Tugas Praktikum Farmakologi September 2012

Block 11 – Digestion and Absorbtion

Digestive system 1: “Drug Absorption, Distribution and Excretion“

Oleh:

Nama: Hasty Wahyuni

Stambuk : G 501 10 037

Kelompok : I (Satu)

Program Studi Pendidikan Dokter

Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan

Universitas Tadulako

Palu
  Jurnal 1

PENGARUH MAKANAN PADA FARMAKOKINETIK DARI INHIBITOR

YANG TERINTEGRASE DOLUTEGRAVIR
Ivy Song,a Julie Borland,a Shuguang Chen,a Parul Patel,a Toshihiro Wajima,b Amanda Peppercorn,a and Stephen C.
Piscitellia
GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, North Carolina, USA,a and Shionogi & Co., Ltd., Osaka, Japanb

Subjek yang sehat menerima dolutegravir pada 50 mg dalam melewati dosis

tunggal ketika mereka berada dalam keadaan berpuasa atau dengan rendah-
, sedang-, atau makanan tinggi lemak. Makanan meningkatkan eksposur
dolutegravir dan mengurangi tingkat penyerapan. Daerah di bawah
konsentrasi-waktu kurva dari 0 jam hingga tak terbatas (AUC 0-20)
meningkat sebesar 33%, 41%, dan 66% bila diberikan dengan
rendah,sedang-, atau makanan tinggi lemak, masing-masing, dibandingkan
dengan puasa. Peningkatan paparan dolutegravir tidak diantisipasi dengan
mempengaruhi keselamatan klinis, dan karena itu dolutegravir dapat
digunakan dengan atau tanpa makanan dan tanpa memperhatikan
kandungan lemak.

Dolutegravir (DTG, S/GSK1349572) merupakan inhibitor integrase

untuk pengobatan infeksi HIV, tidak memerlukan peningkatan dengan ritonavir,
dan memiliki aktivitas terhadap turunan raltegravir-resisten (3, 4). DTG adalah
saat ini dalam pengembangan fase III klinis di dosis 50 mg sekali sehari dalam
pengobatan-naif dan integrase-naif yang berpengalaman dengan pengobatan mata
pelajaran dan pada 50 mg dua kali sehari dalam persoalan dengan resistensi
terhadap raltegravir atau elvitegravir. Farmakokinetik (PK) profil DTG ditandai
dengan pencapaian tinggi obat eksposur plasma, waktu paruh sekitar 15 jam,
rendah sampai sedang variabilitas intersubjek, dan PK baik dijelaskan / hubungan
farmakodinamik (5, 6). Kemampuan untuk mengelola obat antiretroviral dengan
atau tanpa makanan adalah penting untuk kenyamanan aspek dosis. Obat yang
tidak memiliki pembatasan makanan lebih disukai oleh pasien dan memungkinkan
mereka untuk mengambil obat mereka tanpa memperhatikan waktu atau isi dari
makanan. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi pengaruh
makanan dengan berbagai lemak dan isi kalori di PK dari DTG.

(Data ini disajikan dalam bagian Internasional ke-12 Lokakarya

Farmakologi Klinik Terapi HIV, Coral Gables, FL, April 2011.)

Ini adalah dua bagian, satu pusat, acak, open-label, menjalani studi yang
sehat subjek laki-laki dan perempuan dewasa. Ukuran sampel itu adalah 24 subjek
di bagi 1 dan 18 subjek di bagian 2. Di Bagian 1, 24 subjek yang menerima DTG
pada 50 mg sebagai dosis tunggal setelah cepat semalam 6 jam paling sedikit.
Delapan belas dari subjek yang terdaftar ke bagian 2 dan secara acak menerima
dosis satu 50-mg pada tiga kesempatan terpisah dengan makanan (kkal, 300 lemak
7%) rendah lemak, lemak sedang (600 kkal, lemak 30%), atau tinggi lemak (870
kkal, lemak 53%). Untuk menghindari bias seleksi, yang pertama 18 subjek yang
terdaftar dalam bagian 1 yang masih memenuhi semua kriteria kelayakan sampai
bagian 2. Sampel darah untuk analisis Serial PK dikumpulkan sebelum dosis
masuk dan 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, dan 48 jam setelah dosis masuk. Ada
kegagalan periode 7 hari antara dosis. Evaluasi keselamatan termasuk ujian fisik,
tanda-tanda vital, electrocardiograms, laboratorium lengkap panel, dan untuk
pemantauan efek samping setiap hari (AE).

Subjek memiliki penilaian tindak lanjut dalam waktu 7 sampai 14 hari

setelah dosis terakhir. Subjek dinilai tidak sehat dengan pemeriksaan fisik, sejarah
medis, dan pengujian laboratorium. Kriteria eksklusi termasuk positif HIV atau
hepatitis C virus hasil antibodi, positif virus antigen permukaan hasil suatu
hepatitis B, hasil yang terlarang positif narkoba atau alkohol, atau penggunaan
resep obat-obatan atau tanpa resep, termasuk vitamin atau produk herbal, dalam
waktu 7 hari sebelum dosis pertama dan selama penelitian. Informed consent
tertulis diperoleh dari semua penilaian, dan protokol tersebut disetujui oleh
kelembagaan tinjauan dewan lokasi penelitian (IntegReview, Austin, TX [NCT
01098513]).
 Konsentrasi plasma DTG ditentukan dengan menggunakan sebelumnya
yang dijelaskan, divalidasi, kinerja tinggi kromatografi cair-berurutan metode
massa spektrometri (5). Analisis Noncompartmental PK dilakukan dengan
WinNonlin (versi 5.2; Pharsight Corporation, St Louis, MO) untuk menghasilkan
perkiraan parameter PK, termasuk daerah di bawah waktu konsentrasi-kurva dari
0 jam hingga tak terbatas (AUC0-?), konsentrasi maksimum obat dalam plasma
(Cmax), C24 (konsentrasi di 24 jam postdosing), dan waktu untuk konsentrasi
maksimum obat dalam plasma (Tmax). Kuadrat terkecil geometris berarti rasio
dan interval kepercayaan 90% yang dihasilkan oleh model efek mencampuran
untuk perbandingan perlakuan dalam-subjek.

