Limfoma non Hodgkin pada

cincin Waldeyer's
D. ŞALPLAHTA1), MARIA VICTORIA COMĂNESCU2), F. ANGHELINA3),
ELENA IONIŢĂ3), CARMEN AURELIA MOGOANTĂ3),
LILIANA ANGHELINA4)

Abstrak
Limfoma merupakan penyakit limfoproliferatif ganas dan umumnya diklasifikasikan sebagai limfoma
ganas Hodgkin (HL) atau non-Hodgkin (NHML). Limfoma kepala dan leher merupakan salah satu
tempat yang paling umum dari limfoma ekstranodal, kedua setelah saluran gastrointestinal. Struktur
cincin Waldeyer termasuk tonsil palatine, jaringan limfatik nasofaring, dan tonsil lingual. Kami
menyelidiki 38 pasien dengan limfoma ganas dengan usia mulai 21 hingga 95 tahun, semua terlokalisir
di ring Waldeyer. Pengetahuan yang baik tentang karakteristik klinis limfoma ini dan metode untuk
menegakkan diagnosis banding sangat penting untuk terapi yang tepat dari penyakit ini.
Kata kunci: limfoma, cincin Waldeyer, non-Hodgkin.

Pendahuluan
Limfoma merupakan penyakit limfoproliferatif ganas dan umumnya diklasifikasikan sebagai
limfoma ganas Hodgkin (HL) atau non-Hodgkin (NHML). Dalam dua dekade terakhir, ada
peningkatan jumlah limfoma ganas non-Hodgkin pada umumnya dan terutama pada jumlah limfoma
ekstranodal. Limfoma kepala dan leher merupakan salah satu tempat paling umum limfoma
ekstranodal, kedua setelah saluran pencernaan [1].
Limfoma ekstranodal dapat terjadi di hampir semua organ. Namun, lokasi ekstranodal yang
paling umum dapat dikelompokkan: kulit, perut, otak, usus kecil, dan, meskipun masih kontroversial,
cincin Waldeyer [2].
Sekitar 2,5% dari limfoma ini memiliki lokasi oral dan perioral, sebagian besar muncul di cincin
Waldeyer. Struktur cincin Waldeyer termasuk tonsil palatine, jaringan limfatik nasofaring, dan tonsil
lingual. Jenis limfoma yang paling umum dengan lokasi ini adalah limfoma sel B besar yang menyebar
(DLBCL), yang mewakili sekitar 30% dari semua limfoma. Meskipun dianggap sebagai entitas
tunggal, DLBCL mencakup subtipe yang berbeda dengan perbedaan klinis dan patologis. Bahkan,
morfologi mereka, imunohistokimia dan genetika berbeda, baru-baru ini dijelaskan dua jenis, beberapa
dari pusat germinal, yang lain dari pusat germinal yang diaktifkan [3].

Bahan dan Metode

Penelitian kami adalah retrospektif dan prospektif dan melibatkan pasien dengan NHML yang
didiagnosis dan dirawat di Departemen Telinga, Hidung dan Tenggorokan (THT) dari Rumah Sakit
Darurat County di Craiova, Rumania, antara 2002 dan 2012. Kami mengevaluasi parameter klinis dan
laboratorium dikumpulkan dari rekam medis pasien.
Spesimen jaringan diproses dan ditanam dalam parafin. Bagian dipotong pada 5-μm dan
dipasang pada slide kaca poli-L-Lysine. Slide dikeringkan semalam dan kemudian dewaxing rutin dan
dehidrasi dilakukan. Bagian-bagian itu secara rutin diwarnai menggunakan pewarnaan Hematoxylin
dan Eosin untuk mempelajari morfologi dasar.
Diagnosis histologis dilakukan sesuai dengan klasifikasi Klasifikasi Limpahan Neoplasma /
Organisasi Kesehatan Dunia Amerika yang Diubah (REAL / WHO).
Imunohistokimia dilakukan pada bagian histologis dari sampel jaringan tertanam parafin-tetap
parafin. Bagian deparaffinized, terhidrasi, mengalami pengambilan antigen selama 30 detik pada
1200C, dan 10 detik pada 900C, dengan 10 mM natrium sitrat (pH6). Pemblokiran peroksida dilakukan
dengan 3% hidrogen peroksida dalam metanol pada suhu kamar selama 15 menit, diikuti oleh PBS
selama 20 menit. Bagian kemudian dicuci dengan buffer yang mengandung Tris dan diinkubasi selama
90 menit dengan antibodi primer pada suhu kamar. Bagian dicuci dan diinkubasi dengan Biotinylated
Link Universal dan Streptavidin AP selama 30 menit (LSAB +, Dako) dan pengembangan dengan
kromogen kromogenik 3,3''untuk 5 menit, dibilas dalam air suling, counterstained dengan Hematoxylin
(Dako), dan dipasang pada kaca slide sebelum evaluasi di bawah mikroskop.
 Pengenceran antibodi bervariasi selama interval penelitian dan digunakan sesuai dengan
datasheet. Klon dan pengenceran yang digunakan ditunjukkan pada Tabel 1.

