CELLULAR PATHOLOGY

Cell Injury, Cell Death, Cellular Adaptations of

Growth &
Differentiation
Dr. Riza Novierta, M.Kes

Patologi
Adalah disiplin ilmu yang menjembatani praktik klinis
dan ilmu dasar. Studi:
- Mendasari penyebab penyakit (etiology)
- Mekanisme penyakit (pathogenesis)
- Perubahan struktural dan fungsional pada sel, jaringan,
dan organ (morfologi, clinical features, dan komplikasi)
Dibagi menjadi patologi umum dan khusus

Sel dan lingkungan

• Respons adaptif dapat berupa atrofi, hipertrofi,
hiperplasia, metaplasia
• Jejas sel dapat reversible dan irreversible
• Jejas sel irreversible berupa Necrosis dan Apoptosis
Penyebab jejas sel
• Hipoksia
• Agen fisik
• Obat dan bahan kimia
• Agen mikrobiologi
• Reaksi Immunologik
• Defek Genetik
• Nutrisi tidak seimbang
• Penuaan

Prinsip Umum Jejas Sel

 Respon seluler terhadap stimulus jejas tergantung
pada: tipe, durasi, dan keparahan (berat atau ringan).
 Konsekuensi dari jejas sel tergantung pada: tipe,
status, dan kemampuan beradaptasi sel.
 Fungsi sel hilang jauh sebelum sel mati dan
perubahan morfologi jejas sel

Kemampuan Sel Beradaptasi Terhadap Jejas

Atrofi
• Adalah pengecilan ukuran sel dengan hilangnya
substansi sel. Bila mengenai sel dalam jumlah
cukup banyak, jaringan dan organ berkurang
ukurannya menjadi atrofi. Pengurangan ukuran
sel dari organ karena penurunan jumlah selnya.
• Atrofi dapat fisiologik dan patologik.
• Atrofi fisiologik selama perkembangan awal.
Beberapa strukur embrionik, seperti nothocord
 atau tyroglosal duct, mengalami atrofi selama
perkembangan fetus.
• Uterus ukurannya lebih pendek setelah
melahirkan.

Penyebab atrofi patologis

• Berkurangnya beban kerja (disuse atrophy)
• Hilangnya inervasi (denervation atrophy)
• Berkurangnya suplai darah (ischemia)
• Nutrisi yang tidak adekuat seperti profound
protein-calorie malnutrition (marasmus)
• Hilangnya rangsangan endokrin
• Penuaan (senile atrophy)
• Atrofi tekanan

Mekanisme atrofi
• Atrofi merupakan pengurangan komponen
struktural sel. Di otot, sel mengandung lebih
sedikit mitokondria dan miofilamen dan lebih
sedikit jumlah retikulum endoplasma.
• Mekanisme biokimia untuk atrofi tidak
dimengerti secara penuh tetapi sepertinya
berpengaruh terhadap keseimbangan sintesis dan
degradasi protein.

Hipertrofi
 Adalah peningkatan ukuran sel, dengan
perubahan tersebut, terjadi peningkatan ukuran
organ. Dengan demikian hipertiroid tidak
memiliki sel-sel baru, hanya ukurannya lebih
 besar. Sederhananya peningkatan ukuran organ
karena peningkatan ukuran selnya.
 Hipertrofi dapat fisiologik atau patologik
 Hipertrofi fisiologik:
- Pertumbuhan fisiologis uterus selama kehamilan
- Hipertrofi payudara selama laktasi
- Pembesaran otot skeletal pada atlet
 Patologik hipertrofi:
Pembesaran jantung karena hipertensi atau faulty
heart valves.

Hyperplasia
• Adalah peningkatan jumlah sel di organ atau
jarinagn yang kemudian meningkatan volumenya.
• Sederhananya: peningkatan ukuran se dari organ
karena peningkatan dari selnya.
• Hyperplasia dan hypertrophy keduanya sering
bersamaan
• Hyperplasia dapat fisiologik atau patologik
• Hiperplasia fisiologik:
Hormonal hyperplasia, examples:
- Proliferasi kel epitel payudara wanita saat
pubertas dan kehamilan
- Hiperplasia fisiologik yang terjadi di
uterus selama kehamilan
Compensatory hyperplasia, example:
- hiperplasia yang terjadi ketika partial
hepatectomy
• Hiperplasia Patologik:
 Endometrial hyperplasia (pada saat pre
menopause) lebih baik segera diambil untuk
menghindari Ca serviks.
Skin warts (kutil), bisa karena infeksi papiloma
virus  mengaktifkan pertumbuhan sel
skuamous.
Prostatic hyperplasia pada proses penuaan
laki-laki.