Dua puluh empat subjek (14 wanita dan 10 pria) yang terdaftar, dan 18
menyelesaikan semua empat lengan penelitian. Usia rata-rata (± standar deviasi
[SD]) adalah 38,6 (± 14,6 tahun). Indeks massa tubuh rata-rata (± SD) adalah 24,8
(±2,6) kg berat tubuh /m2 . Dua puluh dua subjek Kaukasia, satu subjek adalah
Afrika Amerika, dan satu subjek adalah Arab/ turunan Afrika Utara.

Konsentrasi-waktu profil dari DTG dalam keadaan puasa atau dengan

makanan dari berbagai lemak isi kalori yang ditunjukkan pada Gambar. 1.
Pengambilan dengan makanan meningkatkan plasma eksposur DTG dan
mengurangi tingkat penyerapan, yang dibuktikanlagi dengan Tmax. Parameter
farmakokinetik disajikan pada Tabel 1, dan statistik perbandingan parameter PK
ditunjukkan pada Tabel 2. Peningkatan paparan yang sederhana dan diamati
dengan meningkatkan kadar lemak. The AUC 0-20 meningkat sebesar 33%, 41%,
dan 66% saat DTG diberikan dengan rendah-, sedang-, dan makanan tinggi lemak,
masing-masing, dibandingkan dengan keadaan puasa. Plasma DTG Cmax
meningkat sebesar 46%, 52%, dan 67% saat DTG diberikan dengan rendah-,
sedang-, dan tinggi lemak makanan, berturut-turut. Ketika DTG diberikan saat
subjek sedang berpuasa, Tmax yang rata-rata adalah 2,1 jam. Ini meningkat
menjadi 3,0 jam untuk makanan rendah lemak, 4,0 jam untuk makan sedang-
lemak, dan 5,0 jam untuk makan tinggi lemak. Penghapusan paruh tidak
terpengaruh oleh makanan.
 DTG ditahan dengan baik, dengan sedikit pelaporan AE. Tidak ada kelas
3/grade 4 AE atau penarikan karena AE yang dilaporkan. Dua subjek melaporkan
gastrointestinal AE (1 mual, 1 muntah; baik tingkat 2) ketika DTG diberikan
dalam kondisi puasa. Subjek tidak terdaftar dalam bagian 2 dari penelitian. Tidak
ada hubungan obat AE ketika DTG diberikan dengan makanan. Selain itu, tidak
ada kecenderungan klinis yang signifikan dalam nilai-nilai laboratorium klinis,
tanda-tanda vital, atau electrocardiograms.

Terapi antiretroviral telah berkembang ke titik di mana banyak aturan

yang efektif dapat diberikan sekali sehari dengan satu atau dua tablet atau kapsul
per hari. Namun, banyak dari yang paling aturan umum yang digunakan masih
memiliki pembatasan makanan, memerlukan dosis dengan makan atau saat perut
kosong (2, 8). Potensi, sekali sehari ARV yang memungkinkan dosis tanpa
memperhatikan makanan akan menguntungkan untuk kenyamanan pasien dan
kepatuhan.

Studi ini menunjukkan bahwa makanan sederhana meningkatkan

eksposur untuk DTG. Peningkatan ditunjukkan dalam penelitian ini berkisar dari
33% menjadi 66%, tergantung pada konten makan lemak, dan tidak diantisipasi
untuk dampak keselamatan. Dalam uji coba pengobatan-naif, fase Iib (SPRING-
1), Odha yang menerima DTG dengan atau tanpa makanan ditoleransi obat
dengan baik, sebagaimana dibuktikan oleh tingkat rendah penarikan studi dan
menguntungkan profil peristiwa buruk (9). Di SPRING-1, subjek menerima DTG
pada 50 mg sekali sehari berarti memiliki (kovarians [CV]) untuk Cr (Konsentrasi
pada interval akhir dosis) dari 1,20 µg/ml (62%), yang mirip dengan eksposur
dalam penelitian ini untuk persoalan yang menerima makanan tinggi lemak (rata-
rata [CV] C24, 1,30 µG / ml [47%]) (9). Selain itu, data dari SPRING-1
menunjukkan rendah untuk variabilitas moderat dalam eksposur DTG (Cr CV
range, 62 sampai 67%) di seluruh dosis DTG, menunjukkan bahwa dosis tanpa
memperhatikan makanan tidak menyebabkan eksposur tinggi tidak terduga dalam
praktek klinis (9). Akhirnya, fase tambahan IIb studi integrase-tahan,
berpengalaman dengan pengobatan, subjek terinfeksi HIV(VIKING) di mana
DTG diberikan baik pada 50 mg sekali sehari dan sebagai administrasi dua kali
sehari untuk sekuensial kohort subjek menunjukkan profil keamanan yang
sebanding di kedua kelompok dosis, meskipun terjadi peningkatan eksposur DTG
(7). Dengan demikian, sebagai dosis petunjuk tanpa memperhatikan makanan
tidak menyebabkan variabilitas tinggi dalam DTG eksposur dalam studi pasien
dan meningkat sebagai eksposur dengan dosis dua kali sehari belum menunjukkan
profil keamanan yang berbeda, DTG dapat diobati dengan atau tanpa makanan,
tanpa dari kandungan lemak.

