BAB I

STATIN PADA STROKE ISKEMIK AKUT : SISTEMATIK REVIEW

ABSTRAK

Latar Belakang dan Tujuan

Statin memiliki efek pleiotropic potensi pelindung saraf. Namun, karena kurangnya uji
klinis besar acak, pedoman saat ini tidak memberikan rekomendasi khusus tentang inisiasi statin
pada stroke iskemik akut (AIS). Studi saat ini bertujuan untuk secara sistematis meninjau efek
statin dalam AIS.

Metode
Dari literatur, kami mengidentifikasi dan menjelajahi artikel prestroke dan segera pasca-
stroke statin berpengaruh pada pencitraan tanda pengganti, awal keparahan stroke, hasil
fungsional, dan mortalitas jangka pendek di AIS manusia. Kami meringkas dengan gambaran
deskriptif. Selain itu, untuk studi dengan data yang tersedia dari publikasi, kami melakukan meta-
analisis untuk memberikan perkiraan dari data yang telah dikumpulkan.

Hasil
Secara total, kami mengidentifikasi 70 artikel yang relevan termasuk 6 artikel tentang
meta-analisis. Studi penanda pencitraan pengganti menyarankan bahwa statin mungkin
meningkatkan jaminan dan reperfusi. Meta-analisis kami menunjukkan bahwa penggunaan statin
pada prestroke dikaitkan dengan (rasio odds [OR] [95% confidence interval], 1,24 [1,05-1,48]; P =
0,013) lebih ringan awal stroke keparahan, hasil fungsional yang baik (1,50 [1.29- 1.75];P <0,001),
dan kematian yang lebih rendah (0,42 [0,21-0,82]; P = 0,0108). Di rumah sakit menggunakan
statin dikaitkan dengan hasil yang baik fungsional (1,31 [1,12-1,53]; P = 0,001), dan kematian
yang lebih rendah (0,41 [0,29-0,58]; P <0,001). Sebaliknya, penarikan statin dikaitkan dengan
hasil yang buruk fungsional (1,83 [1,01-3,30]; P = 0,045). Pada pasien yang diobati dengan
trombolisis, statin dikaitkan dengan hasil yang baik fungsional (1,44 [1,10-1,89]; P = 0,001),
meskipun peningkatan risiko transformasi hemoragik gejala (1,63 [1,04-2,56]; P = 0,035).

Kesimpulan
Temuan penelitian ini mendukung penggunaan statin pada AIS. Temuan itu sebagian besar
dibuktikan oleh studi observasional berisiko bias, dan uji klinis secara acak akan memberikan bukti
konfirmasi.

Pengantar
Percobaan terkontrol acak (RCT) telah menunjukkan bahwa statin efektif untuk
pencegahan stroke primer dan sekunder, dan manfaat statin mungkin sebagian besar didorong oleh
efek penurun lipid. Di luar efek penurun lipid, penelitian eksperimental telah menunjukkan bahwa
statin memiliki efek pleiotropic tindakan anti-inflamasi, efek antioksidan, tindakan antitrombotik
dan fasilitasi bekuan lisis, endotel nitrat sintetase oksida peningkatan regulasi, stabilisasi plak,
low-density lipoprotein (LDL) reduksi oksidasi , dan angiogenesis. Efek pleiotropic berpotensi
menguntungkan pada kondisi iskemia akut otak dan jantung. Selain itu, hewan percobaan telah
menunjukkan angiogenesis, neurogenesis, dan synaptogenesis di iskemia serebral akut
[ 9 ]. Dengan demikian, statin berpotensi neurorestorative serta saraf di iskemia serebral akut.
Pada pasien dengan sindrom koroner akut sindrom koroner akut atau menjalani intervensi
koroner perkutan, studi observasional besar, RCT, dan meta-analisis menunjukkan bahwa statin
meningkatkan hasil [ 10 - 17 ]. Mencerminkan bukti-bukti ini, pedoman kardiologi saat ini
merekomendasikan bahwa :
1. untuk pasien dengan sindrom koroner akut, intensitas tinggi terapi statin harus dimulai atau
dilanjutkan pada semua pasien dengan infark miokard ST elevasi dan tidak ada kontraindikasi
[ 18 ].
2. statin, dengan tidak adanya kontraindikasi, terlepas dari dasar LDL-C dan modifikasi diet,
harus diberikan kepada pasca-angina tidak stabil / non ST-elevasi pasien infark miokard,
termasuk pasien postrevascularization.[ 19 ].
3. untuk pasien yang menjalani intervensi koroner perkutan, administrasi statin dosis tinggi
adalah wajar sebelum intervensi koroner perkutan untuk mengurangi risiko periprocedural MI
(untuk pasien naif statin dan LOE B bagi mereka pada terapi statin kronis) [ 20 ].
Review sistematis saat ini bertujuan untuk secara sistematis meninjau efek statin dalam AIS.

Metode
Menggunakan istilah pencarian stroke akut dan statin, terdapat 2.510 abstrak yang telah
diterbitkan sampai dengan 31 Desember 2014 (termasuk Epub depan cetak) diidentifikasi dari
PubMed pencarian dan ditinjau oleh salah satu penulis (Hong KS.). Kemudian, kami memilih
artikel tentang manusia dan artikel AIS yang ditulis dalam bahasa Inggris. Ulasan manual referensi
dalam artikel diidentifikasi 4 artikel tambahan. Sebagai hasil, tinjauan sistematik saat dimasukkan
70 artikel: 30 artikel efek statin prestroke, 11 efek statin di rumah sakit, 4 efek penarikan statin, 17
efek statin pada pasien yang diobati dengan trombolisis, 8 RCT, 4 dari prestroke efek statin pada
infeksi pasca stroke, dan 7 studi dengan penanda pencitraan pengganti..

Untuk gambaran deskriptif, kita menabulasi artikel sesuai dengan masing-masing

subjek. Jika masuk akal, kami melakukan meta-analisis untuk memperkirakan efek statin pada
AIS. Untuk meta-analisis ini, hanya publikasi asli (tidak termasuk artikel meta-analisis), yang
menyediakan rasio relevan odds (OR) atau rasio hazard (HR) dengan 95% confidence interval
(CI), dimasukkan. Kami tidak menghubungi penulis studi untuk meminta data yang tidak lengkap
atau tidak diterbitkan. Untuk menghasilkan pooled-estimasi menggunakan model random-efek,
kami menggunakan OR disesuaikan multivariabel atau HR dan 95% CI. Namun, jika OR
disesuaikan tidak tersedia, OR disesuaikan digunakan dalam kasus-kasus tertentu (1 studi untuk
efek statin prestroke pada hasil fungsional, 2 studi untuk efek statin prestroke pada kematian, 2
studi untuk efek statin prestroke pada keparahan stroke awal, 1 belajar untuk efek prestroke statin
pada kematian pada pasien dengan trombolisis, dan 1 studi untuk efek statin pada infeksi pasca-
stroke).
Kami mengeksplorasi sumber inkonsistensi (I 2) dan heterogenitas. Heterogenitas dinilai
dengan nilai P dari χ 2 statistik dan oleh I 2 statistik. Heterogenitas dianggap signifikan jika
nilai P dari χ 2 statistik adalah <0,10. Untuk 2 statistik, kami anggap I 2 dari <40% sebagai
minimal, 40% -75% sebagai sederhana, dan> 75% sebagai substansial [ 21 ]. bias publikasi dinilai
grafis dengan plot corong dan statistik dengan uji Begg ketika 5 atau lebih studi yang tersedia.

HASIL

Pencitraan studi penanda

Kami mengidentifikasi 7 studi efek statin prestroke pada pencitraan tanda pengganti di
AIS: jaminan atas angiografi konvensional atau CT di 4 studi volume infark pada gambar difusi-
tertimbang (DWI) di 2 studi, dan reperfusi pada perfusi MRI dalam 1 studi ( Tabel 1 )
[ 22 - 28 ]. Di antara 4 studi menilai awitan pada pasien dengan oklusi arteri besar akut dalam
waktu 8 sampai 12 jam [ 23 , 26 - 28 ], 1 studi berbasis CT menunjukkan bahwa statin prestroke
dikaitkan dengan agunan kurang [ 27 ]. Namun, sebaliknya, 3 studi berbasis angiografi
konvensional menunjukkan bahwa penggunaan statin pada prestroke dikaitkan dengan awitan
lebih [ 23 , 26 , 28 ]. Statin mungkin meningkatkan awitan dengan menginduksi aktivitas sintase
oksida endotel nitrat dan angiogenesis seperti yang ditunjukkan pada arteri koroner manusia
[ 1 , 2 , 4 , 29 ].
Efek statin pada prestroke pada volume infark tidak konsisten di seluruh 2 studi. Dalam 1
studi menjalani evaluasi DWI dalam waktu 48 jam (waktu median, 24 jam) dari onset pada pasien
dengan non-lakunar serebral wilayah arteri infark tengah, kelompok statin prestroke versus
kelompok tidak statin memiliki volume infark secara signifikan lebih kecil (volume median, 25,4
cm 3 vs 15,5 cm 3, P = 0,033 setelah disesuaikan kovariat) [ 22 ]. Dalam studi lain, statin prestroke
tidak dikaitkan dengan volume infark [ 24 ]. Namun, studi terakhir telah keterbatasan utama dalam
bahwa sekitar 45% pasien infark lakunar dan kurang dari 40% dilakukan DWI dalam waktu 24
jam [ 24 ].
Dalam 1 studi kecil (n = 31) yang dilakukan MRI perfusi seri dalam 4,5 jam dan pada 6 jam setelah
onset stroke, penggunaan statin prestroke dikaitkan dengan 2 sampai 3 kali lipat reperfusi awal
yang lebih besar pada semua pasien serta subkelompok jaringan intravena plasminogen activator
(IV-TPA) pasien yang diobati (74%) [ 25 ]. Statin efek meningkatkan
 Prestroke
Publicati Center/d Women Stroke statin Surrogat
Study on N Region esign Age (%) type use (%) es Findings
Shook et 2006 143 USA Single 66 48 MCA 26.6 DWI Smaller
al.[22] infarction infarct infarct
< 48 hr volume volume:
adjuste P
= 0.033
Ovbiagel 2007 96 USA Single 66 48 Acute 19.8 Collateral Higher
e et al. LAO < 8 s, collateral
[23] hr angiogra scores:
phy- adjusted
based P = 0.003
Nicholas 2008 285 USA Single NR 51 AIS 36.8 DWI infarct
et al. [24] infarct volume
volume less than
median,
non-
significan
t among
all
patients,
but
higher
with
statin
users
among
diabetes
Ford et 2011 31 USA Single 61 45 AIS < 4.5 37.8 Reperfusi Greater
al. [25] hr (74%, on on reperfusi
IV-TPA MRI on:
treated) adjusted
P = 0.021
Sargento- 2012 118 Portugal Single 70 45 Acute 38.3 Collateral More
Freitas et LAO with s, good
al. [26] IA angiogra collateral
therapy phy- s:
based adjusted
OR, 6.0
(1.34-
26.81)
Malik et 2014 82 Switzerla Multicent 41 60 M1 28.0 Collateral Less
al. [27] nd, USA er occlusion s, CT- collateral
< 12 hr based s:
 adjusted
P = 0.001
Lee et al. 2014 98 South Multicent 71 62 M1 22.4 Collateral More
[28] Korea, er occlusion s, excellent
USA < 12 angiogra collateral
hr+AF phy- s:
based adjusted
OR, 7.84
(1.96-
31.36)
awitan, efek antitrombotik, dan memfasilitasi fibrinolisis mungkin menyebabkan reperfusi awal
yang lebih baik di iskemia serebral akut [ 1 , 3 , 5 ].