Table 1 – Antibodies used for the immunohisto-

chemical study
Antibody Clone Manufacturer Dilution
CD20 MS4A1 Dako 1:100
CD5 4C7 Novocastra 1:50
Bcl-2 L1 Dako 1:50
Cyclin D1 CCND1 Dako 1:100
Ki67 MK167 Dako 1:100
CD79a JCB117 Dako 1:30
Bcl-6 Bcl6 Novocastra 1:20
CD23 B12 Novocastra 1:100
CD10 56C6 Novocastra 1:100
CLA DF1485 Novocastra 1:50
Vimentin V9 Dako 1:100
Cytokeratins MNF116 Dako 1:50

Hasil
Sebanyak 38 pasien dengan limfoma maligna dimasukkan dalam penelitian dengan usia mulai
21 hingga 95 tahun dan usia rata-rata 64 tahun. Rasio laki-laki dan perempuan adalah 0,8 / 1. Dua belas
pasien mengalami keringat malam, kelelahan, penurunan berat badan, demam (gejala B); disfagia dan
dysphonia diidentifikasi dalam 28 kasus.
Semua kasus dilokalisasikan di ring Waldeyer. Pemeriksaan Otolaryngology mengungkapkan
pembengkakan tonsil unilateral pada 21 kasus (Gambar 1) dan pembengkakan bilateral pada tujuh
kasus. Lokalisasi kedua yang paling umum adalah rhinopharynx dengan delapan kasus (Gambar 2),
dan hanya dua kasus di dasar lidah. Pemeriksaan menyeluruh pada kepala dan leher dilakukan (CT,
MRI untuk menentukan sejauh mana keterlibatan) dan keterlibatan nodal simultan ditemukan pada 12
kasus.
Jenis histologis berikut diidentifikasi (Tabel 2):

Table 2 – Histological types of lymphoma

NHML No. of cases
Follicular 4
Mantle zone 2
Burkitt-like 3
DLBCL 29
Total 38

Tidak ada perbedaan dalam gambaran histologis antara tumor ekstranodal dan keterlibatan
nodal.
Limfoma folikular didiagnosis pada empat kasus. Pasien adalah wanita berusia antara 79 dan 95
tahun. Pemeriksaan THT menemukan pembesaran sepihak amandel, tumor ulserasi yang hadir dalam
semua kasus. Temuan histologis termasuk proliferasi nodular dengan pembentukan folikel pseudo yang
berbeda ukuran dengan zona mantel yang menurun atau tidak ada, berbeda dari folikel reaktif dengan
pusat germinal, banyak centroblast dan sentrosit, makrofag yang bisa dimakan dan zona mantel.
Daerah interfolicullar dikurangi untuk absen dalam banyak kasus, dengan kadang-kadang kehadiran
area difus dengan sentrosit. Sel-sel tumor yang diidentifikasi adalah populasi monoton dari sel-sel kecil
dengan inti yang tidak beraturan (centrocytes) dengan beberapa sel besar (centroblast) dengan nukleus
beralur dengan satu atau lebih nuklei basofilik, dengan kromatin vesikuler.
Penilaian histologis ditetapkan menggunakan klasifikasi WHO (2009). Mayoritas kasus (tiga
kasus) adalah tahap I, sedangkan yang ke-4 adalah tahap II.
Dari sudut pandang imunohistokimia, sel tumor mengekspresikan CD20 dalam semua kasus dan
antigen sel B lainnya (CD79a) pada sebagian besar kasus (Gambar 3). Bcl-2 positif dalam 31 kasus dan
Bcl-6 dalam 24 kasus. CD23 positif secara fokal dalam struktur nodular. CD5 negatif dalam semua
kasus.
Limfoma zona mantel adalah neoplasma sel B yang terdiri dari sel berukuran kecil dan sedang
dan didiagnosis pada dua kasus pada pria dan seorang wanita yang berusia 61 dan 81 tahun. Terjadi
pembesaran amandel dengan adanya daerah ulserasi, sementara pola mikroskopis menunjukkan
proliferasi limfoid monomorfik difus dan pola nodular samar-samar. Sel tumor adalah limfosit
berukuran kecil dan sedang dengan inti dengan kontur tidak beraturan (Gambar 4).
Immunohistochemicaly, sel-sel positif untuk CD20, CD5, dan cyclin D1 (Gambar 5 dan 6).
Limfoma seperti Burkitt didiagnosis dalam tiga kasus dan invasi kelenjar getah bening hadir
dalam semua kasus. Pasien berusia antara 21 dan 53 tahun, dua pria dan seorang wanita. Infeksi HIV
dikonfirmasi dalam satu kasus. Secara histologi, ada infiltrasi difus dengan limfosit atipikal dengan
banyak mitosis dengan tampilan langit berbintang karena makrofag yang dapat dimakan. Sel tumor
positif terhadap CD20, CD79a, CD10 dan Bcl-6 dan negatif ke CD5 dan Bcl-2.
DLBCL didiagnosis pada 29 kasus, di mana 15 diantaranya adalah perempuan. Rentang usia
adalah 45-95 tahun, dengan rata-rata 62 tahun. Beberapa varian morfologi DLBCL telah dijelaskan:
centroblastic, immunoblastic, plasmablastic, T-cell / histiocyte-rich, dan anaplastic B-cell lymphoma
(limfoma, biasanya anaplastik kinase-positif). Sementara evaluasi patologis dapat membedakan antara
alternatif ini, signifikansi prognostiknya masih kontroversial. Dalam penelitian kami, subtipe berikut
diidentifikasi: centro-blastic dalam 12 kasus, immunoblastic pada 15 kasus dan tipe anaplastik dalam
satu kasus. Gambaran histologis menunjukkan sel bulat dengan nuklei hiperkromik yang tidak teratur
dan jumlah sitoplasma yang sedikit hingga sedang. Sel tumor mirip dengan centroblast dan imunoblas
dengan nukleus bulat dengan nukleolus yang melekat pada membran nuklir (centroblast) atau
nukleolus sentral (immuno-blasts) (Gambar 7).
Sembilan dari kasus yang diteliti menunjukkan nekrosis dan ulserasi dan semuanya berkembang
dalam tonsil.
Dari sudut pandang imunohistokimia, ada positivitas untuk CLA, CD79a dan CD20, dan negatif
untuk cytokeratin, vimentin. Dalam semua kasus, kami mencatat adanya sel B besar dengan indeks
proliferasi tinggi (Gambar 8).