Eksposur yang meningkat diamati dengan konten lemak dan kalori

meningkat, konsisten dengan penyerapan kelarutan-terbatas DTG. Kehadiran
makanan muncul untuk membantu dalam solubilisasi dari DTG, yang
menyebabkan peningkatan keseluruhan dalam eksposur. Namun, Efek makanan
dengan DTG adalah lebih konsisten daripada inhibitor raltegravir yang disetujui –
Administrasi Makanan dan Obat-. AUC raltegravir mengalami penurunan sebesar
46% dengan makanan rendah lemak, tetapi meningkat sebesar 13% dengan
makanan moderat-lemak dan meningkat lebih dari 2 kali lipat dengan makanan
tinggi lemak (1). Selanjutnya, interpatient tersebut dalam variabilitas paparan obat
diamati ketika subjek yang diobati dengan makanan jauh lebih kecil dibandingkan
dengan dengan DTG raltegravir. Mengingat keterbatasan perbandingan lintas-
studi, koefisien variasi dengan berbagai jenis makanan berkisar antara 39 menjadi
47% untuk DTG dalam penelitian ini, dibandingkan dengan pelaporan
sebelumnya nilai 123-221% untuk raltegravir (1). Singkatnya, DTG merupakan
penelitian inhibitor integrase yang sedang diberikan dalam uji klinis tahap III
tanpa ritonavir yang meningkatk dan tanpa memperhatikan makanan. Meskipun
kehadiran makanan sederhana meningkatkan paparan DTG, pengaruhnya tidak
dianggap signifikan secara klinis. Pengalaman klinis dari fase Percobaan IIb lebih
mendukung rekomendasi dosis. Agen baru dengan persyaratan dosis fleksibel dan
nyaman dapat membantu dalam keperluan pembangunan untuk pengobatan pasien
dengan infeksi HIV yang berkhasiat.

UCAPAN TERIMA KASIH

Kami berterimakasih kepada Christine Levesque untuk mengedit dan memformat
bantuan selama penyusunan naskah. Pendanaan untuk studi ini disediakan oleh
Shionogi-Viiv Healthcare LLC. Semua penulis yang terdaftar memenuhi kriteria
penulisan yang ditetapkan oleh Komite Internasional untuk Editor Medical
Journal.

Referensi:

(Song et all (2011), Effect of Food on the Pharmacokinetics of the Integrase Inhibitor
Dolutegravir vol 56(3):1627, ASM Journal,_____, Hal. 1627-1629 di akses
pada tanggal 3 September 2012 dari
http://aac.asm.org/content/56/3/1627.full.pdf+html.)
 Jurnal 2

MENGOPTIMALKAN PEMBERIAN OBAT INTRAVENA DENGAN

MENERAPKAN KONSEP FARMAKOKINETIK / FARMAKODINAMIK

M. M. R. F. Struys 1,2*, M. Sahinovic 1, B. J. Lichtenbelt 1, H. E. M. Vereecke1 and

A. R. Absalom1
1 Department of Anesthesiology, University Medical Center Groningen, University of Groningen,
Hanzeplein 1, 9700 RB Groningen,
The Netherlands
2 Department of Anaesthesia, Ghent University, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium
* Corresponding author: Department of Anesthesiology, University Medical Center Groningen, University
of Groningen, Hanzeplein 1,
9713 GZ Groningen, The Netherlands. E-mail: m.m.r.f.struys@anest.umcg.nl

Poin kunci Editor

 Perkembangan pemodelan farmakokinetik, Efek-situs monitor, dan

teknologi komputer yang mendorong optimasi yang lebih baik dari
peninjauan administrasi obat anestesi.
 Penulis menekankan bahwa anestesi yang sekarang mampu membedakan
dan mengukur hipnosis dan analgesia, dua aspek utama efek anestesi.
 Perpanjangan penting dari pekerjaan ini adalah pengembangan penasehat
dan menyimpulkan umpan balik stertutup istem menggabungkan
pemantauan efek-situs dan pemodelan farmakokinetik.

Ringkasan. Ulasan ini membahas cara-cara di mana dokter anestesi dapat

mengoptimalkan administrasi obat anestesi-analgesik dengan memanfaatkan
informasi farmakokinetik dan farmakodinamik. Oleh karena itu kami fokus pada
hubungan respon dosis dan interaksi antara i.v. hipnotik dan opioid. Untuk i.v.
hipnotik dan opioid, model yang secara akurat memprediksi jalannya waktu efek
obat disposisi dan dapat diterapkan. Efek tindakan berbagai komersial atau
eksperimental Obat telah dikembangkan dan dapat dilaksanakan untuk
melanjutkan penyempurnaan obat titrasi individu pasien. Perkembangan
penasehat dan pemyimpulan tertutup sistem umpan balik, yang menggabungkan
dan mengintegrasikan semua sumber pemantauan dan efek farmakologis, telah
ada mengambil kinetik berbasis teknologi administrasi yang di masa
mendatanglebih dekat dengan nilai pertanggungan sebesar hubungan dosis-
respons.

Kata kunci: hipnotik; intravena, opioid; farmakokinetik

 Sebuah spektrum yang luas dari tindakan farmakologis (analgesia,
hypnosis, dan penindasan somatik dan tanggapan otonom terhadap rangsangan
berbahaya) yang diperlukan untuk mengendalikan anestesi umum state.1 Ketika
pemberian (iv) obat, pemahaman menyeluruh tentang hubungan dosis-respon
sangat penting untuk mencapai efek terapi obat spesifik meminimalkan efek
samping sementara. Dosis obat rasional tergantung pada pemahaman dari kedua
farmakokinetik dan farmakodinamik (PK / PD) dari senyawa yang digunakan dan
interaksi obat ,mereka. 2 Dengan populasi yang menua, dan meningkatnya
permintaan untuk prosedur bedah yang lebih kompleks pada pasien dengan
cadangan fisiologis yang terbatas, kebutuhan untuk menyempurnakan manajemen
anestesi dalam rangka mengoptimalkan perioperatif perawatan lebih besar dari
sebelumnya. Dalam praktek saat ini, administrasi obat i.v. obat biasanya
menggunakan pedoman dosis standar, pendekatan yang mengabaikan variabilitas
inter-dan intra-individu dalam respon hubungan-dosis. Telah terbukti bahwa
menggabungkan Informasi PK / PD sebagai masukan tambahan untuk memandu
klinis anestesi dapat menghasilkan perlindungan. 3 Dengan demikian, pasien yang
lebih baik adalah penting bahwa dokter anestesi belajar dan memahami dasar
anestesi prinsip farmakologi dan tersedia penerapan farmakologi berbasis
teknologi untuk praktek sehari-hari klinis mereka. Ulasan ini membahas
kemungkinan cara di mana informasi farmakologi klinis dapat digunakan untuk
mengoptimalkan administrasi obat i.v.. Tujuan untuk ini, kita akan fokus pada
hubungan dosis-respon dan interaksi antara i.v. hipnotik dan opioid.