Tabel 1. Studies of pre-stroke statin effect on surrogate markers in acute ischemic stroke

Efek statin Prestroke pada stroke iskemik akut

Kami mengidentifikasi 30 artikel (28 artikel asli, 3 meta-analisis, dan 1 artikel menyediakan baik
data asli dan temuan meta-analisis) mengevaluasi efek statin prestroke pada keparahan awal stroke,
hasil fungsional atau mortalitas jangka pendek ( Tabel 2 ) [ 30 - 59 ].

Tabel 2. Studies of prestroke statin effect in acute ischemic stroke

Effect on Effect on
Study Prestrok hitial function
Center/d Ag Women e statin stroke Time al Effect on
Publication N Region esign e (%) (%) severity point outcome mortality
Jonsson 2001 375 Sweden Populati 66 26 33.3 NR 7 Non- NR
et al. on-based days significan
[30] t,
discharg
e to
home
OR, 1.42
(0.90-
2.22)
Martí- 2004 167 Spain Multicen 71 44 18.0 Non- 90 Significan NR
Fàbrega ter significan days t, BI 95-
s et al. t, median 100 OR,
[31] NIHSS 5.55
P=0.76 (1.42-
(unadjust 17.8)
ed)
Greisen 2004 1,69 Austria Populati 71 47 9.0 NR 7 Significan NR
egger et 1 on-based days t, mRS 0-
al. [32] 4 OR,
2.27
(1.09-
4.76)
Yoon et 2004 433 USA Single 75 52 21.9 NR Disch Significan NR
al. [33] arge t, mRS 0-
1 OR, 2.9
(1.2-6.7)
Elkind et 2005 650 USA Populati 70 55 8.8 Non- 90 NR Significant
al. [34] on-based significan days reduction
t, Unadjusted
proporti OR, 0.13
on of (0.02-0.94)
NIHSS
<15 OR,
1.67(0.70
-4.00)
Moonis 2005 852 Internat RCT, 68 48 15.1 Non- 90 Non- NR
et al. ional post-hoc significan days significan
[35] t, mean t, mRS 0-
NIHSS 2 OR,
NR, 1.03
unadjust (0.54-
ed 1.27)
Aslanya 2005 615 Scotlan Single 68 52 33.3 Non- 30 NR Significant
n et al. d significan days reduction OR,
[36] t, mean 0.24 (0.09-
NIHSS P= 0.67)
0.8
(unadjust
ed)
Bushnell 2006 217 Internat RCTs, NR 33 29.0 Non- 28 NR Non-
et al. ional post-hoc significan days significant
[37] t, CNS Unadjusted
score P=0.84
unadjust
ed
P=0.13
Chitrava 2007 716 Austria Populati 75 53 7.0 Non- 28 NR Non-
s et al. on-based significan days significant
[38] t, Unadjusted
proporti OR, 1.21
on of (0.53-2.78);
NIHSS <8 adjusted OR,
unadjust NS
ed OR,
0.69
(0.67-
3.13);
 adjusted
OR, NS

Reeves 2008 1,36 USA Multicen NR 52 22.7 NR Disch Non- NR

et al. 0 ter arge significan
[39] t, mRS 0-
3 OR,
1.35
(0.98-
1.89)
Goldstei 2009 412 Internat RCT, 65 34 43.7 NR 90 Non- NR
n et al. ional post-hoc days significan
[40] t, mRS
distributi
on P=
0.0647
Yu et al. 2009 339 Canada Single 73 48 21.8 Non- 10 Significan NR
[41] significan days t, mRS 0-
t, 2 OR,
proporti 2.00
on of (1.00-
CNS >7 4.00)
OR, 1.29
(0.70-
2.38)
Martíne 2009 2,74 Spain Single 69 44 10.2 Significan Disch Significan NR
z- 2 t, arge t, mRS 0-
Sánchez Canadian 1 OR,
et al. Stroke 2.08
[42] Scale (1.39-
mean 3.10) for
7.39 vs. all,
7.16, P= 2.79(1.33
0.045 -5.84) for
LAA, 2.28
(1.15-
4.52) for
SVO
Cuadrad 2009 591 Spain Single 73 46 23.0 NR 90 Non- NR
o-Godia days significan
et al. t, mRS 0-
[43] 2 OR,
2.56
(0.95-
6.67)
Stead et 2009 207 USA Single 72 40 48.3 Non- Disch Significan NR
al. [44] significan arge t, mRS 0-
t, median 2
NIHSS Adjusted
P=0.183 OR, 1.91
(1.05-
3.47)
 (adjusted
P<0.0001
)
Arboix 2010 2,08 Spain Single 75 53 18.3 NR Disch Significan Significant
et al. 2 arge t, mRS 0- reduction OR,
[45] 2 OR, 0.57 (0.36-
1.32 0.89)
(1.01-
1.73)
Sacco et 2011 2,52 Italy Multicen 71 43 9.1 Non- Disch Significan NR
al. [46] 9 ter significan arge t, mRS 0-
t, 2 OR,
proporti 1.57
on of (1.09-
NIHSS <8 2.26)
OR, 1.10
(0.80-
1.57)
Ní 2011 445 Ireland Populati 71 49 30.1 Non- 90 Significan Significant
Chróinín on-based significan days t, mRS 0- reduction OR,
et al. t, median 2 OR, 0.23 (0.09-
[47] NIHSS 5 2.21 0.58)
vs. 5 (1.00-
4.90)
Tsai[48] 2011 172 Taiwan Single 65 37 25 Significan 90 Significan NR
t, Lower days t, mRS 0-
MIHSS, 2 OR,
but 4.82
unadjust (1.22-
ed 19.03)
Biffi et 2011 893 USA Single 66 40 14.1 Non- 90 Non- NR
al. [49] significan days significan
t, t, mRS 0-
proporti 2 OR,
on of 1.51
NIHSS >8 (0.94-
P=0.39 2.44)
(unadjust
ed)
Hassan 2011 386 Malaysi Single 64 38 29.3 NR Disch NR Significant
et al. a arge reduction
[50] Unadjusted P=
0.013
Flint et 2012 12,6 USA Multicen 75 53 29.5 NR Disch Significan Significant
al. 89 ter arge t, reduction at 1
[51],[52] or 1 discharg year HR, 0.85
year e to (0.79-0.93)
home OR
1.21
(1.11-
1.32) at
 discharg
e
Hjalmar 2012 799 Sweden Single 78 52 22.9 Non- 30 NR Non-
sson et significan days significant HR,
al. [53] t, 0.56 (0.23-
proporti 1.33)
on of
NIHSS <8
OR, 1.32
(0.80-
2.17)
Aboa- 2013 953 France Multicen 75 56 13.3 Non- Disch Non- NR
Eboulé ter significan arge significan
et al. t, median t, mRS
[54] NIHSS 4 distributi
vs.4 on OR
0.76
(0.53-
1.09)
Phipps 2013 804 USA Single 86 64 41.5 Non- Disch Non- NR
et al. significan arge significan
[55] t, t, in-
proporti hospital
on of mortality
NIHSS <8 /hospice
OR 1.08 OR, 1.08
(0.71- (0.60-
1.66) 1.94)
Martíne 2013 969 Spain Single 69 38 27.1 Significan Disch Non- Non-
z- t, NIHSS arge significan significant OR,
Sánchez <6 OR, t, mRS 0- not provided
et 1.249 2 OR, not
al.[56] (0.915- provided
1.703)
for low-
to
moderat
e-dose
statin,
2.501
(1.173-
5.332)
for high-
dose
statin
Moonis 2014 1,61 USA Multicen 67 52 14.3 NR Disch Significan NR
et al. 8 ter arge t,
[57] discharg
e to
home
OR, 1.67
 (CI, 1.12-
2.49)
Cordeni 2011 1,17 Meta- NR NR 16.3 NR Disch Non- Significant
er et al. 9/9, analysis, arge significan redcution at
[58] 337 11 or 90 t mRS 0- discharge OR,
*
studies days 2 0.56 (0.40-
outcome 0.78)
OR, 1.01
(0.64-
1.61) at
90 days
Biffi et 2011 11,6 Meta- NR NR 17.2 NR disch Significan NR
al. [49] 95 analysis, arge t,
12 to 90 favorable
studies days outcome
OR, 1.62
(1.39-
1.88) for
all, 2.01
(1.14-
3.54) for
LAA, 2.11
(1.32-
3.39) for
SVO
Ní 2013 17,6 Meta- 64- 33-61 4-48 NR 90 Significan Significant
Chróinín 06/ analysis, 76 days t, mRS 0- reduction OR,
et al. 101, 27 2 OR, 0.71 (0.62-
[59] 615 studies 1.41 0.82)
*
(1.29-
1.55)
Prestroke efek statin pada keparahan stroke awal
Tujuh belas artikel asli diidentifikasi dan diringkas dalam Tabel 2 . Kebanyakan penelitian
menggunakan skor NIHSS untuk mengukur keparahan awal stroke kecuali untuk 3 studi, tetapi
metode analitik yang digunakan adalah sangat bervariasi di seluruh studi, membandingkan skor
NIHSS median atau proporsi stroke ringan dengan batas variabel . Dalam 3 dari 17 studi, statin
prestroke secara bermakna dikaitkan dengan ringan keparahan awal stroke atau proporsi yang lebih
tinggi dari stroke ringan [ 42 , 48 , 56 ]. Tujuh studi yang tersedia OR dengan 95% CI (OR
adjusted di 5 studi dan OR disesuaikan dalam 2 studi) [ 34 , 38 , 41 , 46 , 53 , 55 , 56 ]. Pooling 7
penelitian yang melibatkan 6.806 pasien menunjukkan bahwa prestroke penggunaan statin
dikaitkan dengan ringan keparahan stroke yang saat onset stroke (OR, 1,24; 95% CI, 1,05-1,48; P
= 0,013). Heterogenitas di studi tidak ditemukan (P = 0,63, I 2 = 0%) ( Gambar 2A ). Tidak ada
bias publikasi yang signifikan (P = 0,322) ( Tambahan Gambar 1 ). Pooling 5 studi memberikan
OR disesuaikan juga menunjukkan efek prestroke statin signifikan pada keparahan stroke awal
(OR, 1,24; 95% CI, 1,04-1,48; P = 0,018) (Tambahan Gambar 2 ).