Figure 1 – Non- Figure 2 – Rhino-

Hodgkin lymphoma pharyngeal
localized on left Figure 2 – Rhino-
palatine tonsil. pharyngeal
non-Hodgkin
lymphoma.

Figure 3 – CD20-positive follicular lymphoma (immuno-histochemical stain, ×100)

Figure 4 – Mantle cell lymphoma (HE stain, ×40).
 Figure 3 – CD20-positive mantle cell lymphoma Figure 4 – Cyclin D1-positive mantle cell
lymphoma

Diskusi
Limfoma non-Hodgkin (NHL) muncul pada sekitar 20-30% kasus dari situs ekstranodal [4] dan kepala
dan leher adalah beberapa situs yang paling umum dari limfoma non-Hodgkin ekstranodal, biasanya
melibatkan jaringan limfoid orofaringeus yang terdiri dari cincin Waldeyer. , tetapi juga infiltrasi
jaringan non-limfoid. Situs yang paling terpengaruh adalah amandel (55% kasus mulut), langit-langit
(30% kasus) dan mukosa genial (2% kasus) [5].
Cincin Waldeyer termasuk amandel di dinding samping orofaringeal (tonsil palatina), tonsil
rhinofaring, jaringan limfatik faring, dan tonsil lingual [6]. Cincin Waldeyer adalah situs paling umum
dari limfoma kepala dan leher, mewakili lebih dari 50% dari kasus [7] dan limfoma non-Hodgkin non-
Hodgkin (NHL) yang terletak di sini menyumbang 10-20% dari semua kasus NHL [8] .
Cincin Waldeyer dianggap dalam klasifikasi Ann Arbor [9] sebagai jaringan limfatik, bersama dengan
thymus, limpa, usus buntu, dan peyer's patches dari usus kecil dan oleh karena itu keterlibatan daerah-
daerah ini tidak merupakan lesi 'E', terutama karena primer Keterlibatan ekstranodal jarang terjadi pada
pasien dengan penyakit Hodgkin, untuk siapa klasifikasi ini awalnya dirancang. Namun, sebagian besar
dokter membedakan tempat-tempat ini sebagai entitas khusus dengan karakteristik patologis dan klinis
yang unik dan melaporkan keterlibatan mereka sebagai satu ekstranodal.
Penelitian kami berfokus pada limfoma yang terletak di cincin Waldeyer dan sesuai dengan literatur;
dalam penelitian ini, kami mengidentifikasi keterlibatan tonsil palatina lebih umum daripada dua lokasi
lainnya - 73% kasus. Diagnosis tonsil NHL mungkin menantang karena sering ada kecurigaan klinis
karsinoma sel skuamosa, yang merupakan tumor ganas yang paling umum di situs ini.
Sebagian besar pasien dalam penelitian kami adalah orang dewasa (usia rata-rata di tahun 60-an), dan
rasio pria dan wanita adalah 0,8. Sebagian besar data dalam literatur menggambarkan rasio kesatuan
atau lebih tinggi, meskipun ada penelitian yang menyebutkan dominasi wanita [10].
Histologi yang paling umum di NHL cincin Waldeyer adalah DLBCL dengan riwayat alam yang mirip
dengan NHL nodal primer [11] dan lebih dari separuh pasien dalam penelitian kami memiliki diagnosis
ini. Meskipun bagian Hematoxylin dan Eosin bernoda standar masih menyediakan dasar untuk semua
diagnosis limfoma, sebagian besar kasus menguntungkan dari teknik tambahan untuk subklasifikasi
yang akurat dengan kepekaan dan spesifisitas tinggi.