"Semuanya dimulai dengan pendidikan '

Pengetahuan tentang disposisi obat dan efek harus dipertimbangkan

sebagai hal penting untuk praktek anestesi. Meskipun sebagian besar program
residensi didirikan di seluruh dunia yang menggabungkan pengajaran farmakologi
dasar, farmakologi klinis tetap menjadi topik yang menantang untuk mengajar,
dan ekstrapolasi dari prinsip-prinsip teoritis seperti distribusi obat dan
pembersihan ke dalam praktek klinis dalam teater operasi tetap sulit.

Teknologi komputer modern telah memfasilitasi penggabungan tersebut

dari pengetahuan teoritis ke farmakokinetik simulasi paket perangkat lunak,
memungkinkan dokter untuk mensimulasikan perjalanan waktu disposisi obat dan
efek obat sementara obat diadministrasikan dan efek mereka sedang diukur.
Simulasi komputer yang sering digunakan dalam anestesi sebagai bagian dari
pelatihan dan assessment. 4 Teknologi Simulasi dan metode pengajaran telah
maju secara signifikan selama beberapa tahun terakhir dan memiliki potensi untuk
meningkatkan kompetensi dokter anestesi dan memastikan penggunaan yang lebih
aman dari obat-obat i.v. anestesi. 5 Dengan mengajarkan farmakologi klinis
melalui simulasi, anestesi akan mampu menjawab pertanyaan seperti: bagaimana
plasma dan konsentrasi efek-situs dicapai saat menyuntikkan propofol 2 mg kg21?
Apa offset efek obat saat pemberian alfentanil yang berbeda jika diberikan selama
30 menit dibandingkan dengan 5 jam? Di cara apa propofol dan remifentanil
berinteraksi? Berbagai paket perangkat lunak yang tersedia itu adalah mampu
memprediksi perilaku hipnotis dan obat opioid, membantu dokter untuk membuat
transisi dari 'pemikiran dosis' menuju 'konsentrasi berpikir '. 3

PK / PD-obat berbasis administrasi

Hubungan dosis-efek dapat dibagi menjadi tiga bagian: hubungan antara

dosis diberikan dan konsentrasi darah (Bagian farmakokinetik), hubungan antara
efek konsentrasi organ dan efek terapeutik (Bagian farmakodinamik), dan kopling
antara PK / PD (Gambar 1). Gambar 2 menunjukkan bahwa perjalanan waktu obat
konsentrasi untuk i.v. sebagian hipnotik dan opioid dapat dijelaskan oleh model
kompartemen yang menggambarkan distribusi obat dan izin. Sebagai plasma
bukan efek situs obat, histeresis (dengan keterbelakangan atau tertinggal dari Efek
klinis balik penyebab efek menjadi spesifik Konsentrasi plasma) ada antara
konsentrasi darah dan efek klinis. Memperluas model farmakokinetik dengan efek
kompartemen memungkinkan pemodelan Efek-situs konsentrasi obat, yang
mewakili ini menunda. penambahan ini hanya membutuhkan satu transfer
tambahan konstan, yang disebut keo.6 Hubungan antara situs-efek konsentrasi dan
efek obat klinis diduga diatur oleh statis (waktu-independen), hubungan non-
linear (sigmoidal). Secara teori, perubahan efek-situs konsentrasi langsung harus
diterjemahkan ke dalam perubahan efek klinis tanpa penundaan waktu. Namun,
dengan saat ini tersedia model, berbagai keterbatasan teknologi dan biologi
sumber variabilitas mungkin mengubah hubungan ini dan sebagai Hasilnya, dalam
praktek klinis, menargetkan konsentrasi efek-situs itu terkait dengan titik akhir
klinis yang spesifik (Misalnya hilangnya kesadaran) dapat berhubungan dengan
perubahan dalam efek klinis selama beberapa menit.7 Pedoman bolus mendatang,
skema infus berkelanjutan, atau melakukan keduanya tidak mudah menghasilkan
state konsentrasi yang kokoh (kecuali setelah infus tahan lama) dan sebagainya,
teknologi yang memungkinkan pemeliharaan akurat konsentrasi yang ditargetkan
dapat dimanfaatkan. Sebuah infus target-dikendalikan (TCI) adalah infus yang
dikendalikan oleh komputer atau sedemikian cara mikroprosesor untuk mencapai
penegasan pemakai konsentrasi obat di sebuah kepentingan 'kompartemen tubuh’.
Sistem ini menggunakan model farmakokinetik multicompartmental untuk
menghitung tingkat infus yang diperlukan untuk mencapai target konsentrasi.

Gambar 1 Hubungan Dosis-respon dan interaksi antara hipnotik dan analgesik.

(Dicetak ulang dengan izin dari Sahinovic dan rekan.)8 Daerah hijau merupakan
proses kinetik. Daerah merah muda merupakan hubungan antara konsentrasi efek-
situs dan efek. Interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik baik ditampilkan.
Kontrol umpan balik ditunjukkan untuk kedua hipnotik dan analgesik, mengambil
interaksi diperhitungkan.

Gambar 2 hubungan Dosis-respon untuk satu obat. Farmakokinetik digambarkan

sebagai model multicompartmental. Farmakodinamik yang ditampilkan sebagai
model Emax sigmoidal. Kinetika dan dinamika dihubungkan oleh sebuah efek-
situs kompartemen. (Dimodifikasi dari Absalom dan Struys96dengan izin.)

