Med. Sci., 4 (3). 222-226 2010
tanpa membuat pengelompokan apapun, itu difokuskan pada kerugian awal kehamilan (Lauzikiene et al., 2003.
Theunissensteegers et al., 2004, Vollset et al. 2000, Dodds et al. 2008) atau abortus habitual (Govindaiah et al.,
2009). dalam studi ini, kita mengabaikan berulang kerugian kehamilan, diklasifikasikan abortus spontan awal sesuai
dengan program klinis dan ditargetkan untuk menentukan homoc tingkat ysteine seperti pada orang hamil
menghadapi abortus imminens, abortus incompletus dan abortus terjawab.
BAHAN DAN METODE
Pasien: Dalam studi tersebut dimasukkan wanita hamil tersebut dalam periode kehamilan mereka antara 5 dan 12
bulan berlaku untuk Pendidikan Zeynep Kamil Perempuan dan Penyakit Anak-anak dan Rumah Sakit Penelitian,
Departemen Obstetri dan Ginekologi dengan keluhan perdarahan vagina dan / atau nyeri di perut. Karakteristik
demografi dari semua kasus (umur, gravida, paritas, abortus, kuretase) paling tanggal recemt dimulainya siklus
menstruasi atau tidak menjadi sasaran operasi uterus apapun, jenis kelahiran sebelumnya, penggunaan obat apapun
(asam folat, dll) dalam perjalanan kehamilan sepatutnya dicatat. Semua pasien yang diterapkan dengan pemeriksaan
panggul dalam posisi dorsolitotomy.
Faktor-faktor seperti seperti karsinoma serviks, bisul, polip, erosi, laseration vagina, waginitis yang bisa
menimbulkan perdarahan seperti tersingkir.
Dengan cara pemeriksaan transvaginal, minggu kehamilan sertajanin
ultrasonografi
aktivitas jantungdinilai. Adnex dan temuan patologis terhadap rahim (kelainan rahim dan seperti serupa)
dicatat. Sebagai hasil dari pemeriksaan tersebut panggul dan penyelidikan ultrasonografi, penyakit
trofoblas, kehamilan anembryonic, kehamilan didiagnosis
dihapus dari penelitian. Sebuah kelompok riset dibentuk oleh mereka yang didiagnosis dengan imminens abortus
dan abortus incipiens serta pasien dengan abortus terjawab, datang ke kehamilan Inonitoring poliklinik untuk kontrol
dan sengaja tidak beat jantung janin dipantau. Sedangkan kelompok kontrol didasari individu hamil yang sehat dalam
daftar mereka trimester berlaku untuk pemantauan poliklinik hamil karena mereka rutin antenatal tindak lanjut.
Evaluasi laboratorium: darah Wenous diambil dari semua pasien setelah periode puasa 8 jam. Sampel darah
disentrifugasi selama 10 menit di bawah 1500 revolusi min dan disimpan di bawah + 2-8 ° C sampai tanggal bekerja
pada yang sama. Tingkat homocysteine diukur dengan cara perangkat Immulite dan reagen dengan menggunakan
teknik immunoassay kompetitif. Nilai homosistein yang normal diambil sebagai 5-12 unol L.
Analisis statistik: Analisis statistik dilakukan oleh paket perangkat lunak seperti GraphPad Prisma V.3. Dalam
evaluasi data, selain mengidentifikasi metode statistik (berarti, perbandingan analisis dengan varians tunggal
sedangkan
standar deviasi) di antar kelompok
Tukey tes multi-perbandingan digunakan untuk perbandingan sub-kelompok. Hasil pada tingkat p <0,05
dinilai sebagai bermakna.