Prestroke efek statin pada hasil fungsional

Tiga meta-analisis (hasil pada 90 hari hasil di 2 studi dan debit atau 90 hari dalam 1 studi)
[ 49 , 58 , 59 ] dan 21 artikel asli (hasil di debit atau 7-10 hari di 14 studi dan pada 90 hari di 7
studi) [ 30 - 33 , 35 , 39 - 49 , 51 , 54 , 55 , 57 ] diidentifikasi dan diringkas dalam Tabel 2 Untuk
hasil endpoint fungsional, dimodifikasi Rankin Scale (mRS) 0-2 itu paling banyak digunakan
sebagai. hasil yang baik (12 studi: 10 artikel asli dan 2 meta-analisis).Dalam 14 (12 artikel asli dan
2 meta-analisis) dari 24 studi, pasien dengan statin prestroke lebih mungkin untuk mencapai hasil
fungsional yang baik.Pooling 19 publikasi asli (yang melibatkan 30.942 Rawat ts)
[ 30 - 33 , 35 , 39 , 41 - 49 , 51 , 54 , 55 , 57 ], yang tersedia OR disesuaikan (95% CI),
menunjukkan bahwa prestroke penggunaan statin dikaitkan dengan hasil yang baik fungsional
(OR, 1,50; 95% CI, 1,29-1,75; P <0,001). Ada heterogenitas yang signifikan dan sederhana di
seluruh studi (P = 0,002, I 2 = 55%). Namun, heterogenitas itu terkait dengan besarnya efek
daripada arah efek ( Gambar 2B ). Sebuah publikasi Bias signifikan ditemukan (P = 0,001), tapi
itu terutama disebabkan studi dengan ukuran sampel yang relatif kecil ( Tambahan Gambar
3 ). Mengenai subtipe stroke iskemik, 1 meta-analisis menunjukkan bahwa hubungan penggunaan
statin prestroke dan hasil fungsional yang baik adalah yang signifikan pada pasien dengan
aterosklerosis arteri besar dan oklusi pembuluh kecil, tapi tidak pada stroke kardioembolik [ 49 ].

Prestroke efek statin terhadap mortalitas jangka pendek

Dua meta-analisis (90 hari kematian) [ 58 , 59 ] dan 10 artikel asli (mortalitas pada debit
di 3 penelitian, 20-30 hari di 4 studi, 90 hari di 2 studi, dan 365 hari dalam 1 studi)
[ 34 , 36 - 38 , 45 , 47 , 50 , 52 , 53 , 56 ] diidentifikasi dan diringkas dalam Tabel 2 . pada 8 (6
artikel asli dan 2 meta-analisis) dari 12 studi, pasien dengan statin prestroke memiliki angka
kematian lebih rendah . Pooling 5 publikasi asli (yang melibatkan 4.508 pasien), yang tersedia OR
dengan 95% CI (OR adjusted di 3 studi [ 36 , 45 , 47 ] dan OR disesuaikan dalam 2 studi
[ 34 , 38 ]), menunjukkan bahwa prestroke penggunaan statin dikaitkan dengan angka kematian
yang lebih rendah (OR, 0,42; 95% CI, 0,21-0,82; P = 0,011). Sebuah heterogenitas yang signifikan
dan sederhana di seluruh studi ditemukan (P = 0,03, I 2 = 64%), tetapi efek pengobatan adalah
dalam arah yang sama kecuali untuk 1 studi ( Gambar 2C ). Tidak ada bias publikasi yang
signifikan (P = 0,624) ( Tambahan Gambar 4 ). Pooling 3 studi memberikan OR disesuaikan juga
menunjukkan hubungan yang signifikan penggunaan statin prestroke dengan mengurangi angka
kematian (OR, 0,36; 95% CI, 0,18-0,70; P = 0,003) ( Tambahan Gambar 5 ). Dua penelitian
(melibatkan 13.488 pasien) melaporkan HR disesuaikan bukannya OR [ 52 , 53 ]. Pooling 2 studi
ini juga menunjukkan bahwa prestroke penggunaan statin dikaitkan dengan kematian yang lebih
rendah (HR, 0,85; 95% CI, 0,77-0,93; P = 0,0003). Tidak ada heterogenitas yang signifikan di
seluruh studi (P = 0,36, I 2 = 0%) ( Gambar 2D ).
 Di rumah sakit efek statin pada stroke iskemik akut
Kami mengidentifikasi 11 artikel (10 artikel asli dan 1 meta-analisis) yang dinilai efek statin di
rumah sakit pada hasil fungsional atau mortalitas jangka pendek ( Tabel 3 )
[ 35 , 47 , 51 - 53 , 57 , 59 - 63 ].

Tabel 3. Studies of in-hospital statin effect in acute ischemic stroke

In-
hospi
tal
Wom statin Effect on
Publicat Center/de Ag en use Time functional Effect on
Study ion N Region sign e (%) (%) point outcome mortality
Moonis 2005 852 Internati RCT, post- 68 48 14.4 90 Significant NR
et al. onal hoc days , mRS 0-2
[35] OR, 1.57
(1.04-2.38)
Ní 2011 445 Ireland Population 71 49 71 90 Non- Significant
Chróinín -based days significant, reduction
et al. mRS 0-2 OR, 0.19
[47] OR, 1.88 (0.07-0.48)
(0.971-
3.91)
Hjalmars 2012 799 Sweden Single 78 52 60.9 90 or Significant Significant
son et al. 365 , mRS 0-2 reduction
[53] days at 90 days at 365
OR, 2.09 days
(1.25-3.52)
Tsai et al. 2012 100 Taiwan Single 63 35 50 90 Non- NR
[60] days significant,
mRS 0-2
Data not
shown
Yeh et al. 2012 514 Taiwan Single 74 52 23.5 90 Non- Non-
[61] days significant, significant
mRS 0-2 increase
OR, 0.81 HR, 1.68
(0.43-1.51) (0.79-3.56)
Flint et 2012 12,689 USA Multicente 75 53 49.6 Dischar Significant Significant
al. r ge or 1 , discharge reduction
[51,52] year to home at 1 year
OR, 1.18 HR, 0.55
(1.08-1.30) (0.50-0.61)
Song et 2014 7,455 China Multicente 64 39 43.3 Dischar Significant Significant
al. [62] r ge or 3 , mRS 0-2 reduction
month OR, 1.05 OR, 0.51
s (0.90-1.23) (0.38-0.67)
 at 3 at
months discharge
Al- 2014 12,781 Germany Population 73 49 59 Dischar Significant Significant
Khaled et -based ge , mRS 0-1 reduction
al. [63] OR, 1.25 OR, 0.39
(1.11-1.43) (0.29-0.52)
Moonis 2014 1618 USA Multicente 67 52 11.6 Dischar Significant NR
et al. r ge , discharge
[57] to home
OR, 2.63
(1.61-4.53)
Ní 2013 4,066/5,0 Meta- 5 studies 71. 33-61 14-71 Dischar Significant Significant
Chróinín 83* analysis 3 ge or , mRS 0-2 reduction
et al. 30 OR, 1.9 OR, 0.15
[59] days (1.59-2.27) (0.07-0.31)

Di rumah sakit statin berpengaruh pada hasil fungsional

Satu meta-analisis (di debit atau 30 hari) [ 59 ] dan 9 artikel asli (di debit di 4 studi dan
pada 90 hari di 5 studi) [ 35 , 47 , 51 , 53 , 57 , 60 - 63 ] dinilai dalam efek -hospital statin pada
hasil fungsional ( Tabel 3 ). Untuk hasil endpoint fungsional, hasil mRS 0-2 itu paling sering
digunakan sebagai hasil fungsional yang baik (di 7 studi: 6 artikel asli dan 1 meta-analisis). Dalam
7 (6 artikel asli dan 1 meta-analisis) dari 10 studi, pasien dengan statin di rumah sakit memiliki
hasil fungsional yang lebih baik. Pooling 8 studi (yang melibatkan 37.153 pasien) [ 35 , 47 , 51 ,
53 , 57 , 61 - 63 ], yang tersedia OR disesuaikan (95% CI), menunjukkan bahwa di rumah sakit
penggunaan statin dikaitkan dengan hasil fungsional yang baik (OR, 1,31; 95% CI, 1,12-1,53;P =
0,001). Ada heterogenitas yang signifikan dan sederhana di seluruh studi (P = 0,005, I 2 = 65%),
tetapi efek pengobatan umumnya dalam arah yang sama kecuali untuk 1 studi ( Gambar
3A ). Tidak ada bias publikasi yang signifikan (P = 0,322).
Figure 3.
Efek statin di rumah sakit pada kematian jangka pendek
Satu meta-analisis (di debit atau 30 hari) dan 6 artikel asli (di debit di 2 studi, 90 hari di 2
studi, dan 365 hari dalam 2 studi) menilai di rumah sakit efek statin terhadap mortalitas jangka
pendek ( Tabel 3 ). Dari 7 studi, 6 studi (5 artikel asli dan 1 meta-analisis) menunjukkan bahwa
pasien dengan penggunaan di rumah sakit statin memiliki angka kematian secara signifikan lebih
rendah, sedangkan 1 studi melaporkan peningkatan tidak signifikan dalam mortalitas dengan
penggunaan statin di rumah sakit. Tiga artikel asli yang tersedia OR yang disesuaikan dengan 95%
CI, dan pooling 3 studi ini melibatkan 20.681 pasien menunjukkan bahwa di rumah sakit
penggunaan statin dikaitkan dengan kematian yang lebih rendah (OR, 0.41; 95% CI, 0,29-
0,58; P <0,001). Sebuah heterogenitas tidak signifikan dan sederhana di seluruh studi ditemukan
di seluruh studi (P = 0,12, I 2 = 53%) ( Gambar 3B ). Tiga artikel asli yang tersedia HR yang
disesuaikan dengan 95% CI, dan pooling 3 studi ini melibatkan 14.002 pasien menunjukkan bahwa
di rumah sakit penggunaan statin tidak bermakna dikaitkan dengan kematian yang lebih rendah
(HR, 0,62; 95% CI, 0,33-1,16; P = 0,138) . Sebuah heterogenitas yang signifikan dan substansial
seluruh studi ditemukan (P = 0,002, I 2 = 84%) ( Gambar 3C ).
 Efek penarikan statin pada stroke iskemik akut
Efek penarikan statin diuji dalam satu RCT dilakukan di pusat tunggal [ 64 ], dan
dieksplorasi dalam tiga studi observasional ( Tabel 4 ) [ 51 , 52 , 55 ].Dari 3 penelitian menilai
hasil fungsional (OR disesuaikan untuk 90-hari hasil mRS 3-6 dalam satu studi dan disposisi
miskin debit di 2 studi) [ 51 , 55 ,64 ], 2 penelitian menunjukkan bahwa penarikan statin dikaitkan
dengan hasil yang buruk [ 51 , 64 ]. Penyatuan 3 penelitian yang melibatkan 13.583 pasien
menunjukkan bahwa penarikan statin dikaitkan dengan hasil fungsional yang buruk (OR, 1,83;
95% CI, 1,01-3,30; P = 0,045). Sebuah heterogenitas yang signifikan dan sederhana di seluruh