Metaplasia
• Adalah perubahan reversible, satu jenis sel
dewasa (epithelial or mesenchymal) digantikan
oleh sel dewasa jenis lain.
• Epithelial Metaplasia
Metaplasia epitel yang paling sering adalah epitel
kolumner ke skuamous.
 Seperti yang terjadi di saluran pernapasan
dalam menanggapi iritasi kronis, pada
perokok.
 Batu di saluran ekskretoris dapat menyebabkan
penggantian sekretori yang normal epitel
kolumnar oleh epitel skuamosa berlapis
 Kekurangan vitamin A menyebabkan
skuamosa metaplasia di epitel pernapasan
 Metaplasia serviks uterus selama usia
reproduksi
Metaplasia dari skuamous ke kolumner:
 seperti pada Barret oseophagus, dimana epitel
esofagus diganti dengan sel kolumner seperti
intestinal.
 metaplasia epitel adalah pedang bermata dua dan di
sebagian besar keadaan, mewakili dan perubahan
yang tidak diinginkan. Ini jika terus-menerus dapat
menyebabkan kanker transformasi dalam metaplastic
epitel

Kalsifikasi patologik
Adalah deposisi abnormal garam kalsium di jaringan.
• Dua bentuk kalsifukasi patologik:
- Kalsifikasi distropik:
deposisi terjadi di nonviable atau jaringan mati, dan
ini terjadi dengan level serum normal dari
metabolisme kalsium.
- Kalsifikasi metastatik
deposisi garam kalsium di jaringan vital, dan hampir
selalu berhubungan dengan seseorang gangguan
metabolisme kalsium, menyebabkan hiperkalsemia.
Akumulasi Intrasel
• Akumulasi intrasel dari berbagai substansi dengan
jumlah yang abnormal, ini mungkin berbahaya
atau menyebabkan jejas sel.
• Subtansi dibagi menjadi 3 kategori:
(1) a normal cellular constituent accumulated in
excess, such as water, lipid, protein, and
carbohydrates.
(2) an abnormal subtances, either exogenus, such
as a mineral or products of inflectious agents, or
endogenous, such as a product of abnormal
synthesis or metabolism
(3) a pigment such as melanin.

Fatty Changes (Steatosis)

• Adalah akumulasi abnormal dari triglycerides
dalam sel parenkim
• Paling sering terlihat di liver, tetapi juga organ
lain seperti jantung, otot, dan ginjal.
• Penyebab fatty changes di liver meliputi:
- Alkohol, diabetes mellitus, obesitas, toksin
(seperti CCl4), malnutrisi protein, dan anoxia.
Jejas Reversible
• Penurunan fosforilasi oksidatif
- Pengurangan ATP → meningkatkan kalsium
bebas sitosolik (cytosolic free calcium)
- Pengurangan aktivitas “sodium pump”
→ akumulasi sodium oleh sel
→ isosmotic gain of water (swelling)
→ diffusi potassium dari sel

Jejas Reversible
• Peningkatan gikolisis anaerob
- deplesi glycogen
- akumulasi asam laktat
- akumulasi fosfat inorganik
- penurunan pH intrasel
• Peningkatan kalsium sitosol
 - Sumber → mitokondria, retikulum endoplasma,
eksternal ke sel.
- Consequences (actives enzymes)
 ATPase : menurunkan ATP
 Phospholipase : menurunkan phospholipids
 Endonuclease : kerusakan kromatin nuklear
(nuclear chromatic damage)
 Protease: mengacaukan membran dan protein
sitoskeletal.
• Pelepasan ribosom : penurunan sintesis protein
• Protein mitokondria memburuk
• Peningkatan permeabilitas membran
• Penyebaran Sitoskeleton
- hilangnya microvilli
- formasi permukaan sel yang melepuh (formation
of cell surface blebs)
-pembengkakan mitokondria, retikulum
endoplasma dan seluruh sel

Jejas Irreversible
• Perubahan mitokondria
- sangat banyak vakuolisasi
- amorphous calcium-rich densities
• Kerusakan membran plasma yang luas
• Pembengkakan yang jelas dari lisosom
• Massive influx of calcium (on reperfusion).
• Kehilangan protein sel, koenzim, ribonucleid
acid, dan metabolit lain secara kontinyu.
• Kebocoran enzim dalam serum (Leakage of
enzymes measured in serum)
 • Jejas membran lisosom
- kebocoran enzim degradatif → asam
hidrosilase aktif oleh karena penurunan pH
intraseluler dengan degradasi komponen sel.
• Kebocoran enzim seluler yang jelas.
• Influks makromolekul dari interstitium
• “Myelin figures”- massa fosfolipid yang
melingkar.