HASIL
Penelitian kelompok serta karakteristik demografi yang sama ditunjukkan pada Tabel 1. Tidak ada perbedaan
yang signifikan telah ditetapkan antara kelompok sehubungan dengan perbedaan demografis.antar
KelompokHomosistein PT. Tingkat APTT dan Fibrinogen ditampilkan pada Tabel 2. ditentukan bahwa dalam hal
kehamilan ektopik serta kehamilan Inultiple yang homocysteine dan APTT tingkat, di sana ada sebuah
Tabel 1: fitur Demografi dari kelompok belajar
kelompok Studi
demografis
fiturKontrol (n = 33) Abortus imminens (n = 35) Abortus incompletus (n = 36) Abortus terjawab (n = 30) p-value Umur
(tahun) 27,03士4,99 28,74士5,65 2 ° 11士A8实2 ° 20士4.80 -OO5 Gravida 1.851,00 2.311.51 2.62.O. 2.932.1)> 0,05
Parity () 0,76 + () 87 0.83土1.10 1,22 + 2,19 1.331.52> 0,05 Abortus 0,15-0,44 0.510.8 OAO69 O.530.63> 0,052:.
Tabel Honocysteine, PT, APTT dan fibrinogen tingkat kelompok belajar
Studi kelompok
grup Kontrol (n = 33) Abortus imminens (n = 35) Homosistein (umol L. ") 4,8-1,2) 8.85.29) PT (kedua) 11,24土Q97Q
11.030.800 APTT (kedua) 36 , 13土á00Q 31.123.120 Fibrinogen (mg dL ") 2.88.58.52 261,58: 56,3
Abortus incompletus (n = 36) Abortus terjawab (n = 30) p-value
10.554.490 9,03士4.290 -O.OOO1 11,35土1.180 11.481,11 )>
31,70士4.780 324了土5.81Q> O.OOO1
284.005.18 22.79 + ί68.13>
Res. J. Med. Sci., 4 (3). 222-226 2010
Tabel 3: Homosistein dan APTT tingkat antara kelompok abortus
kelompok Homosistein APTT Abortus (Lumol L. ") (detik) Abortus
imminens-Abortus incompletus p-0,05 p-0,05 Abortus imminens-Abortus terjawab p-0,05 p-0,05 abortus
incompletus-abortus terjawab p> t QS p> t QS
Tabel 4: Menggunakan asam dan homosistein folat tingkat
homocysteine
Grup Įumol L. ") p-value asam folat (+) (n = 61) 0,354-3,8 asam folat ( -) (n = 73) 9,585. ps) .01
Tabel 5: tingkat homocystein pada kehamilan healthly yang sedang berlangsung dan
kehamilan mengakibatkan dengan abortus
Homosistein Groups (Lumol Lio) APTT (detik) Kehamilan normal (n = 50) 5.44士2.23 34,35
士6.03 Abortus (n = 84) 1 () . (8 + 4,81 31,77士4.15 p-value & O.OOO1 <0,05
tingkat lanjutan dari perbedaan signifikan antara kelompok kontrol dan kelompok abortus masing-masing. Sementara
di kelompok abortus kadar homosistein yang ditemukan tinggi secara signifikan (p <0,0001) dibandingkan dengan
kelompok kontrol, tingkat APTT yang di kelompok abortus yang ditemukan secara signifikan rendah (p <0,0001)
dibandingkan dengan kelompok kontrol. setiap kali masing-masing seperti abortus kelompok dibandingkan dengan
kelompok abortus lain sehubungan dengan tingkat homocysteine serta APTT tingkat, tidak ada perbedaan ditentukan
(Tabel 3).
homocysteine dibandingkan antara semua kelompok individu hamil tersebut dengan menggunakan
asam folat dan jika tidak, itu ditentukan bahwa kadar homosistein dalam kelompok menggunakan asam folat
ditentukan sebagai signif icantly rendah (Tabel 4). Meskipun, hilangnya kehamilan pada abortus tidak terjawab dan
abortus incompletus kelompok itu pasti dalam proses penelitian kami ada kebetulan terjadi abortus pada kelompok
kontrol serta kehamilan healthly yang sedang berlangsung dalam abortus yang imminens kelompok.
Setiap kali kelompok belajar dikelompokkan sebagai kehamilan diakhiri dengan abortus dan
kehamilan normal berlangsung, homocysteine dan tingkat APTT yang seperti yang ditunjukkan pada
Tabel 5. Sementara pada kehamilan diakhiri oleh abortus homocysteine yang terlalu tinggi (p <0,0001)
bila dibandingkan dengan biasanya pengolahan kehamilan sedangkan APTT nilai-nilai yang ditemukan
secara signifikan rendah (p <0,05).