Effect on
functional
outcome Effect on
Findings mortality
Statin for Findings
Women Stroke withdrawal Time functional for
Study Publication N Region Center/design Age (%) type (%) point outcome mortality
Blanco 2007 89 Spain Single/RCT 67 49 AIS 51.7 90 days mRS 3-6 NR
et al. OR, 4.66
[64] (1.46,
14.91)
Flint et 2012 12,689 USA Multicenter 75 53 AIS 3.7 Discharge Significant, Significant
al. or 1 year discharge increase
[51,52] to rehab, at 1 year
nursing HR, 2.5
care, or (2.1-2.9)
death OR,
1.30 (1.06-
1.59) at
discharge
Phipps 2013 804 USA Single 86 64 AIS NR Discharge Non- NR
et al. significant,
[55] discharge
to hospice
or death
OR, 1.90
(0.96-3.75)
studi ditemukan (P = 0,07, I 2 = 63%) ( Gambar 4 ). Dalam satu studi, penarikan statin dikaitkan
dengan peningkatan risiko kematian 1 tahun (HR, 2,5; 95% CI, 2,1-2,9; P <0,001) [ 52 ].
Figure 4.
 Statin efek pada pasien dengan trombolisis
Kami mengidentifikasi 17 studi (15 artikel asli, 4 meta-analisis, dan 2 pasal menyediakan baik data
asli dan temuan meta-analisis) menjelajahi efek statin pada hasil fungsional, kematian, atau gejala
hemoragik transformasi (SHT) pada pasien dengan trombolisis (IV- TPA hanya dalam 12 studi,
trombolisis intra-arteri [IA] hanya dalam 2 studi, dan IV-TPA atau IA di 3 studi) ( Tabel 5 )
[ 58 , 59 , 65 - 79 ].
Statin berpengaruh pada hasil fungsional pada pasien dengan trombolisis
Lima belas studi (14 artikel asli, 3 meta-analisis, dan 2 pasal menyediakan baik data asli dan
temuan meta-analisis) melaporkan efek statin pada hasil fungsional
[ 59 , 65 , 67 - 74 , 76 - 79 ]. Baik hasil fungsional didefinisikan sebagai mRS 0-1 di 6 studi dan
mRS 0-2 di 8 studi, dan campuran-up kriteria variabel dalam 1 meta-analisis. Di awal 3 meta-
analisis [ 59 , 73 , 75 ], statin tidak dikaitkan dengan hasil fungsional yang baik, sedangkan 5 studi
di antara 14 artikel asli menunjukkan bahwa statin dikaitkan dengan hasil yang baik fungsional
[ 65 , 67 , 72 , 76 , 78 ]. Pooling 11 artikel asli (yang melibatkan 10.876 pasien, 1 pasal
menyediakan 2 OR untuk kedua statin sebelum dan sesudah dan statin setelah hanya)
[ 65 , 67 , 69 - 74 , 76 , 78 , 79 ], yang tersedia OR yang disesuaikan dengan 95% CI,
menunjukkan bahwa penggunaan statin pada pasien yang diobati dengan trombolisis dikaitkan
dengan hasil fungsional yang baik (OR, 1,44; 95% CI, 1,10-1,89; P = 0,008). Sebuah heterogenitas
signifikan dan sederhana ditemukan di seluruh studi(P <0,001, I 2 = 67%), tetapi arah efek
pengobatan umumnya konsisten kecuali untuk 2 studi ( Gambar 5A ). Tidak ada bias publikasi
yang signifikan (P= 0,493).
Tabel 5. Studies of statin in patients with thrombolysis
Pre-
strok Effect
e or on
in- function
hosp al or
ital mortalit
Wo stati y
Publica Ag men NIH Thromb n use Time outcom Effect
Study tion N Region Center e (%) SS olysis (%) point e on SHT
Alvarez- 2007 145 Spain Single 72 48 17 IV-TPA 17.9 90 Significa Non-
Sabín et days nt, mRS significa
al. [65] 0-2 OR, nt data
5.26 not
(1.48- shown
18.72)
Bang et al. 2007 104 USA Single 70 51 16 IV-TPA 25 NR Non-
[66] or IA significa
nt P=
0.566
Uyttenbo 2008 252 Netherl Single 68 46 12 IV-TPA 12.3 90 Significa Non-
ogaart et ands days nt, mRS significa
al. [67] 0-2 OR, nt OR,
 0.70 0.99
(0.25- (0.18-
1.94) 5.43)
Meier et 2009 311 Switzerl Single 63 43 14 IA 17.7 90 Non- Significa
al. [68] and days significa nt,
nt, mRS more
0-2 (P= any ICH
0.728) OR, 2.70
Mortalit (1.16-
y (P= 6.44)
0.861)
Restrepo 2009 142 USA Single 69 49 17 IA 14.8 90 Non- Non-
et al. [69] (pre- days significa significa
and nt, mRS nt
post- 0-1 OR, Unadjus
strok 3.22 ted OR,
e) (0.57- 1.1
18.03)
31.7 Non- NR
(post significa
- nt, mRS
strok 0-1 OR,
e) 2.091
(0.71-
6.13)
Miedema 2010 476 Netherl Single 69 46 13 IV-TPA 20.6 90 Non- Non-
et al.[70] ands days significa significa
nt, mRS nt OR,
0-2 OR, 1.60
1.11 (0.57-
(0.61- 4.37)
2.01)
Engelter 2011 4,012 Europe Multice 68 44 12. IV-TPA 22.9 90 Non- Non-
et al. [71] nter 4 days significa significa
nt, mRS nt R,
0-1: OR, 1.32
0.89 (0.94-
(0.74- 1.85)
1.06) for
Mortalit ECASS
y: II, 1.16
unadjus (0.87-
ted OR, 1.56)
1.29 for
(0.86- NINDS
1.94)
Cappellari 2011 178 Italy Single NR 42 NR IV-TPA 24.2 90 Non- Significa
et al. [72] (pre- days significa nt,
and nt, mRS more
post- 0-2 SHT OR,
strok P=NS 6.65
e)
 (1.58-
29.12)
35.4 Significa Non-
(post nt, mRS significa
- 0-2 OR, nt P=NS
strok 6.18
e) (1.43-
26.62)
Meseguer 2012 606 France Single 67 43 13 IV-TPA 24.8 90 Non- Non-
et al. [73] or IA days significa significa
nt, mRS nt OR,
0-1, 0.57
1.55 (0.22-
(0.99- 1.49)
2.44)
Mortalit
y 0.80
(0.43-
1.46)
Rocco et 2012 1,066 Germay Single 73 47 12 IV-TPA 20.5 90 Non- Non-
al. [74] days significa significa
nt, mRS nt OR,
0-1, 1.18
1.14 (0.56-
(0.76- 2.48)
1.73)
Mortalit
y 1.32
(0.82-
2.10)
Martinez- 2012 182 Spain Single 68 46 14 IV-TPA 16.3 90 Non- Non-
Ramirez days significa significa
et al. [75] nt, mRS nt OR
0-2 OR not
not provide
provide d
d
Cappellari 2013 2,072 Italy Multice 67 42 12. IV-TPA 40.5 90 Significa Non-
et al. [76] nter 6 days nt, mRS significa
0-2, nt OR,
1.63 0.52
(1.18- (0.20-
2.26) 1.34)
Mortalit
y 0.48
(0.28-
0.82)
Zhao et al. 2014 193 China Single 65 36 8.8 IV-TPA 24.4 90 Non- Non-
[77] days significa significa
nt, mRS nt
0-1 P=0.965
P=0.913
 (unadju (unadju
sted) sted)
Scheitz et 2014 1,446 German Multice 75 46 11 IV-TPA 21.9 90 Significa Significa
al. [78] y, nter days nt, mRS nt,
Switzerl 0-2 OR, more
and 1.80 SHT
(1.29- with
2.51) medium
- and
high-
dose
statin
OR, 2.4
(1.1-5.3)
for
medium
and 5.3
(2.3-
12.3)
for high
Scheitz et 2015 481 German Single 74 50 11 IV-TPA 17.2 90 Non- Non-
al. [79] y days significa significa
nt mRS nt
0-2, P=0.63
1.22 (unadju
(0.68- sted)
2.20)
Mortalit
y 0.64
(0.30-
1.37)
Cordenier 2011 1,039 Meta- 3 NR NR NR IV- or IA 18.5 NR Significa
et al. [58] analysis studies nt,
more
SHT OR:
2.34 (CI
1.31-
4.17)
Ní 2013 4,993 Meta- 5 68 44 NR IV-TPA 22.3 90 Non- NR
Chróinín analysis studies .6 days significa
et al.[59] nt, mRS
0-1 OR,
1.01
(0.88-
1.15)
Significa
nt
mortalit
y
increase
OR, 1.25
 (1.02-
1.52)
Meseguer 2012 6,263/6 Meta- 11 NR NR NR IV-TPA 22.1 Varia Non- Significa
et al. [73] ,899 analysis studies or IA ble significa nt,
nt, more
favorabl SHT OR,
e 1.55
outcom (1.23-
e OR, 1.95)
0.99 Non-
(0.88- significa
1.12) nt for
studies
(n=5524
) with
adjustm
ent OR,
1.31
(0.97-
1.76)
Martinez- 2012 1,055/9 Meta- 3 NR NR NR IV-TPA 18.4 90 Non- Significa
Ramirez 10 analysis studies days significa nt,
et al. [75] nt, mRS more
0-2 and SHT
mortalit
y mRS
0-2, OR,
1.09
(0.73-
1.61);
mortalit
y OR,
1.32(0.8
4-2.07)

Figure 5
Statin berpengaruh pada kematian pada pasien dengan trombolisis
Efek statin pada 90-kematian pada pasien dengan trombolisis dinilai dalam 2 meta-analisis
dan 6 artikel asli ( Tabel 5 ) [ 58 , 59 , 68 , 71 , 73 , 74 , 76 ,79 ]. Di antara 3 meta-analisis, 1 meta-
analisis menunjukkan bahwa penggunaan statin dikaitkan dengan peningkatan mortalitas
[ 59 ]. Dari 6 artikel asli, 1 penelitian menunjukkan bahwa, penggunaan statin secara bermakna
dikaitkan dengan kematian yang lebih rendah [ 76 ], tetapi penelitian lain tidak menemukan efek
yang signifikan. Pooling 5 artikel asli (yang melibatkan 8.237 pasien) [ 71 , 73 , 74 , 76 , 79 ],
yang tersedia OR dengan 95% CI (OR di 4 studi dan disesuaikan OR dalam 1 studi), menunjukkan
bahwa penggunaan statin pada pasien yang diobati dengan trombolisis tidak meningkat atau
menurun kematian (OR, 0.87; 95% CI, 0,58-1,32; P = 0,518). Sebuah heterogenitas yang
signifikan dan sederhana di seluruh studi ditemukan (P = 0,02, I 2 = 65%) ( Gambar 5B ). Tidak
ada bias publikasi yang signifikan (P = 0,142) ( Tambahan Gambar 8 ). Pooling 4 studi
memberikan OR disesuaikan juga menunjukkan bahwa penggunaan statin tidak berhubungan
dengan kematian pada pasien dengan trombolisis (OR, 0.77; 95% CI, 0,48-1,25; P = 0,289).