Seorang dokter menggunakan sistem TCI untuk mengelola suatu iv hipnotis atau
opiat yang demikian dapat mengatur konsentrasi ('target') obat yang diinginkan,
dan kemudian menyesuaikan itu didasarkan pada pengamatan klinis dari respon
pasien atau pada pengukuran efek obat. Sebuah komputer atau mikroprosesor
melakukan perhitungan yang rumit, dan mengontrol pompa infus. Klasik, plasma
atau konsentrasi efek-situs yang ditargetkan.8 pembangunan teknologi TCI telah
memungkinkan dokter untuk lebih baik mengelola hubungan yang kompleks
antara dosis, konsentrasi darah, konsentrasi Efek-situs, dan efek klinis. Untuk
sebagian besar i.v. hipnotik dan opioid digunakan dalam praktek sehari-hari,
model PK / PD dengan akurasi klinis diterima diprogram ke pompa TCI yang
tersedia secara komersial. Untuk propofol, dua model dewasa tersedia secara
komersial-the Marsh dan Schnider model.9-11 masui dan rekan-rekan kerjanya12
baru-baru ini dikombinasikan pada data konsentrasi plasma yang diukur dari
empat studi yang berbeda di mana berbagai aturan infus propofol yang digunakan-
bolus, infus singkat, infus yang lama, dan TCI-dan kemudian diuji kemampuan
farmakokinetik yang berbeda model untuk memprediksi konsentrasi untuk semua
aturan. Mereka menyimpulkan bahwa model diterbitkan oleh Schnider dan rekan,
10 11 meskipun tidak sempurna, harus merekomendasikan yang akan digunakan
untuk menampilkan TCI dan penasehat. Sayangnya, model Schnider memiliki
efek-situs algoritma kontrol telah diterapkan secara berbeda di berbagai infus
pompa yangtersedia secara komersial dan sebagai pengguna tersebut perlu
diinformasikan dan berhati-hati ketika menggunakan peralatan khusus, seperti 13
ini mungkin mengakibatkan dosis dan efek yang berbeda.7 Masui dan kolega-
koleganya 14 mempelajari PK front-end dan PD propofol dan menyimpulkan
bahwa model PK / PD gabungan yang terdiri dari multi-kompartemen model
dengan jeda waktu, kompartemen presistemik, dan obat yang mungkin sigmoidal
maksimum model efek farmakologi akurat menggambarkan fase awal propofol
selama tingkat infus antara 10 dan 160 mg kg21 H21. Mereka juga menemukan
bahwa usia adalah kovariat untuk lag waktu dan bahwa tingkat infus dipengaruhi
kinetik, namun Tidak dinamik. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
mengungkapkan apakah model ini lebih kompleks secara klinis relevan atau tidak
dibandingkan dengan model klasik.

Untuk opioid, konsensus yang lebih baik ada daripada propofol, dan
sehingga hanya satu model untuk remifentanil ('Minto'), 15 16 sufentanil ('Gepts'),
17 dan alfentanil ('Maitre') 18-20 telah dipilih untuk digunakan dalam sistem TCI
yang tersedia secara komersial.

Karena sebagian besar model yang disebutkan di atas telah

dikembangkan menggunakan populasi tertentu, penggunaannya pada anak-anak,
pasien usia lanjut dan obesitas yang tidak sehat masih terbatas. Kewaspadaan
harus diterapkan ketika ekstrapolasi dan menggunakan model dalam kelompok
yang berbeda dari populasi validasisasi aslinya. 13 Cortinez dan colleagues21
membuktikan bahwa alometrik Model menggunakan total berat badan sebagai
deskriptor ukuran volume dan jarak lebih unggul deskriptor ukuran lain untuk
mengkarakterisasi PK propofol pada pasien obesitas.

Untuk opioid, tidak ada model yang cocok untuk digunakan pada anak,
sedangkan untuk propofol, dua model telah diimplementasikan untuk
mengendalikan TCI pada anak-anak yang tersedia komersial . Pompa Kataria dan
Paedfusor model.22 23 An terintegrasi Model PK / PD yang memungkinkan efek
kontrol kompartemen TCI untuk anak-anak yang masih kurang dan akurasi model
propofol anak masih di bawah 25 debate.24 Untuk anak-anak, berbagai
keterbatasan masih hadir dan telah memiliki penjelasan dalam ulasan terbaru oleh
Anderson dan Hodkinson26 dan konstan dan Rigouzzo.24 Selain itu, strategi
pemodelan eksperimental lebih telah diterapkan. Sistem komersial pertama yang
tersedia TCI adalah Diprifusorw yang (AstraZeneca, Inggris), yang dimasukkan
model Marsh. Ini hanya diperbolehkan plasma-dikendalikan TCI sebagai
pentingnya kompartemen efek yang tidak sepenuhnya dihargai pada saat itu untuk
dikembangkan. Laporan awal menyebutkan manfaat dari teknologi ini
dibandingkan dengan manual infusion.27-30 Baru-baru ini, orang lain belum
menunjukkan bahwa plasma yang dikendalikan propofol TCI sistem memfasilitasi
kontrol yang lebih akurat dari anestesi mendalam daripada infusions yang
dikendalikan manual.31 32 Ini mungkin karena fakta bahwa plasma bukanlah
tempat efek obat. Efek kompartemen-dikendalikan TCI mungkin menawarkan
kontrol yang lebih baik dari respon hubungan-dosis.33-35 Untuk sedasi mendalam
pasien bernapas spontan, Moerman dan colleagues36 menemukan bahwa
kombinasi remifentanil dan propofol menawarkan kondisi yang lebih baik untuk
colonoscopy daripada propofol sendiri, dan bahwa pemberian remifentanil TCI
dikaitkan dengan dosis propofol yang berkurang dan insiden lebih rendah apnea
dan depresi pernafasan lebih rendah, dibandingkan dengan admistrasi yang
dikontrol manual. Lain telah menegaskan hal ini finding.37 Untuk opioid lain
seperti sufentanil, TCI administrasi telah terbukti akurat dan safe.38 PK / PD
model memiliki aplikasi ruang operasi potensial lainnya. Tersedia sistem secara
komersial yang disebut 'drugdisplays' juga menyediakan informasi online dari
yang diprediksikan plasma dan konsentrasi efek-situs obat yang diberikan. Hal ini
memungkinkan dokter untuk mempelajari lebih lanjut tentang hubungan
konsentrasi-efek klinis ketika mengelola obat dalam bolus gabungan dan infus
kontinu model.39 Selain itu, pompa komersial juga dapat dihubungkan ke
program PC perangkat lunak untuk memberikan prediksi online plasma dan
konsentrasi efek-situs. Sebuah contoh dari sebuah program adalah RUGLOOP,
dikembangkan oleh De Smet dan Struys dan tersedia di 'http://www.demed.be' .3