Mekanisme Jejas Reversibel

• Fenomena yang menggambarkan irreversibility:
- ketidakmampuan membalikkan disfungsi
mitokondria
- gangguan besar di fungsi membran (faktor
sentral).
• Penyebab-penyebab penting kerusakan membran
- Kehilangan banyak fosfolipid membran
→ Aktivasi fosfolipase
→ Reduksi sintesis fosfolipid
- Keabnormalan sitoskeleton
→ Aktivasi protease
→ Pembengkakan sel
- toxic oxygen radicals
• Pada akhirnya terjadi influks kalsium yang masif.

Jejas Sel Akibat Induksi Radikal Bebas

• Definisi radikal bebas
- Sangat tidak stabil, senyawa kimia yang sangat
reaktif dengan satu elektron bebas (tidak berpasangan) di
orbital luarnya.
 • Contoh radikal bebas
- superoxide anion radical (O2 ), hydrogen
peroxide (H2O2), and hydroxyl ions (OH)

Sumber-sumber Radikal Bebas

1. Penyerapan energi radiasi (contoh: sinar UV, x-
rays, dll).
2. Metabolisme enzimatic dari bahan kimia eksogen
atau obat-obatan. (contoh: carbon tetrachloride
[CCl4]).
3. Reaksi reduksi-oksidasi yang terjadi selama
proses metabolik normal berlangsung.
4. Transition metals such as iron and copper.
Memberikan atau menerima elektron bebas
selama reaksi intraseluler dan katalisasi formasi
radikal bebas.
5. Nitric oxide (NO), mediator kimia yang dibentuk
oleh sel endotel, makrofag, neuron, dan juga
diubah menjadi senyawa nitrit yang sangat
reaktif.

Jejas Sel Reversibel dan Ireversibel

• Mekanisme dan alur umum (general pathway)
dari jejas sel.
• Morfologi dari jejas sel reversibel.
• Jejas sel ireversibel:
- Nekrosis
- Apoptosis
Morfologi Jejas Sel

• Pembengkakan sel (perubahan hidropik,

degenerasi vakuolar)
- Perubahan paling awal
- Makroskopis: organ pucat, berat bertambah.
- Microscopis: kecil, vakuola sitoplasma jernih.
Jejas Sel reversibel: Pembengkakan Sel

Jejas Sel Ireversibel: Nekrosis

• Nekrosis merupakan salah satu perubahan
morfologi yang diikuti kematian sel di jaringan
hidup.
• Tampilan morfologi dari nekrosis adalah hasil
dari dua proses yang bersamaan:
- Pencernaan enzimatik sel
→ Autolisis dan heterolisis
- Denaturasi protein

Morfologi Nekrosis
Perubahan
mikroskopik:
- Tampilan sitoplasma →
Cytoplasmic eosinophilia
(more pink staining)
dan glassy homogenous
cytoplasm.
Perubahan nuklear
→ karyolisis
→ piknosis
→ karyorrhexis
Perubahan Nuklear
• Karyolisis:
- Kromatin basofilik
yang memudar (Fading
of the basophilia of the
chromatin) karena lisis
DNA oleh aktifitas
DNA-ase.
• Piknosis:
- Penyusutan dan peningkatan nuklear basofilik.
DNA memadat menjadi solid, menyembunyikan
massa basofilik.
• Karyorrhexis:
- Piknotik atau sebagian nukleus piknotik
mengalami fragmentasi.