Statin berpengaruh pada transformasi hemoragik gejala pada pasien dengan trombolisis
Enam belas studi (15 artikel asli, 3 meta-analisis, dan 2 pasal menyediakan baik data asli dan
temuan meta-analisis) melaporkan efek statin pada SHT (Tabel 5 ) [ 58 , 65 - 79 ]. Dalam 2
[ 58 , 75 ] dari 3 meta-analisis dan 3 [ 68 , 72 , 78 ] dari 15 artikel asli, penggunaan statin dikaitkan
dengan peningkatan risiko SHT. Pooling 9 artikel asli (yang melibatkan 10.419 pasien)
[ 67 , 68 , 70 - 74 , 76 , 78 ], yang tersedia OR yang disesuaikan dengan 95% CI, menunjukkan
bahwa penggunaan statin pada pasien yang diobati dengan trombolisis dikaitkan dengan
peningkatan risiko SHT ( OR, 1,63; 95% CI, 1,04-2,56; P = 0,035). Sebuah heterogenitas yang
signifikan dan sederhana di seluruh studi ditemukan (P = 0,003, I 2 = 65%) ( Gambar 5C ). Tidak
ada bias publikasi yang signifikan (P = 0,655).

Efek statin pada infeksi pasca-stroke

Sejak statin memiliki efek imunomodulator, beberapa studi menilai hubungan penggunaan
statin dengan infeksi pasca-stroke. Di antara 4 studi [ 79 -82 ], 1 studi [ 79 ] menunjukkan bahwa
pasca-stroke pneumonia kurang sering pada pasien dengan prestroke penggunaan statin antara IV-
TPA diobati pasien ( Tabel 6 ). Pooling 3 artikel asli (yang melibatkan 2.638 pasien)
[ 79 , 80 , 82 ], yang tersedia OR dengan 95% CI (OR di 2 studi dan disesuaikan OR dalam 1
studi), menunjukkan bahwa efek dari statin pada infeksi pasca-stroke tidak signifikan (OR, 0,91;
95% CI, 0,30-2,77; P = 0,867). Ada heterogenitas yang signifikan dan sederhana di seluruh
studi (P = 0,03, I 2 = 70%) ( Gambar 6 ). Pooling 2 studi memberikan OR disesuaikan juga
menunjukkan bahwa penggunaan statin tidak berhubungan dengan infeksi pasca-stroke (OR, 1,16;
95% CI, 0,07-18,87; P = 0,916).

Figure 6.

Percobaan terkontrol acak

 Pencegahan Stroke dengan Pengurangan Agresif di Tingkat (SPARCL) studi Kolesterol
acak pasien pada 1 sampai 6 bulan setelah stroke. Oleh karena itu, hasil uji coba tidak dapat
dianggap sebagai panduan yang dapat diandalkan untuk penggunaan statin dalam AIS. Pencarian
literatur diidentifikasi 6 RCT (efek penarikan statin pada hasil fungsional dalam 1, statin
berpengaruh pada hasil fungsional dalam 1, stroke berulang dalam waktu 90 hari dalam 1,
perbaikan neurologis awal 1, dan tanda pengganti di 2 studi) [ 64 , 83 - 87 ], dan satu meta-analisis
( Tabel 7 ) [ 88 ]. Selain itu, salah satu fase 1B dosis-menemukan lengan percobaan tunggal
menggunakan desain adaptif meningkatkan lovastatin hingga 10 mg / kg / hari dinilai keselamatan
statin dosis tinggi, yang menunjukkan bahwa akhir estimasi model berbasis toksisitas adalah 13%
(95% CI 3% -28%) untuk dosis 8 mg / kg / hari [ 89 ].Belum ada RCT besar, dan ukuran sampel
dari RCT diterbitkan kecil (berkisar antara 33 dan 392), tidak cukup bertenaga untuk menilai efek
statin dalam AIS.
Penanda Peradangan setelah Simvastatin di Stroke Iskemik kortikal (MISTICS) adalah
seorang pilot, double-blind, acak uji klinis, multicenter, membandingkan biomarker inflamasi
antara simvastatin dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan kortikal AIS [ 84 ]. sidang
gagal menunjukkan efek anti-inflamasi statin pada stroke manusia meskipun pengurangan cepat
dan berkelanjutan dari total dan LDL-C tingkat dengan simvastatin. Untuk titik akhir klinis, pasien
simvastatin dibandingkan dengan mereka pada plasebo lebih mungkin untuk mencapai NIHSS
peningkatan 4 atau lebih pada 3 hari, namun tidak mencapai yang lebih baik 90 hari hasil mRS.
Penilaian cepat dari Stroke dan Transient Ischemic Attack Mencegah Awal Kekambuhan
(CEPAT) adalah RCT membandingkan simvastatin relatif besar 40 mg dibandingkan plasebo pada
392 pasien dengan transient ischemic attack atau stroke ringan dalam 24 jam sebelumnya
[ 83 ]. Karena angka partisipasi lambat, sidang dihentikan lebih dini setelah mendaftar hanya 392
pasien dan dengan demikian secara substansial kurang bertenaga. Tingkat titik akhir utama dari
stroke berulang dalam waktu 90 hari adalah 10,6% untuk kelompok simvastatin dibandingkan
7,3% untuk kelompok plasebo (risiko relatif [RR], 1,3; 95% CI, 0,7-2,4; P = 0,64).
Meskipun manfaat inisiasi statin awal AIS belum ditunjukkan dalam RCT, efek berbahaya
dari penarikan statin ditunjukkan dalam satu pusat kecil,, uji coba secara acak [ 64 ]. Dalam sidang
tersebut, 89 pasien dengan statin prestroke dan stroke iskemik hemisfer dalam waktu 24 jam secara
acak baik penarikan statin transien untuk 3 hari pertama atau kelanjutan pengobatan statin dengan
atorvastatin 20 mg setiap hari. Kelompok penarikan terhadap kelompok kelanjutan lebih mungkin
untuk memiliki hasil fungsional miskin di 90 hari (mRS 3-6, akhir primer) (60,0% vs 39,0%; OR
[95% CI], 4,66 [1,46-14,91]) , mengalami awal kerusakan neurologis memburuk NIHSS skor 4
atau lebih (65,2% vs 20,9%; OR [95% CI], 8.67 [3,05-24,63]), dan untuk memiliki infark
peningkatan volume yang lebih besar antara 4 dan 7 hari . Berdasarkan hasil uji coba ini, pedoman
American Stroke Association merekomendasikan kelanjutan dari terapi statin selama periode akut
antara pasien sudah mengambil statin pada saat stroke iskemik (Kelas IIa; LOE B). Namun,
pedoman American Stroke Association tidak memberikan rekomendasi spesifik mengenai kapan
memulai statin pada pasien AIS tanpa pengobatan statin sebelum [ 90 ].
Dalam meta-analisis terbaru termasuk 7 RCT dipublikasikan dan tidak dipublikasikan yang
melibatkan 431 pasien dengan AIS atau transient ischemic attack dalam waktu 2 minggu, semua
penyebab kematian tidak berbeda antara statin dan kelompok plasebo (OR 1,51, 95% CI 0,60-
3,81) [ 88 ].
 Tabel 7. Clinical trials of statin in acute ischemic stroke
Prim
ary Effec Effe
end t on ct
Wo Prima poin funct on
Publi Center Inter Stro Int A me NI ry t ional mor
catio Regio /desig venti ke erv g n HS endpo Findi outc talit
RCT n N n n on type al e (%) S int ng ome y DRE ICH
Blan 2007 8 Spain Single Statin AIS <24 6 49 13 mRS Signi Signif NR NR NR
co 9 withd with hr 7 3-6 at fican icant
et rawal pres 3 t more
al. for 3 trok month mRS
[64] days e s 3-6
stati with
n with
draw
al
OR,
4.66
(1.46
,
14.9
1)
FAST 2007 3 Intern Multic Simva AIS <24 6 47 NR Recurr Non- NR NR Non- NR
ER 9 ation enter stath hr 8 ent signi signifi
[83] 2 al 40 stroke fican cant
mg/d within t for
ay 90 myosi
days tis or
LFT
abnor
mality
MIS 2008 6 Spain Multic Simva AIS 3- 7 48 12 Inflam Non- Non- Non More NR
TICS 0 enter, satin 12 3 mator signi signif - infecti
[84] single 40 hr y fican icant, signi on
arm mg/d bioma t mRS fican
trial ay rkers distri t
butio data
n at not
90 sho
days wn
P=0.
86
Neu 2009 3 USA Multic Lovas AIS <24 6 52 5 Muscl Esti NR NR Estim NR
STA 3 enter, tatin, hr 2 e or mat ated
RT single 1-10 hepat ed toxicit
[89] arm mg/k otoxici toxic y of
trial g/day ty ity of 13%
for 3 13% at 8
days at 8 mg/kg
mg/ /day
 kg/d
ay
Mus 2011 6 Italy Single Aton/ AIS <24 7 68 12 NIHSS Non- Non- Non Non- Non
cari 2 astati hr 5 .5 impro signi signif - signifi -
et n 80 vemen fican icant, signi cant signi
al. mg/d t ≥4 at t, mRS fican excep fican
[85] ay 7 days P=0. 0-1 t t for t
59 at 90 6.5 more
days % LFT
OR, vs. abnor
4.2 6.5 maliti
(0.8- % es
22.3)
Beer 2012 4 Austr Multic Aton/ AIS <96 6 29 7 Infarct Non- NR NR NR NR
et 0 alia enter astati hr 9 size at signi
al. n 80 days 3 fican
[86] mg/d and 30 t,
ay P=0.
786
at 3
days
and
P=0.
630
at 30
days
Zare 2012 5 Iran Single Lovas MC NR 6 47 15 Not Non- Non NR NR
et 5 tatin, A 6 specifi signif -
al. 20 infa ed icant, signi
[87] mg/d rctio BI at fican
ay n 90 t at
days 90
P=0. days
22 P=0.
26
Squi 2011 4 Meta- 7 Statin AIS <2 N NR NR NR Non Can NR
zzat 3 analy studie s we R - not be
o et 1 sis s eks signi estim
al. fican ated
[88] t
OR,
1.51
(0.6
0-
3.81
)
 BAB II
DISKUSI