Mengukur efek obat klinis

Kinetika menguntungkan dan onset cepat dan offset memfasilitasi

administrasi obat yang optimal dan titrasi selama anestesi. Berbeda dengan
'lambat' obat, efek klinis iv hipnotik dan opioid dapat diukur secara online dalam
satu menit untuk kedua kerangka waktu. Baik pemantauan efek terapi telah
tersedia dengan menjadi efek monitor pengenalan hipnotis. Sebagai monitor obat
otak ini diukur, Akibatnya, hal ini harus dianggap sebagai bagian integral dari
anestesi farmakologi.

Khusus untuk pertama kalinya dalam sejarah, dokter anestesi dapat

membedakan dan mengukur komponen kepala dua efek anestesi, hipnosis dan
analgesia, dengan menggunakan monitor efek yang spesifik. Namun, banyak
pekerjaan yang masih harus dilakukan. Berbagai komersial tersedia sistem eksis,
namun sejauh mana mereka telah divalidasi adalah variabel, dan beberapa
memerlukan pekerjaan lebih yang harus divalidasi sebagai ukuran efek obat otak.
Untuk memfasilitasi hal ini, hubungan antara obat efek-situs konsentrasi dan efek
klinis harus didefinisikan dengan lebih baik. Seperti ditunjukkan dalam Gambar 2,
model Emax sigmoidal sebagian besar digunakan untuk ini, tetapi dalam kondisi
tertentu, mungkin memerlukan model lebih kompleks.40 Selain itu, validasi
berdasarkan pada titik akhir klinis seperti kehilangan dan diperlukan kesadaran
kembali. Kegunaan klinis perlu ditunjukkan dan hasil pasien harus ditingkatkan
dengan menerapkan teknologi baru ini. Untuk beberapa monitor, beberapa tujuan
telah tercapai dan ada publikasi dalam literatur. Bagi yang lain, penelitian utama
masih diperlukan.41

Berbeda dengan monitor efek obat hipnosis serebral, 'monitor obat

analgesik efek' nyata belum ada. Ini adalah karena kompleksitas fisiologi nyeri
dan fakta bahwa apa yang dibutuhkan adalah ukuran keseimbangan antara
nociception dan anti-nociception selama anestesi. Sifat dan keparahan dari
rangsangan bedah berubah terus-menerus dan tanggapan terhadap rangsangan
berbahaya, seperti gerakan dan perubahan hemodinamik, yang dimodulasi oleh
beberapa faktor. Dalam upaya untuk mengoptimalkan titrasi opioid dalam
kaitannya dengan stimulus berbahaya dan adrenergik dihasilkan aktivasi, berbagai
ukuran status yang sistem saraf otonom telah dipelajari. Keberhasilan ini
didasarkan pada konduksi kulit, 42 tingkat variabilitas jantung, 43 dan variabilitas
pulsa plethysmography44 telah variabel. 45 46 Baru-baru ini, indeks stres
multivariat bedah (SSI) (GE Healthcare, Helsinki, Finlandia) (sekarang komersial
disebut 'SPI' atau 'Bedah PLETH Index'), berdasarkan pada jumlah mengalahkan
pulsa normalisasi interval (PBI) dan pulsa photoplethysmographic gelombang
amplitudo (PPWA), telah dikembangkan sebagai ukuran nociception-nociception
anti-keseimbangan.47 Beberapa korelasi antara SSI selama stimulasi dan
konsentrasi remifentanil telah ditemukan.48 Menggunakan SSI untuk titrasi
remifentanil dibandingkan dengan klinis standar Praktek selama operasi
mengakibatkan penggunaan remifentanil berkurang, stabilitas hemodinamik baik,
dan kurang gerak selama pembedahan.49 Jika imobilitas dianggap sebagai titik
akhir klinis yang penting titrasi dari obat hipnosis dan analgesik, maka prediksi
dari respon gerakan terhadap rangsangan berbahaya selama anestesi adalah
bermanfaat.50-52 Refleks Riii, komponen dari refleks fleksi nociceptive, adalah
penarikan tulang belakang polysynaptic dimana refleks ditimbulkan oleh stimulasi
aferen Iklan nociceptive. Hal ini dinilai dengan menganalisis otot bisep femoris
electromyogram selama stimulasi electrocutaneous dari ipsilateral saraf Sural.
Pendekatan ini masih eksperimental dan tidak tersedia secara komersial untuk
penggunaan klinis.51 52 Mengingat hubungan yang erat antara efek-situs
konsentrasi propofol dan indeks bispektrum (BIS), 53 Luginbuhl dan rekan
hipotesis bahwa efek-situs diprediksi konsentrasi propofol dan remifentanil
bersama-sama dengan model interaksi yang tepat dapat memberikan informasi
yang cukup untuk memprediksi respon dari pasien yang dibius terhadap
rangsangan berbahaya. Dengan demikian, mereka mengembangkan novel
Stimulasi berbahaya respon indeks (NSRI), dihitung dari hipnotis dan opioid efek-
situs konsentrasi menggunakan hirarkis model interaksi dan menemukan bahwa
NSRI menyampaikan informasi yang lebih baik dalam memprediksi komponen
analgesik anestesi dari EEG yang diturunkan measures.54