Tipe Morfologi Nekrosis

1. Nekrosis Koagulatif
- It implies preservation of the basic outline of the
necrotic cells for days.
- Jaringan yang terpengaruh menunjukkan tekstur
yang tegas/keras.
- Jejas meningkatkan asidosis intraseluler,
mendenaturasi tidak hanya protein struktural, juga
memblok proteolisis sel.
- Contoh: karakteristik dari kematian sel hipoksik
di otak, myocardinal, dan ginjal.
2. Nekrosis Liquefaktif
- Tipe nekrosis yang bercirikan hasil proses
liquefaktif di pencernaan komplit sel yang mati.
- Itu merupakan karakteristik dari infeksi bakteri
atau jamur focal, karena agen tersebut
menggantikan stimuli kuat terhadap akumulasi
sel-sel yang radang, yang menuju ke pencernaan
komplit sel mati.
- Contoh: Infraksi hipoksik dan Abses.
3. Nekrosis Gangrenosa
- This is not a distinctive pattern of cell death, the
term is still commonly used in surgical clinical
practice.
- Biasanya, ada di tungkai atau lengan. Lebih
umum di kaki bagian bawah, yang kehilangan
suplai darah dan sedang mengalami nekrosis
koagulatif.
- Ketika infeksi bakteri parah, nekrosis koagulatif
dimodifikasi oleh aksi liquefaktif bakteri dan
menyerang leukosit. (gangren basah)
4. Nekrosis Kaseosa
- Ini merupakan pola yang nyata dari nekrosis
koagulatif, terlihat paling sering di fokus-fokus
infeksi Tuberkulosis.
- Pola kaseosa didapatkan dari tampilan
makroskopis area nekrosis (white and chessy).
- Tidak seperti nekrosis koagulatif, struktur dan
susunan jaringannya benar-benar hilang.

5. Nekrosis Lemak:
- Area focal dari penghancuran lemak tampak
putih, seperti kapur (chalky areas grossly).
- Shadowy outlines of necrotic fat cells with
basophilic calcium deposits.
- Contoh: Setelah pankreatitis akut karena aksi
dari pilase pankreas.
Fate of Necrotic Tissue
• Dalam pasien hidup, kebanyakan nekrotik sel dan
debrisnya hilang oleh proses kombinasi dari
pencernaan enzimatik dan fragmentasi dengan
fagositosis debris oleh leukosit.
• Apabila sel nekrotik dan debris seluler tidak
dihancurkan dan diserap seluruhnya, mereka akan
menarik garam kalsium dan mineral lain,
sehingga terjadi kalsifikasi. Proses ini disebut
Dystorphic calcification.

Jejas Sel Ireversibel: Apoptosis

• Definisi Apoptosis:
- Literally means “falling away from”
- Ini merupakan kematian sel yang terprogram.
- Ini merupakan pola kematian sel yang penting
dan nyata. Perkembangannya mengikuti kaskade.
Dimulai di fase inisiasi dan berakhir di fase
eksekusi. Melibatkan aktivasi beberapa gen yang
terintegrasi, produk gen, dan enzim intraseluler
yang disebut kaspase.
• Dapat terjadi secara fisiologis maupun patologis.

Contoh Apoptosis Fisiologis

• Penghancuran cel yang terprogram selama
embriogenesis, termasuk implantasi,
organogenesis, dan involusi developmental.
• Involusi yang bergantung pada hormon di orang
dewasa, seperti peluruhan sel endometrium
 selama siklus menstruasi, ovarian follicular
athresia di menopause, regresi dari payudara
yang menyusui setelah menyapih, dan atrofi
prostatik setelah castration.
• Delesi sel dalam populasi sel yang berproliferasi,
seperti di intestinal crypt epithelia.
• Kematian neutrofil selama respon inflamasi akut.
• Delesi dari T sel auto-reaktif dalam timus.
• Kematian sel imun, baik sel B maupun sel T
lifosit setelah deplesi sitokin.
• Kematian sel diinduksi oleh sel T sitotoksik.
• Dalam kenyataannya, kegagalan dari beberapa sel
tertentu selama apoptosis fisiologis, dapat
berakibat:
- perkembangan abnormal
- auto-immune diseases
- proliferasi tumor yang tidak terkontrol

Contoh Apoptosis Patologis

• Kematian sel di tumor.
• Atrofi patologi di obstruksi saluran organ, seperi
yang terjadi pada pankreas, glandula parotis, dan
ginjal.
• Jejas sel dalam penyakit virus tertentu, seperti
pada virus hepatitis.
• Cell death produced by a variety of injurious
stimuli that are capable of producing necrosis, but
when given in low drugs, and hypoxia can induce
apoptosis if the insults is mild, but large doses of
the same stimuli result in necrotic cell death.
Morfologi Apoptosis
• Bentuk-bentuk morfologi berikut, sangat jelas
dilihat dengan mikroskop elektron.
• Karakteristik sel yang mengalami apoptosis:
1. Pengerutan sel:
Ukuran sel menjadi lebih kecil, sitoplasma
padat, dan organel-organelnya, walaupun
relatif masih normal, susunannya menjadi
lebih rapat.
2. Kondensasi Kromatin:
Ciri khas pada apoptosis. Nukleus dapat
terpisah, menjadi 2 fragmen atau lebih.
3. Formasi dari sitoplasma yang melepuh dan
badan-badan apoptotik:
Sel yang apoptosis pada mulanya
memperlihatkan daerah melepuh yang luas,
kemudian mengalami fragmentasi menjadi
sejumlah ikatan membran badan apoptotik
yang membentuk sitoplasma dan organel yang
tersusun rapat dengan atau tanpa nuklear
fragmen.
4. Fagositosis Sel Apoptotik atau Badan
Apoptotik:
Dengan cara berdekatan dengan sel yang
sehat, sel parenkim, atau makrofag.
 Morfologi Jejas Sel Ireversibel