Tinjauan sistematis kami tidak bisa menemukan bukti manfaat statin dalam AIS dari RCT
meskipun RCT kecil menunjukkan bahaya dari penarikan statin. Hasil dari studi observasional
tidak konsisten. Namun, kami diperbarui meta-analisis menggunakan data yang tersedia dari
publikasi asli menunjukkan bahwa 1) prestroke penggunaan statin dapat mengurangi keparahan
stroke pada onset stroke, cacat fungsional, dan mortalitas jangka pendek, 2) langsung pasca stroke
terapi statin dapat mengurangi kecacatan fungsional dan mortalitas jangka pendek, sedangkan
statin penarikan dapat mengakibatkan hasil yang lebih buruk, dan 3) pada pasien yang diobati
dengan trombolisis, statin dapat meningkatkan hasil fungsional meskipun peningkatan risiko SHT.
Pencitraan studi pembuat pengganti akan memberikan bukti-of-konsep untuk mekanisme
potensi manfaat statin di AIS. Secara umum, penelitian penanda menunjukkan bahwa manfaat
statin mungkin dimediasi oleh lebih agunan dan reperfusi lebih baik di AIS, dan temuan pada
manusia dengan AIS adalah konsonan dengan temuan studi eksperimen hewan ditingkatkan aliran
otak sekunder untuk peningkatan regulasi oksida nitrat sintase endotel, yang disempurnakan
fibrinolisis, dan mengurangi ukuran infark dengan pengobatan statin [ 3 - 5 ].
Investigasi efek statin prestroke akan menjadi pendekatan yang berguna untuk menilai efek
neuroprotektif statin di AIS. Namun, pengujian RCT efek prestroke statin tidak praktis layak
karena membutuhkan ukuran sampel yang luar biasa. Mengingat efek neuroprotektif statin dari
studi hewan percobaan dan pencitraan studi penanda pada stroke manusia, statin prestroke
mungkin membatasi kerusakan otak iskemik dan menyebabkan stroke keparahan ringan, dan efek
ini, sebagian, mungkin berkontribusi terhadap hasil fungsional yang lebih baik dengan statin
prestroke menggunakan.Namun, artikel yang paling diterbitkan gagal menunjukkan bahwa statin
prestroke terkait dengan stroke yang lebih ringan. Karena manfaat statin tidak akan cukup besar,
ukuran sampel kecil dari artikel yang paling diterbitkan mungkin menjelaskan hasil
negatif. Sebelumnya, tidak ada meta-analisis telah dieksplorasi efek statin ini. Dalam meta-analisis
kami termasuk data dari 6.806 pasien, pre-stroke penggunaan statin dikaitkan dengan 1,24 kali
lipat kemungkinan lebih besar terkena stroke dengan tingkat keparahan ringan, menunjukkan efek
neuroprotektif statin selama iskemia serebral akut pada manusia. Sebuah Korean penelitian
retrospektif besar baru-baru (n = 8340) menggunakan analisis pencocokan skor kecenderungan
menunjukkan bahwa prestroke penggunaan stroke berhubungan dengan keparahan stroke ringan
pada presentasi [ 91 ].
Sebuah analisis post-hoc sebelumnya Pencegahan Stroke dengan Pengurangan agresif
dalam penelitian Kadar Kolesterol dieksplorasi efek statin pada hasil fungsional pada pasien
dengan stroke berulang (yaitu, prestroke efek statin pada stroke berulang), yang memiliki
keuntungan dari mengacak pasien baik untuk statin atau plasebo. Para penulis menyarankan bahwa
hasil dari peristiwa serebrovaskular berulang iskemik bisa diperbaiki antara pengguna statin
dibandingkan dengan pasien plasebo. Namun, hasilnya adalah signifikan untuk kohort
keseluruhan, termasuk pasien dengan acara bebas serta mereka dengan stroke berulang. Para
pasien analisis dibatasi dengan berulang hasil stroke iskemik tidak menunjukkan manfaat yang
signifikan dari statin pada hasil fungsional [ 40 ].
 Untuk efek statin pada hasil fungsional, 2 meta-analisis sebelumnya (pasien dimasukkan
dalam analisis hasil fungsional. N = 11.965 dalam satu studi oleh Biffi et al [ 49 .] Dan n = 17.152
di lain dengan Ní Chróinín et al [ 59 ] ) menunjukkan asosiasi penggunaan statin prestroke dengan
hasil fungsional yang baik. Sesuai dengan hasil sebelumnya, temuan diperbarui meta-analisis kami
termasuk lebih pasien (n = 30.942) kuat bahwa penggunaan statin prestroke dapat meningkatkan
hasil fungsional. Tidak jelas apakah, selain pelindung saraf selama iskemia, fasilitasi statin untuk
pemulihan setelah stroke seperti yang ditunjukkan pada hewan percobaan [ 9 ], mengarah ke hasil
fungsional yang lebih baik. Dalam sebuah studi observasional besar baru-baru di Korea, bahkan
setelah disesuaikan keparahan awal stroke serta kovariat lainnya, prestroke statin pengguna
dibandingkan dengan non-pengguna lebih mungkin untuk mencapai hasil yang baik (mRS 0-2
hasil) di debit, menunjukkan efek ganda statin ini dari pelindung saraf dan neurorestoration [ 91 ].
Diperbarui meta-analisis kami menunjukkan bahwa statin apakah diberikan sebelum stroke
atau segera setelah stroke dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih baik, seperti yang
diamati dalam meta-analisis sebelumnya [ 58 , 59 ]. Selain hasil fungsional yang lebih baik,
mencegah acara vaskular berulang mungkin menjelaskan manfaat statin mengurangi angka
kematian jangka pendek. Dalam meta-analisis dari 7 RCT pada pasien dengan sindrom koroner
akut, inisiasi statin selama periode akut berhubungan dengan penurunan angka kematian
[ 92 ]. Oleh karena itu, terapi statin mungkin memiliki efek menguntungkan dari mengurangi
angka kematian pada pasien dengan iskemia akut di otak maupun di jantung.Pada pasien dengan
sindrom koroner akut terakhir, intensitas tinggi statin terhadap intensitas statin moderat memiliki
manfaat yang lebih besar dalam mengurangi angka kematian [ 93 ]. Untuk pasien dengan AIS,
sebuah studi observasional besar menunjukkan bahwa 1-tahun kelangsungan hidup manfaat
dengan statin selama AIS lebih besar dengan statin dosis tinggi dibandingkan dengan statin dosis
rendah [ 52 ]. Namun, belum ada bukti dari RCT.
Hasil yang lebih buruk dengan penarikan statin dalam RCT kecil secara tidak langsung
mungkin menunjukkan manfaat statin dalam AIS [ 64 ].Mendukung temuan RCT, sebuah studi
besar observasional [ 51 ] dan meta-analisis kami menunjukkan efek berbahaya dari penarikan
statin selama AIS. Dalam RCT, statin penarikan bahkan untuk jangka waktu singkat dari 3 hari
menyebabkan kerusakan neurologis awal dan lebih besar infark meningkatkan volume serta 90-
hari buruk hasil fungsional. Oleh karena itu, mekanisme potensial mungkin berkaitan dengan,
daripada LDL penurun, efek pleiotropic pada fungsi endotel, inflamasi, trombosit, dan sistem
fibrinolitik [ 1 , 3 - 5 ].
Statin memiliki efek antitrombotik dan fibrinolitik, dan dalam Pencegahan Stroke dengan
Pengurangan Agresif di Tingkat Kolesterol pasien percobaan pada atorvastatin dosis tinggi
dibandingkan dengan mereka yang plasebo mengalami stroke lebih hemoragik. Oleh karena itu,
di antara ahli saraf, ada kekhawatiran tentang peningkatan risiko transformasi hemoragik dengan
penggunaan statin di AIS, terutama untuk pasien yang diobati dengan trombolisis. Meta-analisis
saat ini menunjukkan bahwa statin dikaitkan dengan peningkatan risiko SHT setelah trombolisis,
seperti yang ditunjukkan dalam meta-analisis sebelumnya [ 58 ]. Namun, meskipun peningkatan
risiko SHT, hasil fungsional lebih baik dengan penggunaan statin dalam meta-analisis kami, yang
tidak diamati dalam meta-analisis sebelumnya [ 59 , 73 , 75 ]. Oleh karena itu, prestroke
penggunaan statin tidak akan menjadi kontraindikasi untuk trombolisis. Namun, apakah terapi
statin harus dimulai segera setelah terapi reperfusi di AIS seperti dalam sindrom koroner akut perlu
diuji dengan RCT.
 Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan.Temuan kami hampir secara eksklusif
didorong dari data studi observasional, yang berada pada risiko bias. Dalam kebanyakan hasil,
kami menemukan sejumlah besar heterogenitas dalam hasil antara studi termasuk. Namun, secara
umum, heterogenitas yang dibawa oleh besarnya efek daripada arah efek. Untuk beberapa hasil,
OR disesuaikan serta OR disesuaikan digabungkan untuk menghasilkan perkiraan pooled. Namun,
OR disesuaikan digunakan berasal dari artikel yang terbatas dengan ukuran sampel yang relatif
kecil. Oleh karena itu, efek pada temuan kami tidak substansial seperti yang ditunjukkan dalam
analisis tambahan pooling OR disesuaikan saja. Penelitian ini tidak menilai efek statin pada awal
stroke berulang, yang akan menarik topik investigasi masa depan. Akhirnya, jika pencarian
literatur gagal untuk mengetahui semua artikel yang relevan, hasil meta-analisis adalah pada risiko
bias. Karena kami hanya mencari PubMed, beberapa artikel yang relevan mungkin
terlewatkan. Namun, untuk meminimalkan risiko ini, kami melakukan pencarian tangan tambahan
dengan meninjau referensi yang tercantum dalam publikasi asli disertakan dan meta-analisis.
Kesimpulannya, tinjauan sistematis saat mendukung manfaat statin di AIS. Namun,
temuan itu sebagian besar didorong oleh studi observasional, dan dengan demikian manfaat perlu
dikonfirmasi oleh yang dirancang dengan baik, RCT besar.
 BAB III
KESIMPULAN

Hasil dari Identifikasi 70 artikel yang relevan termasuk 6 meta-analisis :

1. Studi penanda pencitraan pengganti menyarankan bahwa statin mungkin meningkatkan
jaminan dan reperfusi.
2. Meta-analisis menunjukkan bahwa prestroke penggunaan statin dikaitkan dengan (rasio
odds [OR] [95% confidence interval], 1,24 [1,05-1,48]; P = 0,013) lebih ringan awal stroke
keparahan, hasil fungsional yang baik (1,50 [1.29- 1.75];P <0,001), dan kematian yang
lebih rendah (0,42 [0,21-0,82]; P = 0,0108).
3. Di rumah sakit menggunakan statin dikaitkan dengan hasil yang baik fungsional (1,31
[1,12-1,53]; P = 0,001), dan kematian yang lebih rendah (0,41 [0,29-0,58]; P <0,001).
4. Penarikan statin dikaitkan dengan hasil yang buruk fungsional (1,83 [1,01-3,30]; P =
0,045).
5. Pada pasien yang diobati dengan trombolisis, statin dikaitkan dengan hasil yang baik
fungsional (1,44 [1,10-1,89]; P = 0,001), meskipun peningkatan risiko transformasi
hemoragik gejala (1,63 [1,04-2,56]; P = 0,035).
 REFERENSI

1. Endres M, Laufs U, Huang Z, Nakamura T, Huang P, Moskowitz MA, et al. Stroke protection by 3-hydroxy-3-
methylglutaryl (HMG)-CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase. Proc Natl Acad Sci U
S A 1998;95:8880–8885.