Setiap kalilewels
tingkat
PEMBAHASAN
Dalam penelitian ini di mana kita membandingkan kadar homosistein dalam proses trimester pertama antara
kehamilan normal dan abortus di imminens abortus, abortus terjawab dan abortus incompletus kelompok kadar
homosistein yang ditemukan secara signifikan tinggi bila dibandingkan
224
dengan orang-orang kehamilan yang sehat. Lauzikiene et al. (2003) menemukan bahwa kadar homosistein dengan
pertama awal keguguran spontan dibandingkan dengan individu hamil normal, namun, mereka menunjukkan tidak
ada statistik signifikan differenc Dan dalam penelitian yang dilakukan oleh Dodds et al. (2008) pengaruh kadar
homosistein pada tahap awal kehamilan pada pengembangan hipertensi kehamilan serta pada preeklampsia dinilai
dan efek hyperhomocysteinemia pada pengembangan tersebut telah ditekankan. Sedangkan dalam penelitian yang
dilakukan oleh Govindaiah et al. (2009) abortus inhabitual, baik ibu serta kadar homosistein ayah yang ditemukan
secara signifikan tinggi bila dibandingkan dengan kelompok kontrol. Dalam publikasi sehubungan dengan hubungan
antara peningkatan kadar homosistein plasma dan kerugian awal kehamilan termasuk mekanisme patogenetik yang
sama, ia sedang menunjukkan dan menekankan bahwa kenaikan hyperhomocysteinemia gawe merusak pada
desidua dan corion arteri serta terganggu implantasi yang kehamilan (Nellen et al., 2000), ada terjadi penurunan
intensitas pembentukan kapiler sehubungan dengan villus vaskular atau willus vaskularisasi (Meegoles et al., 1988)
dan menjadi embriotoksik (Van Aerts et al., 1993) . Dalam studi tersebut, ditentukan semata-mata apakah atau tidak
ada hubungan antara kadar homosistein dan kerugian awal kehamilan namun tidak ada penyelidikan baik
histopatologi atau etiologi dibuat. Sehubungan dengan jenis seperti abortus diklasifikasikan menurut klinis yang sama
berasumsi, abortus imminens, abortus terjawab dan abortus incompletus studi mo di mana kadar homosistein
diselidiki telah dinodai.
Meskipun, hilangnya kehamilan pada abortus tidak terjawab dan abortus tidak lengkap yang pasti karena ada
ada abortus pada kehamilan kontrol sedangkan kehamilan healthly yang sedang berlangsung di abortus yang
imminens kelompok dalam penilaian kami membuat kadar homosistein yang ditemukan menjadi bermakna tinggi
pada mereka dengan kehamilan dihentikan saat dibandingkan dengan mereka dengan kehamilan berlanjut.
Menurut studi Walker et al. (1999) yang mengatur kadar homocysteine pada kehamilan normal, kadar
homosistein av erage ditentukan untuk minggu 8-16 5,6 umol L. Dan kita ditentukan dalam kelompok
belajar untuk kehamilan dengan normal antara minggu 5 dan 12, homocysteine rata-rata tingkat sebagai
5,44 mol T. Ibu thrombofilies adalah dengan kandungan patologi penting (Gokosmanoglu et al., 2008).
Dalam studi tersebut di mana hubungan antara hyperhomocysteinemia dan thrombofilia yang bertanya,
maka dicoba untuk dijelaskan sedemikian rupa sehingga hyperhomocysteinemia merupakan faktor risiko
trombosis (Den-Heijer et al., 1996.
Res. J. Med. Sci., 4 (3). 222-226 2010
Boushey et al., 1995) dan bahwa kristal homocysteine dihasilkan permukaan patologis pada sel
endotelium, sehingga mengaktifkan faktor koagulasi intrinsik (Dekker et al., 1995). Kami juga untuk
alasan ini direncanakan untuk penentuan tingkat APTT antara mereka parameter kita belajar di bawah
protokol kerja. Pada individu hamil yang sehat, APPT ditemukan cukup tinggi bila dibandingkan dengan
kelompok abortus. Sedangkan, kelompok abortus dibandingkan antara mereka sendiri, tidak ada
perbedaan antara walues APTT yang terdeteksi. Juga dalam penilaian kehamilan mengambil kursus
normal, tetapi berakhir dengan abortus, ada juga perbedaan yang berarti antara nilai-nilai APTT yang
sama.