Apoptosis

Mekanisme Apoptosis
• Apoptosis adalah titik akhir dari kaskade yang
bergantung pada energi dari peristiwa molekuler,
diinisiasi oleh stimulus tertentu, dan terdiri dari
empat komponen yang terpisah tapi saling
tumpang tindih:
1. Signaling and integration, in which intracellular
positive and negative regulatory and thus
determine the outcome.
2. Control and integration, in which intracellular
positive and negative regulatory molecules
inhibit, stimulate, or forestall apoptosis and thus
determine the outcome.
3. Fase eksekusi terdiri dari program kematian dan
dicapai melalui kaspase famili dari protease.
4. Penyingkiran sel-sel yang mati dengan
fagositosis.

• Gen dan produk gen yang mengontrol apoptosis:

- Protein Famili Bcl-2 ada 2 tipe:
→ Pro-apoptotic protein (mendorong terjadinya
apoptosis) dengan meningkatkan permeabilitas
membran mitokondria dan merilis pemicu
 apoptosis, sitokrom C, dari mitokondira ke
sitosol. Contoh: BAX, BAD.
→ Anti-apoptotic proteins (menghambat
apoptosis) dengan mencegah meningkatnya
permeabilitas membran mitokondria. Contoh:
BCL-2, dan BCL-X.
- p53 mendorong terjadinya apoptosis di sel yang
mempunyai kerusakan DNA dan gagal diperbaiki.

Bcl-2 Family of Proteins

Pro-apoptotic
proteins:
- Bax
- Bad

Anti-apoptotic
proteins:
- Bcl-2
- Bcl-x

Contoh Apoptosis:
Apoptosis yang dimediasi oleh kerusakan DNA
• Paparan radiasi atau agen kemoterapi terhadap sel
memicu apoptosis dengan mekanisme yang
diinisiasi oleh kerusakan DNA dan tumor-
suppressor gen p53.
 • P53 terakumulasi ketika DNA rusak dan siklus sel
terhenti (di fase G1) dengan tujuan menambah
waktu untuk perbaikan sel.
• Jika proses perbaikan gagal, p53 mamicu
apoptosis melalui BAX.

Dysregulated Apoptosis
(“ too little or too much”)
• Dua kelompok gangguan tersebut dapat timbul
dari beberapa disregulasi:
1. Gangguan yang berhubungan dengan
penghambatan apoptosis dan peningkatan
cell’s survival. Tingkat apoptosis yang rendah,
bisa memperpanjang daya hidup sel yang
abnormal, yang apabila sel tersebut
terakumulasi bisa menimbulkan:
a) Cancers
b) Auto-immune disorders
2. Gangguan yang berhubungan dengan
meningkatnya apoptosis dan kematian sel yang
berlebihan. Kelainan ini ditandai dengan
kehilangan sel normal atau sel pelindung, dan
disertai:
a) Penyakit neurodegeneratif, seperti spinal
muscular atrophies
b) Jejas iskemik, seperti infark miokard dan
stroke.
c) virus-induced lymphocyte, seperti yan
terjadi pada acquired immune deviciency
syndrome (AIDS)
Intrinsic Molecular Programs of Aging
• Ketika sel somatik bereplikasi, bagian kecil dari
telomer tidak diduplikasi, dan telomer akan
semakin memendek.
• Pemendekan telomer bertujuan untuk
memberikan sinyal pertumbuhan yang membuat
sel menjadi menua (senescent).
• Di sel kanker, telomerase diaktifkan kembali dan
telomer menjadi tidak memendek.

• Fibroblas manusia normal mempunyai

pembelahan sel yang terbatas.
• Sel pada anak-anak mengalami pembelahan lebih
banyak daripada orang dewasa.
• Perbedaannya, sel pada pasien Werner’s
syndrome, sebuah penyakit langka yang ditandai
dengan penuaan dini, dan pembelahan sel yang
berkurang.
• Setelah membelah, mencapai angka tertentu,
semua sel menjadi tertahan di fase non-dividing
state, yang dikenal dengan penuaan seluler
(cellular senescence).