2. Kureishi Y, Luo Z, Shiojima I, Bialik A, Fulton D, Lefer DJ, et al. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin
activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals. Nat
Med 2000;6:1004–1010.

3. Laufs U, Gertz K, Huang P, Nickenig G, Böhm M, Dirnagl U, et al. Atorvastatin upregulates type III nitric oxide
synthase in thrombocytes, decreases platelet activation, and protects from cerebral ischemia in normocholesterolemic
mice. Stroke 2000;31:2442–2449.

4. Amin-Hanjani S, Stagliano NE, Yamada M, Huang PL, Liao JK, Moskowitz MA. Mevastatin, an HMG-CoA
reductase inhibitor, reduces stroke damage and upregulates endothelial nitric oxide synthase in
mice. Stroke 2001;32:980–986.

5. Asahi M, Huang Z, Thomas S, Yoshimura S, Sumii T, Mori T, et al. Protective effects of statins involving both eNOS
and tPA in focal cerebral ischemia.J Cereb Blood Flow Metab 2005;25:722–729.

6. Goldstein LB. Statins and ischemic stroke severity: cytoprotection. Curr Atheroscler Rep 2009;11:296–300.

7. Jain MK, Ridker PM. Anti-inflammatory effects of statins: clinical evidence and basic mechanisms. Nat Rev Drug
Discov 2005;4:977–987.

8. Moon GJ, Kim SJ, Cho YH, Ryoo S, Bang OY. Antioxidant effects of statins in patients with atherosclerotic
cerebrovascular disease. J Clin Neurol2014;10:140–147.

9. Chen J, Zhang ZG, Li Y, Wang Y, Wang L, Jiang H, et al. Statins induce angiogenesis, neurogenesis, and
synaptogenesis after stroke. Ann Neurol2003;53:743–751.

10. Stenestrand U, Wallentin L; Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA). Early statin treatment
following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001;285:430–436.

11. Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, Fredrick PD, Dong W, Every N, et al. Effect of statin use within the first 24
hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am J Cardiol 2005;96:611–616.

12. Lenderink T, Boersma E, Gitt AK, Zeymer U, Wallentin L, Van de Werf F, et al. Patients using statin treatment
within 24 h after admission for ST-elevation acute coronary syndromes had lower mortality than non-users: a report
from the first Euro Heart Survey on acute coronary syndromes. Eur Heart J 2006;27:1799–1804.
13. Nagashima M, Koyanagi R, Kasanuki H, Hagiwara N, Yamaguchi J, Atsuchi N, et al. Effect of early statin
treatment at standard doses on long-term clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction (the Heart
Institute of Japan, Department of Cardiology Statin Evaluation Program). Am J Cardiol 2007;99:1523–1528.

14. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, et al. Effects of atorvastatin on early
recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled
trial. JAMA 2001;285:1711–1718.

15. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD, et al. Early intensive vs a delayed
conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z
trial. JAMA 2004;292:1307–1316.

16. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. Intensive versus moderate lipid
lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495–1504.

17. Winchester DE, Wen X, Xie L, Bavry AA. Evidence of pre-procedural statin therapy a meta-analysis of randomized
trials. J Am Coll Cardiol2010;56:1099–1109.

18. O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Casey DE Jr, Chung MK, de Lemos JA, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for
the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.Circulation 2013;127:e362–e425.

19. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, Bridges CR, Califf RM, Casey DE Jr, et al. 2012 ACCF/AHA focused update
incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-
elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013;127:e663–e828.

20. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, Bailey SR, Bittl JA, Cercek B, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for
Percutaneous Coronary Intervention: executive summary: a report of the American College of Cardiology
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular
Angiography and Interventions. Circulation 2011;124:2574–2609.

21. Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions West Sussex, UK: Cochrane
Collaboration and John Wiley & Sons Ltd; 2008.

22. Shook SJ, Gupta R, Vora NA, Tievsky AL, Katzan I, Krieger DW. Statin use is independently associated with
smaller infarct volume in nonlacunar MCA territory stroke. J Neuroimaging 2006;16:341–346.

23. Ovbiagele B, Saver JL, Starkman S, Kim D, Ali LK, Jahan R, et al. Statin enhancement of collateralization in acute
stroke. Neurology 2007;68:2129–2131.
24. Nicholas JS, Swearingen CJ, Thomas JC, Rumboldt Z, Tumminello P, Patel SJ. The effect of statin pretreatment
on infarct volume in ischemic stroke.Neuroepidemiology 2008;31:48–56.

25. Ford AL, An H, D’Angelo G, Ponisio R, Bushard P, Vo KD, et al. Preexisting statin use is associated with greater
reperfusion in hyperacute ischemic stroke. Stroke 2011;42:1307–1313.

26. Sargento-Freitas J, Pagola J, Rubiera M, Flores A, Silva F, Rodriguez-Luna D, et al. Preferential effect of
premorbid statins on atherothrombotic strokes through collateral circulation enhancement. Eur Neurol 2012;68:171–
176.

27. Malik N, Hou Q, Vagal A, Patrie J, Xin W, Michel P, et al. Demographic and clinical predictors of leptomeningeal
collaterals in stroke patients. J Stroke Cerebrovasc Dis 2014;23:2018–2022.

28. Lee MJ, Bang OY, Kim SJ, Kim GM, Chung CS, Lee KH, et al. Role of statin in atrial fibrillation-related stroke: an
angiographic study for collateral flow. Cerebrovasc Dis 2014;37:77–84.

29. Pourati I, Kimmelstiel C, Rand W, Karas RH. Statin use is associated with enhanced collateralization of severely
diseased coronary arteries. Am Heart J 2003;146:876–881.

30. Jonsson N, Asplund K. Does pretreatment with statins improve clinical outcome after stroke? A pilot case-
referent study. Stroke 2001;32:1112–1115.

31. Marti-Fàbregas J, Gomis M, Arboix A, Aleu A, Pagonabarraga J, Belvis R, et al. Favorable outcome of ischemic
stroke in patients pretreated with statins. Stroke 2004;35:1117–1121.

32. Greisenegger S, Mullner M, Tentschert S, Lang W, Lalouschek W. Effect of pretreatment with statins on the
severity of acute ischemic cerebrovascular events. J Neurol Sci 2004;221:5–10.

33. Yoon SS, Dambrosia J, Chalela J, Ezzeddine M, Warach S, Haymore J, et al. Rising statin use and effect on
ischemic stroke outcome. BMC Med2004;2:4.

34. Elkind MS, Flint AC, Sciacca RR, Sacco RL. Lipid-lowering agent use at ischemic stroke onset is associated with
decreased mortality. Neurology2005;65:253–258.

35. Moonis M, Kane K, Schwiderski U, Sandage BW, Fisher M. HMG-CoA reductase inhibitors improve acute
ischemic stroke outcome. Stroke2005;36:1298–1300.

36. Aslanyan S, Weir CJ, McInnes GT, Reid JL, Walters MR, Lees KR. Statin administration prior to ischaemic stroke
onset and survival: exploratory evidence from matched treatment-control study. Eur J Neurol 2005;12:493–498.
37. Bushnell CD, Griffin J, Newby LK, Goldstein LB, Mahaffey KW, Graffagnino CA, et al. Statin use and sex-specific
stroke outcomes in patients with vascular disease. Stroke 2006;37:1427–1431.

38. Chitravas N, Dewey HM, Nicol MB, Harding DL, Pearce DC, Thrift AG. Is prestroke use of angiotensin-converting
enzyme inhibitors associated with better outcome? Neurology 2007;68:1687–1693.

39. Reeves MJ, Gargano JW, Luo Z, Mullard AJ, Jacobs BS, Majid A; Paul Coverdell National Acute Stroke Registry
Michigan Prototype Investigators. Effect of pretreatment with statins on ischemic stroke
outcomes. Stroke 2008;39:1779–1785.

40. Goldstein LB, Amarenco P, Zivin J, Messig M, Altafullah I, Callahan A, et al. Statin treatment and stroke outcome
in the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke 2009;40:3526–3531.

41. Yu AY, Keezer MR, Zhu B, Wolfson C, Côté R. Pre-stroke use of antihypertensives, antiplatelets, or statins and
early ischemic stroke outcomes.Cerebrovasc Dis 2009;27:398–402.

42. Martínez-Sánchez P, Rivera-Ordóñez C, Fuentes B, Ortega-Casarrubios MA, Idrovo L, Díez-Tejedor E. The

beneficial effect of statins treatment by stroke subtype. Eur J Neurol 2009;16:127–133.

43. Cuadrado-Godia E, Jiménez-Conde J, Ois A, Rodríguez-Campello A, García-Ramallo E, Roquer J. Sex differences

in the prognostic value of the lipid profile after the first ischemic stroke. J Neurol 2009;256:989–995.

44. Stead LG, Vaidyanathan L, Kumar G, Bellolio MF, Brown RD Jr, Suravaram S, et al. Statins in ischemic stroke:
just low-density lipoprotein lowering or more? J Stroke Cerebrovasc Dis 2009;18:124–127.

45. Arboix A, García-Eroles L, Oliveres M, Targa C, Balcells M, Massons J. Pretreatment with statins improves early
outcome in patients with first-ever ischaemic stroke: a pleiotropic effect of statins or a beneficial effect of
hypercholesterolemia? BMC Neurol 2010;10:47.

46. Sacco S, Toni D, Bignamini AA, Zaninelli A, Gensini GF, Carolei A; SIRIO Study Group. Effect of prior medical
treatments on ischemic stroke severity and outcome. Funct Neurol 2011;26:133–139.

47. Ní Chróinín D, Callaly EL, Duggan J, Merwick Á, Hannon N, Sheehan Ó, et al. Association between acute statin
therapy, survival, and improved functional outcome after ischemic stroke: the North Dublin Population Stroke
Study. Stroke 2011;42:1021–1029.