Kesimpulan
Limfoma ganas mewakili sekitar 5% dari semua neoplasma ganas dari daerah kepala dan leher dan
situs ekstranodal yang paling sering adalah cincin Waldeyer. Untuk limfoma non-Hodgkin, manifestasi
yang paling umum adalah limfadenopati serviks, sehingga membuat otolaryngologists menjadi dokter
pertama yang menangani limfoma. Pengetahuan yang baik tentang karakteristik klinis limfoma ini dan
metode untuk menegakkan diagnosis banding sangat penting untuk terapi penyakit yang tepat.
REFERENSI
[1] Essadi I, Ismaili N, Tazi E, Elmajjaoui S, Saidi A, Ichou M, Errihani H, Primary lymphoma of the head and neck:
two case reports and review of the literature, Cases J, 2008, 1(1):426.
[2] Shenkier TN, Connors JM, Primary extranodal non-Hodgkin’s lymphomas. In: Canellos GP, Lister TA, Young BD
(eds), The lymphomas, 2nd edition, Saunders Elsevier, Philadelphia, 2006, 325–347.
[3] López-Guillermo A, Colomo L, Jiménez M, Bosch F, Villamor N, Arenillas L, Muntañola A, Montoto S, Giné E,
Colomer D, Beà S, Campo E, Montserrat E, Diffuse large B-cell lymphoma: clinical and biological
characterization and outcome according to the nodal or extranodal primary origin, J Clin Oncol, 2005,
23(12):2797–2804.
[4] Vaswani B, Shah M, Shah PM, Parikh BJ, Anand AS, Sharma G, Non-Hodgkin’s lymphoma of tongue – a case
report, Indian J Med Paediatr Oncol, 2008, 29(1):59–61.
[5] Inchingolo F, Tatullo M, Abenavoli FM, Marrelli M, Inchingolo AD, Inchingolo AM, Dipalma G, Non-Hodgkin
lymphoma affecting the tongue: unusual intra-oral location, Head Neck Oncol, 2011, 3:1.
[6] Jácomo AL, Akamatsu FE, Andrade M, Margarido NF, Pharyngeal lymphatic ring: anatomical review, J Morphol
Sci, 2010, 27(1):47–49.
[7] Ezzat AA, Ibrahim EM, El Weshi AN, Khafaga YM, AlJurf M, Martin JM, Ajarim DS, Bazarbashi SN, Stuart RK,
Zucca E, Localized non-Hodgkin’s lymphoma of Waldeyer’s ring: clinical features, management, and prognosis of
130 adult patients, Head Neck, 2001, 23(7):547–558.
[8] Economopoulos T, Fountzilas G, Kostourou A, Daniilidis J, Pavlidis N, Andreopoulou H, Nicolaou A,
Papageorgiou E, Mellou S, Dervenoulas J, Stathakis N, Primary extranodal non Hodgkin’s lymphoma of the head
and neck in adults: a clinicopathological comparison between tonsillar and non tonsillar lymphomas. (Hellenic co-
Operative Oncology Group), Anticancer Res, 1998, 18(6B):4655–4660.
[9] Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, Smithers DW, Tubiana M, Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging
Classification, Cancer Res, 1971, 31(11):1860–1861.
[10] Hart S, Horsman JM, Radstone CR, Hancock H, Goepel JR, Hancock BW, Localised extranodal lymphoma of the head
and neck: the Sheffield Lymphoma Group experience (1971-2000), Clin Oncol (R Coll Radiol), 2004, 16(3):186–192.
[11] Laskar S, Mohindra P, Gupta S, Shet T, Muckaden MA, Non-Hodgkin lymphoma of the Waldeyer’s ring: clinico-
pathologic and therapeutic issues, Leuk Lymphoma, 2008, 49(12):2263–2271.