Hubungan dosis-respon Individualistis

TCIs, seperti dijelaskan di atas, didasarkan pada populasi berbasis PK /

Model PD. Parameter model dalam perangkat infus orang-orang dari pasien yang
khas dan biasanya disesuaikan faktor yang diketahui yang dapat mempengaruhi
parameter, seperti berat badan, tinggi badan, usia, dan jenis kelamin. Dengan
demikian, TCI mengabaikan sisa variabilitas antar-individu, sehingga membatasi
keakuratan konsentrasi obat bagi individu yang Diperkirakan. Untungnya,
Ketidaktepatan ini dapat dibatasi jika model dibangun selama Penelitian yang
membahas berbagai kemungkinan kovariat menggunakan pemodelan parametrik,
idealnya non-linear campuran-efek modelling.55 56 kehati-hatian diperlukan
ketika menerapkan model berbasis informasi obat untuk pasien individu dengan
co-morbiditas seperti penyakit jantung, obesitas, diabetes, nefropati, alkoholisme,
dan untuk anak-anak dan orang tua, jika subjek yang sama adalah bukan bagian
dari populasi penelitian aslinya. Karena itu, tidak ada aturan tunggal yang berlaku
untuk semua pasien. Beberapa petunjuk dapat ditemukan dalam konsentrasi yang
efektif di mana 50% dan 95% dari pasien memiliki efek.57

Klinis yang akurat yang dihasilkan dari konsentrasi Ketidaktelitian

berdasarkan model populasi mutlak membutuhkan dokter untuk secara manual
titrasi konsentrasi aturan dosis atau target untuk individu pasien berdasarkan
pengamatan efek terapeutik yang diinginkan. Menggunakan salah satu dari efek
terapeutik monitor disebutkan, dokter mampu melakukannya secara rasional.
Akibatnya, orang dapat berargumentasi bahwa jika kita harus titrasi ke efek
spesifik, pemberian obat terapi canggih sistem tidak diperlukan. Dalam
pertahanan TCI, telah menunjukkan bahwa penggunaan teknologi TCI cepat
memfasilitasi pencapaian konsentrasi terapi di tempat aksi obat, yang disebut
'efek-situs konsentrasi' 0,33-35 Hal ini sudah dimungkinkan dalam praktek klinis
untuk menggabungkan kedua sumber dosis-respon informasi-efek-situs
konsentrasi ditampilkan oleh sistem TCI, dan efek obat informasi yang
ditampilkan oleh monitor efek hipnotik, untuk membimbing pemberian obat
hipnosis. Bukti bahwa ada Informasi dikombinasikan menawarkan tingkat yang
lebih tinggi dari care.58

Dokter biasanya menerapkan pendekatan reaktif, dengan memilih Dosis

didasarkan pada berbagai pertimbangan, mengamati efek daripadanya, dan
menyesuaikan dosis jika required.59 Akurat titrasi dapat menghasilkan manfaat
klinis tetapi membutuhkan standar yang tinggi keahlian klinis dan merupakan
proses padat karya yang dapat mengalihkan perhatian dari tindakan kritis,
sehingga paradoks suboptimal terapi atau pasien bahkan mengancam keamanan.
'Closed-loop pengendali' adalah program komputer dirancang untuk
mempertahankan efek ditargetkan dengan mengadaptasi dan mengoptimalkan
admisitrasi obat. Dalam akal tertutup kontrol, pengguna (Pasien atau dokter)
hanya memilih dan memasuki efek variabel yang diinginkan untuk dipertahankan.
Penerapan akal tertutup sistem untuk pemberian obat adalah kompleks dan
memerlukan keseimbangan yang sempurna untuk semua komponen dasar sistem
seperti: (i) variabel kontrol terus tersedia representatif untuk efek terapi yang
ditargetkan, (ii) secara klinis yang relevan set-point atau target nilai variabel ini,
(iii) mengontrol aktuator yang, dalam hal ini, pompa infus mengemudi obat, (iv)
sistem, dalam hal ini, pasien, dan (v) algoritma, kontrol yang akurat stabil.
Meskipun loop tertutup sistem untuk mengontrol hipnotik dan analgesik
menggunakan terus menerus langkah-langkah obat diukur farmakodinamik efek
yang belum tersedia secara komersial eksperimental, berbagai sistem telah
dikembangkan dan diuji selama 40 terakhir (!) yr.60 61 Baru-baru ini, berbagai
kelompok diuji BIS-dipandu propofol administrasi menggunakan proporsional-
integral-derivatif (PID) kontrol loop tertutup dan menemukan bahwa itu adalah
klinis layak dan mengungguli pengguna obat titration.62-66

Sayangnya, kontrol PID mungkin menderita dari kurangnya

individualisasi pasien, dan menyebabkan osilasi selama kontrol, oleh karena itu,
kami (Struys dan De Smet) 67-69 dikembangkan model-based pasien individual
loop tertutup sistem kontrol untuk administrasi propofol menggunakan BIS
sebagai variabel terkendali. Kami menguji sistem ini, yang menggunakan
Bayesian metodologi untuk pasien-individualisasi, selama anestesi untuk bedah
rawat jalan dan menemukan tingkat tinggi akurasi dan feasibility.70 71 Karena
semua contoh sebelumnya kurang kemungkinan kontrol prediktif, dan Ionescu
colleagues72 mengembangkan Strategi Kontrol Robust prediktif yang dapat
diterapkan untuk dosis propofol menggunakan BIS sebagai terkontrol variabel
selama anestesi. Sampai saat ini, sebagian besar akal tertutup sistem hanya
menawarkan 'single-input-single-output yang mengontrol '. Sebagai hipnotik dan
analgesik sebagian besar co-diberikan selama anestesi, multiple-input- multiple-
output kontroler adalah langkah logis berikutnya, tetapi harus masih memiliki
pengembangan dan diuji. Selain mengukur suatu efek obat hipnosis, sistem ini
juga akan memerlukan akurat ukuran nociception-nociception anti-
menyeimbangkan selama anaesthesia.73

Selama sedasi dan analgesia pasca operasi, mengontrol pasian dalam

pemberian obat memungkinkan pasien untuk mengoptimalkan obat titrasi, dan
dengan demikian ini juga dapat didefinisikan sebagai akal yang tertutup sistem.
Pasien merupakan tuntutan umpan balik postif, sementara kurang responsifnya
dapat digunakan untuk umpan balik negatif. Doufas dan colleagues74 75
menunjukkan sebelumnya bahwa kegagalan untuk menanggapi respon Monitor
otomatis (ARM) mendahului berpotensi serius konsekuensi dari hilangnya respon.
Baru-baru ini, mereka menunjukkan dinamika ARM bahwa pada subyek individu
membandingkan positif dengan titik akhir klinis dan electroencephalogram dan
bahwa ARM bisa digunakan sebagai panduan independen Obat berlaku selama
propofol-satunya sedation.76 Teknologi ini kini telah diterapkan di Sedasysw
(Ethicon Endosurgery, Cincinnati, OH, USA) untuk memberikan obat penenang
propofol selama procedures.77 endoskopik Sebelumnya, yang lain memiliki juga
menunjukkan penerapan pasien-dikendalikan obat administrasi untuk hypnotic78
dan analgesic79-81 obat.