Meskipun, dalam studi yang dibuat sehubungan dengan dukungan asam folat dalam hyperhomocysteinemia,
sangat berpendirian bahwa mulai dari penggunaan asam folat secara paralel untuk mendeteksi kehamilan tidak
cukup tetapi pendapat umum adalah seperti yang diperlukan untuk sama adalah untuk akan mulai digunakan
sebelum kehamilan, tidak terdapat konsensus pendapat untuk berapa banyak di muka untuk timbulnya kehamilan itu
harus dimulai dan berapa lama harus digunakan. Demikian juga, tidak ada nilai untuk dosis yang disarankan asam
folat dan ada cukup berbagai sebagai 0,4-15 hari mg '(Calle et al, 2003;. Bonette et al, 1998.). Sebagai hasil dari
studi klinik baru-baru ini dibuat oleh Calle et al. (2003) telah melaporkan bahwa pemberian dosis harian 0,4 mg asam
folat mulai 4 minggu sebelum timbulnya kehamilan dan digunakan sampai 12 minggu kehamilan berguna untuk
menghindari kerugian awal kehamilan. Kami membandingkan temuan kami hanya sesuai dengan penggunaan asam
folat dan ditentukan bahwa kadar homosistein yang tinggi pada kelompok tidak menggunakan asam folat bila
dibandingkan dengan kelompok dengan menggunakan asam folat. Kami dengan demikian menyimpulkan bahwa
suplemen asam folat adalah pencegahan tidak hanya berkenaan dengan neural tube defect profilaxy tapi untuk awal
kerugian kehamilan yang mungkin mengembangkan sekunder untuk hyperhomocysteinemia juga. Di bawah dan
dengan cara penelitian ini yang mungkin tidak menyatakan bahwa semua abortus dikembangkan oleh
hyperhomocysteinemia. Namun, hyperhomocysteinemia terdeteksi secara paralel untuk peningkatan risiko abortus
dan sebagai risiko tersebut mungkin dikurangi dengan penggunaan asam folat, pasti harus direkomendasikan bahwa
individu hamil menggunakan asam folat.
KESIMPULAN
Harapannya adalah seperti bahwa di masa depan, kerugian kehamilan akan dikurangi seminimal mungkin oleh
beberapa studi klinik harus dibuat untuk menentukan esensi hyperhomocysteinemia dan faktor-faktor lain seperti di
ginekologi dan kebidanan.
225
PUSTAKA
Aubard. Y., N. Darodes dan M. Cantaloube, 2000. hyperhomocysteinemia dan kehamilan-review pemahaman kita
sekarang dan implikasi terapeutik. Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol. 93. 157-165. Bonette, RE, MA Caudill, AM
Boddie, AQID. Hutson, GP Kauwell dan LB Bailey, 1998. konsentrasi homosistein plasma pada wanita hamil dan
tidak hamil dengan asupan folat dikendalikan. Obstet Gynecol, 92:. 167-170. Boushey, CJ, SAA Beresford G. Omenn
dan AG Motulsky, 1995. Sebuah penilaian kuantitatif homosistein plasma sebagai faktor risiko untuk penyakit
vaskular: manfaat Kemungkinan menaikkan intake asam folat. Selai. Med. Sebagai sco. 274: 1049-1057. Calle, MR
Usandizaga, M. Sancha, F. Magdalemeo, A. Herranz dan E. Cabrillo, 2003. Homosistein, vitamin asam dan
B-kelompok folat obstetri dan ginekologi. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1 O. 125-134. Dekker, GA, JIP de
Vries, PM Doelitzsch, PC Huigens, BME von Blomberg dan C. Jacobs, 1995. gangguan mendasari associasted
dengan memutuskan awal-awal preeklampsia. Saya. J. Obstet Gynecol, 173:. 1042-1048. Den-Heijer, M., T. Koster,
HJ Blom, GMJ Bos dan E. Briet et al., 1996. hyperhomocysteinemia sebagai faktor risiko untuk trombosis vena. N.