48. Tsai NW, Lin TK, Chang WN, Jan CR, Huang CR, Chen SD, et al. Statin pre-treatment is associated with lower
platelet activity and favorable outcome in patients with acute non-cardioembolic ischemic stroke. Crit
Care 2011;15:R163.
49. Biffi A, Devan WJ, Anderson CD, Cortellini L, Furie KL, Rosand J, et al. Statin treatment and functional outcome
after ischemic stroke: case-control and meta-analysis. Stroke 2011;42:1314–1319.

50. Hassan Y, Al-Jabi SW, Aziz NA, Looi I, Zyoud SH. Statin use prior to ischemic stroke onset is associated with
decreased inhospital mortality. Fundam Clin Pharmacol 2011;25:388–394.

51. Flint AC, Kamel H, Navi BB, Rao VA, Faigeles BS, Conell C, et al. Inpatient statin use predicts improved ischemic
stroke discharge disposition.Neurology 2012;78:1678–1683.

52. Flint AC, Kamel H, Navi BB, Rao VA, Faigeles BS, Conell C, et al. Statin use during ischemic stroke hospitalization
is strongly associated with improved poststroke survival. Stroke 2012;43:147–154.

53. Hjalmarsson C, Bokemark L, Manhem K, Mehlig K, Andersson B. The effect of statins on acute and long-term
outcome after ischemic stroke in the elderly. Am J Geriatr Pharmacother 2012;10:313–322.

54. Aboa-Eboulé C, Binquet C, Jacquin A, Hervieu M, BonithonKopp C, Durier J, et al. Effect of previous statin
therapy on severity and outcome in ischemic stroke patients: a populationbased study. J Neurol 2013;260:30–37.

55. Phipps MS, Zeevi N, Staff I, Fortunato G, Kuchel GA, McCullough LD. Stroke severity and outcomes for
octogenarians receiving statins. Arch Gerontol Geriatr 2013;57:377–382.

56. Martínez-Sánchez P, Fuentes B, Martínez-Martínez M, Ruiz-Ares G, Fernández-Travieso J, Sanz-Cuesta BE, et al.

Treatment with statins and ischemic stroke severity: does the dose matter? Neurology 2013;80:1800–1805.

57. Moonis M, Kumar R, Henninger N, Kane K, Fisher M. Pre and post-stroke use of statins improves stroke
outcome. Indian J Community Med2014;39:214–217.
58. Cordenier A, De Smedt A, Brouns R, Uyttenboogaart M, De Raedt S, Luijckx GJ, et al. Pre-stroke use of statins on
stroke outcome: a meta-analysis of observational studies. Acta Neurol Belg 2011;111:261–267.

59. Ní Chróinín D, Asplund K, Åsberg S, Callaly E, Cuadrado-Godia E, Díez-Tejedor E, et al. Statin therapy and
outcome after ischemic stroke: systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized
trials. Stroke 2013;44:448–456.

60. Tsai NW, Lee LH, Huang CR, Chang WN, Chen SD, Wang HC, et al. The association of statin therapy and high-
sensitivity C-reactive protein level for predicting clinical outcome in acute non-cardioembolic ischemic stroke. Clin
Chim Acta 2012;413:1861–1865.

61. Yeh PS, Lin HJ, Chen PS, Lin SH, Wang WM, Yang CM, et al. Effect of statin treatment on three-month outcomes
in patients with stroke-associated infection: a prospective cohort study. Eur J Neurol 2012;19:689–695.
62. Song B, Wang Y, Zhao X, Liu L, Wang C, Wang A, et al. Association between statin use and short-term outcome
based on severity of ischemic stroke: a cohort study. PLoS One 2014;9:84389.

63. Al-Khaled M, Matthis C, Eggers J. Statin treatment in patients with acute ischemic stroke. Int J
Stroke 2014;9:597–601.

64. Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Yáñez M, García-Gil M, Leira R, et al. Statin treatment
withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology 2007;69:904–910.

65. Alvarez-Sabín J, Huertas R, Quintana M, Rubiera M, Delgado P, Ribó M, et al. Prior statin use may be associated
with improved stroke outcome after tissue plasminogen activator. Stroke 2007;38:1076–1078.

66. Bang OY, Saver JL, Liebeskind DS, Starkman S, Villablanca P, Salamon N, et al. Cholesterol level and
symptomatic hemorrhagic transformation after ischemic stroke thrombolysis. Neurology 2007;68:737–742.

67. Uyttenboogaart M, Koch MW, Koopman K, Vroomen PC, Luijckx GJ, De Keyser J. Lipid profile, statin use, and
outcome after intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. J Neurol 2008;255:875–880.

68. Meier N, Nedeltchev K, Brekenfeld C, Galimanis A, Fischer U, Findling O, et al. Prior statin use, intracranial
hemorrhage, and outcome after intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke. Stroke 2009;40:1729–1737.

69. Restrepo L, Bang OY, Ovbiagele B, Ali L, Kim D, Liebeskind DS, et al. Impact of hyperlipidemia and statins on
ischemic stroke outcomes after intra-arterial fibrinolysis and percutaneous mechanical embolectomy. Cerebrovasc
Dis 2009;28:384–390.

70. Miedema I, Uyttenboogaart M, Koopman K, De Keyser J, Luijckx GJ. Statin use and functional outcome after
tissue plasminogen activator treatment in acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 2010;29:263–267.

71. Engelter ST, Soinne L, Ringleb P, Sarikaya H, Bordet R, Berrouschot J, et al. IV thrombolysis and
statins. Neurology 2011;77:888–895.

72. Cappellari M, Deluca C, Tinazzi M, Tomelleri G, Carletti M, Fiaschi A, et al. Does statin in the acute phase of
ischemic stroke improve outcome after intravenous thrombolysis? A retrospective study. J Neurol Sci 2011;308:128–
134.

73. Meseguer E, Mazighi M, Lapergue B, Labreuche J, Sirimarco G, Gonzalez-Valcarcel J, et al. Outcomes after
thrombolysis in AIS according to prior statin use: a registry and review. Neurology 2012;79:1817–1823.
74. Rocco A, Sykora M, Ringleb P, Diedler J. Impact of statin use and lipid profile on symptomatic intracerebral
haemorrhage, outcome and mortality after intravenous thrombolysis in acute stroke. Cerebrovasc Dis 2012;33:362–
368.

75. Martinez-Ramirez S, Delgado-Mederos R, Marin R, Suárez-Calvet M, Sáinz MP, Alejaldre A, et al. Statin
pretreatment may increase the risk of symptomatic intracranial haemorrhage in thrombolysis for ischemic stroke:
results from a case-control study and a meta-analysis. J Neurol2012;259:111–118.

76. Cappellari M, Bovi P, Moretto G, Zini A, Nencini P, Sessa M, et al. The THRombolysis and STatins (THRaST)
study. Neurology 2013;80:655–661.

77. Zhao HD, Zhang YD. The effects of previous statin treatment on plasma matrix metalloproteinase-9 level in
chinese stroke patients undergoing thrombolysis. J Stroke Cerebrovasc Dis 2014;23:2788–2793.

78. Scheitz JF, Seiffge DJ, Tütüncü S, Gensicke H, Audebert HJ, Bonati LH, et al. Dose-related effects of statins on
symptomatic intracerebral hemorrhage and outcome after thrombolysis for ischemic stroke. Stroke 2014;45:509–514.

79. Scheitz JF, Endres M, Heuschmann PU, Audebert HJ, Nolte CH. Reduced risk of poststroke pneumonia in
thrombolyzed stroke patients with continued statin treatment. Int J Stroke 2015;10:61–66.

80. Rodríguez de Antonio LA, Martínez-Sánchez P, Martínez-Martínez MM, Cazorla-García R, Sanz-Gallego I,

Fuentes B, et al. Previous statins treatment and risk of post-stroke infections. Neurologia 2011;26:150–156.

81. Rodríguez-Sanz A, Fuentes B, Martínez-Sánchez P, Prefasi D, Martínez-Martínez M, Correas E, et al. High-density

lipoprotein: a novel marker for risk of in-hospital infection in acute ischemic stroke patients? Cerebrovasc
Dis 2013;35:291–297.

82. Becker K, Tanzi P, Kalil A, Shibata D, Cain K. Early statin use is associated with increased risk of infection after
stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis2013;22:66–71.

83. Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, Eliasziw M, Demchuk AM, Buchan AM; FASTER Investigators. Fast
assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled
pilot trial. Lancet Neurol 2007;6:961–969.

84. Montaner J, Chacón P, Krupinski J, Rubio F, Millán M, Molina CA, et al. Simvastatin in the acute phase of
ischemic stroke: a safety and efficacy pilot trial. Eur J Neurol 2008;15:82–90.

85. Muscari A, Puddu GM, Santoro N, Serafini C, Cenni A, Rossi V, et al. The atorvastatin during ischemic stroke
study: a pilot randomized controlled trial. Clin Neuropharmacol 2011;34:141–147.
86. Beer C, Blacker D, Bynevelt M, Hankey GJ, Puddey IB. A randomized placebo controlled trial of early treatment of
acute ischemic stroke with atorvastatin and irbesartan. Int J Stroke 2012;7:104–111.

87. Zare M, Saadatnia M, Mousavi SA, Keyhanian K, Davoudi V, Khanmohammadi E. The effect of statin therapy in
stroke outcome: a double blind clinical trial. Int J Prev Med 2012;3:68–72.

88. Squizzato A, Romualdi E, Dentali F, Ageno W. Statins for acute ischemic stroke. Cochrane Database Syst
Rev 2011;(8):CD007551.

89. Elkind MS, Sacco RL, Macarthur RB, Peerschke E, Neils G, Andrews H, et al. High-dose lovastatin for acute
ischemic stroke: results of the phase I dose escalation neuroprotection with statin therapy for acute recovery trial
(NeuSTART). Cerebrovasc Dis 2009;28:266–275.

90. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, Bruno A, Connors JJ, Demaerschalk BM, et al. Guidelines for the early
management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart
Association/American Stroke Association. Stroke 2013;44:870–947.

91. Choi JC, Lee JS, Park TH, Cho YJ, Park JM, Kang K, et al. Effect of pre-stroke statin use on stroke severity and
early functional recovery: a retrospective cohort study. BMC Neurol 2015;15:120.

92. Bavry AA, Mood GR, Kumbhani DJ, Borek PP, Askari AT, Bhatt DL. Long-term benefit of statin therapy initiated
during hospitalization for an acute coronary syndrome: a systematic review of randomized trials. Am J Cardiovasc
Drugs 2007;7:135–141.

93. Afilalo J, Majdan AA, Eisenberg MJ. Intensive statin therapy in acute coronary syndromes and stable coronary
heart disease: a comparative meta-analysis of randomised controlled trials. Heart 2007;93:914–921.