Menggabungkan hipnotik dan analgesik

Untuk mencapai standar tertinggi perawatan, diperlukan titrasi optimal

obat bius dan analgesik yang baik. Klasik, opiat yang digunakan untuk mengelola
keseimbangan antara nociception dan anti-nociception dan short-acting hipnotik
yang banyak digunakan untuk titrasi komponen hipnotis anestesi. Ketika
mengoptimalkan keseimbangan antara hipnotis dan tindakan analgesik, perhatian
utama adalah untuk memastikan akurat tingkat komponen hipnotis anestesi.
Keduanya kesadaran yang disebabkan oleh kurangnya anestesi, dan hemodinamik
efek samping yang disebabkan oleh obat bius yang berlebihan mendalam harus
dihindari karena dapat membahayakan outcome.82-84

Titrasi opioid Selanjutnya, optimal dan rasional diperlukan. Sebagai

seperti, hubungan dosis-respon dari kedua obat harus dioptimalkan. I.V. hipnotik
dan opioid menunjukkan baik kinetik dan dinamis interaksi dan ini harus diambil
diperhitungkan. Farmakodinamik interaksi antara opioid dan iv hipnotik secara
klinis sangat signifikan dan telah dipelajari secara rinci dengan menggunakan
permukaan respon methods.85-89 Respon model permukaan merupakan sumber
kuat dari informasi pada interaksi obat karena mereka menggabungkan informasi
tentang apapun isobole (yaitu grafik yang menunjukkan equi-efektif kombinasi
dua obat) dan respon konsentrasi kurva kombinasi dari involved.90 obat
Menggunakan permukaan respon berbagai seseorang dapat memprediksi yang
sesuai obat berlaku untuk setiap dua (atau lebih) konsentrasi interaksi yang
drugs.91

Informasi dari hipnotis-interaksi obat analgesik bersama-sama dengan

data dari konsentrasi obat perkiraan dan Efek pemantauan online dapat
dikombinasikan dalam kuat farmakodinamik penasehat alat yang memperkirakan
lengkap hubungan dosis-respons, memfasilitasi titrasi dosis optimal, dan
meningkatkan pasien care.92 93

Baru-baru ini, berbagai tampilan sistem telah dikembangkan dan diuji.

Schumacher dan rekan mengusulkan penasehat sistem yang meninggalkan
anestesi dalam kendali penuh dari dosis tetapi menyediakan informasi real-time
tentang perkiraan konsentrasi obat, diprediksi Efek gabungan, dan diperkirakan
waktu bangun yang dihasilkan dari anestesi ' tindakan. Selain itu, perangkat ini
akan menampilkan obat yang optimal konsentrasi rasio untuk efek yang diberikan
dalam patient.94 khas Albert dan rekan mengembangkan layar farmakologis
sistem yang dapat digunakan untuk secara akurat model konsentrasi dan efek dari
obat anestesi diberikan sendiri dan dalam kombinasi, online, di teater operasi,
sehingga memvisualisasikan sedasi, analgesia, dan relaksasi otot status pasien
berdasarkan model populasi umum yang telah dikoreksi untuk massa tubuh, usia,
dan sex.95 Berbagai sistem penasehat baru-baru ini menjadi tersedia secara
komersial. Dua contoh, Pilot View Cerdas (Dra ¨ ger, Lu ¨ beck, Jerman) dan GE
Navigator (GE Healthcare, Helsinki, Finlandia), yang digambarkan dalam
Gambar 3 dan 4, masing-masing.

Dalam kesimpulan, dengan menerapkan PK / PD berbasis informasi,

dokter anestesi harus mampu mengoptimalkan anestesi- analgesik obat
administrasi. Untuk kedua i.v. hipnotik dan opioid, model untuk secara akurat
memprediksi jalannya waktu obat disposisi dan efek dapat diterapkan. Berbagai
komersial tersedia dan beberapa tindakan obat percobaan efek telah
dikembangkan dan dapat diterapkan untuk lebih menyempurnakan pasien
individual titrasi obat. Semua sumber pemantauan dan efek farmakologis dapat
dikombinasikan anestesi ke penasehat dan loop tertutup ada umpan balik sistem
pemerintahan memperbesar kinetik berbasis teknologi menuju cakupan total
respon dosis- hubungan.

Konflik kepentingan

Departemen yang terlibat dalam pekerjaan ini telah menerima hibah dari
perusahaan yang disebutkan dalam pekerjaan ini, karena (i) GE Healthcare,
Helsini, Finlandia, (ii) Dra ¨ ger, Lu ¨ beck, Jerman, dan (iii) Ethicon
Endosurgery, Cincinnati, OH, USA. M.M.R.F.S. adalah co-pemilik sistem
RUGLOOP, lisensi untuk DEMED, Temse, Belgia.

Pendanaan

Dukungan diberikan semata-mata dari kelembagaan, departemen, atau

kedua sumber.

Referensi:

(Struys et all (2011), Optimizing intravenous drug administration by applying

pharmacokinetic/pharmacodynamic concepts vol 107 (1): 38–47, British
Journal of Anaesthesia, London, Hal. 38-47 di akses pada tanggal 3
September 2012 dari
http://bja.oxfordjournals.org/content/107/1/38.full.pdf+html.)