Engl. J. Med, 334:. 59-62. Diallo, D. dan MP Teissier, 2000. hyperhomocysteinemia dan kehamilan. Sebuah asosiasi
berbahaya. J. Gynecol. Obstet Biol. Reprod. 29. 363-372. Dodds, L., DB Fell, KC Dooley, BA Armson dan AC Allen
et al., 2008. Pengaruh konsentrasi homosistein pada awal kehamilan pada gangguan hipertensi kehamilan dan hasil
kehamilan lainnya. Clin. Chem. 54: 326-334. Gokosmanoglu, FH Cinemre dan C. Bilir 2008. Habituel abortus
nedeniyle takip edilen iki olguda MTHFR defekti: Olgusunumu. Perinatoloji Dergisi. 16: 31-35. Govindaiahl VSM
Naushad. K. Prabhakara, PC Krishna dan ARR Dewi, 2009. Asosiasi hyperhomocysteinemia orangtua dan C677T
Methylene tetrahydrofolate Reductase (MTHFR) polimorfisme dengan keguguran berulang. Clin. Biochem, 42:.
380-386. Den Haag. WM 2003. Homosistein dan kehamilan. Terbaik Pract. Res. Clin. Obstet Gynaecol, 17.; 459-469.
Lauzikiene, D., GS Drasutiene, G. Mecëjus dan J. Zakareviciene 2003. Serum folat dan homosistein konsentrasi
pada wanita dengan awal keguguran spontan pertama. Acta Med. Lithuania. 1 Ο 2O7-21 2.
Res. J. Med. Sci., 4 (3). 222-226 2010
Malinow, MR, A. Rajkovic, PB Druell, DL Hess dan BM Upson, 1998. Hubungan antara ibu dan bayi
pusar homosistein kabel plasma menunjukkan peran potensial untuk homosistein ibu dalam metabolisme
janin. Obstet. Gynecol, 18:. 228-233.
Meegdes, BHLM, RLLH Peeters dan N. Exalto, 1988. Awal kehamilan pemborosan:
Ingenhoes,
Hubungan antara vaskularisasi chorionic
dan embrio Fertil. Steril. 49: 216-22O.
Nellen, WLDM, J. Bulten, EAP Steegers, HJ Blom, AGJM Hanselaar dan TKAB Eskes, 2000. homosistein Ibu dan
vaskularisasi chorionic kerugian awal kehamilan berulang. Bersenandung. Reprod. 15: 954-960.
Oral, D., M.IN. Alp dan T. Budak 2006. Ailesel resiprokal translokasyon olgusu sudah dusukler
tekrarlayan. Dicle Tip Dergisi, 33. 182-184.
pengembangan.
226
Theunissen-Steegers, RPCA van Iersel, PG Peer, WL Nelen dan EA Steegers 2004. hyperhomocysteinemia,
komplikasi kehamilan dan waktu penyelidikan. Saya. J. ObstetGynecol, 104.; 336-343.
Van Aerts, LAGJM, HH Klaasboer, NS Postma, JCLM Pertijs, JHJC Peereboom, TKAB Eskes dan J. Noordhoek,
1993. Stereospesific in vitro embryotoxity dari dalam pra-dan pasca-implantasi Toxicol. In vitro, 71: 743-749.
Vollset, SE, H. Refsum, LM Irgens, BM Emblem dan A. Tverdal et al., 2000. Plasma Total
embrio tikus L-homosistein.
homocysteine, komplikasi kehamilan, dan kehamilan yang merugikan hasil: Studi homocysteine Hordaland. Saya. J.
Clin. Nutr, 71:. 962-968.
Walker, MC, GN Smith, SL Perkins, EJ Keeley dan PR Garner, 1999. Perubahan kadar homosistein selama
kehamilan normal. Saya. J. Obstet. . Gynecol, 18 (); && () - 664.