Sistem Renin Angiotensin Aldosteron dalam Obesitas dan Peran Hipertensi

pada Sindrom Metabolik Kardiorenal

Peminda K. Cabandugama, Michael J. Gardner, James R. Sowers,
Med Clin N Am 101 (2017) 129–137
http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2016.08.009

Patofisiologi

Semua komponen dari sindrom metabolik kardiorenal (CRS) terkait dengan kelainan
metabolik dan obesitas. Hipertensi, dalam pengaturan obesitas dan CRS, hanyalah sebagian
karena volume plasma yang meluas yang mengakibatkan peningkatan curah jantung. Faktor
penting kedua dalam patogenesis hipertensi ditambah CRS dan obesitas akan meningkatkan
resistensi dari pembuluh darah perifer. Memperluas volume plasma dan hiperinsulinemia
menyebabkan peningkatan filtrasi ginjal, yang mempengaruhi natrium ginjal. Peningkatan
resistensi dari vaskular mengganggu aliran darah ke jaringan otot rangka, yang menyebabkan
lebih banyak resistensi kadar insulin dan hiperinsulinemia, menciptakan siklus setan yang
mendorong perluasan volume dan hiperfiltrasi ginjal. Pada obesitas terkait hipertensi, volume
darah intravaskular yang diperluas dan peningkatan resistensi pembuluh darah perifer, dari
waktu ke waktu, menyebabkan hipertrofi ventrikel kiri konsentris dan juga eksentrik serta
gangguan relaksasi diastolik jantung.

Kontribusi Penanganan Sodium Ginjal

Salah satu kondisi yang lebih menonjol yang umum terjadi pada hipertensi dan
komponen lainnya dari CRS adalah penanganan natrium yang terganggu. Studi awal
menunjukkan hubungan langsung antara peningkatan penyerapan insulin dan natrium melalui
peningkatan transporter nefron sodium. Hal ini menyebabkan penurunan ekskresi natrium
dan dengan demikian terjadi peningkatan dari volume intravaskular. Ada juga bukti bahwa
peningkatan resistensi insulin pada jaringan kardiovaskular (CV) berkontribusi terhadap
gangguan jantung dan vaskular dan juga relaksasi serta peningkatan kekakuan CV. Lebih
banyak penelitian kontemporer telah dilakukan lebih lanjut pada topik ini, menjelaskan peran
jaringan adiposa yang meradang (misalnya, dalam visceral dan lemak perivaskular) dapat
berperan dalam hipertensi yang terkait dengan CRS. Peradangan jaringan adiposa
kemungkinan berkontribusi terhadap aktivasi RAAS terkait dengan peningkatan sekresi
adipokin pro-inflamasi. Aktivasi sistemik yang dihasilkan mengurangi aktivasi sintesis oksida
nitrat (NO) dan peningkatan penghancuran NO dengan hasil berupa pengurangan yang
dihasilkan pada NO bioavailable dalam jaringan CV.

Sistem Renin Angiotensi Aldosteron

Di negara-negara dengan kondisi resistensi insulin seperti obesitas, RAAS sistemik

yang diaktifkan sangat penting dalam patogenesis hipertensi dan komponen lain dari CRS.
Semakin banyak hal itu, jelas bahwa jaringan adiposit perivaskular dan perivaskular yang
meradang adalah kuncinya dari aktivasi RAAS. Produksi adiposit angiotensinogen diketahui
berkontribusi pada 30% angiotensinogen sirkulasi. Gagasan bahwa produksi dari adipocyte
angiotensinogen berkontribusi pada RAAS yang diaktifkan diperkuat dengan pengamatan
tikus angiotensinogen yang kebal terhadap pengembangan obesitas, resistensi insulin, dan
hipertensi. Dalam penelitian lain, dengan ablasi angiotensinogen yang berasal dari adiposa,
tidak ada hipertensi terkait obesitas yang dikembangkan. Namun, beberapa tikus memang
terus mengembangkan obesitas. Penelitian yang berkembang ini menggarisbawahi hubungan
penting antara keduanya yaitu angiotensinogen yang berasal dari adiposit dan HTN, terutama
dalam konteks CRS.
Terdapat bukti bukti yang menunjukkan bahwa adiposit penting sebagai sumber
aldosteron yang diturunkan adrenal. Konsep ini didukung oleh pengamatan bahwa orang
gemuk, terutama wanita, telah meningkatkan tingkat sirkulasi dari aldosteron. Penelitian
terbaru menunjukkan bahwa aldosteron menginduksi aktivasi reseptor mineralokortikoid
(MR) pada jaringan vaskular dapat dengan sendirinya menjadi faktor penghambat dalam
kekakuan vaskular dengan rangsangan terjadinya stres oksidatif, radang, modulasi kekebalan
maladaptif, dan fibrosis. Karena itu, aktivasi MR ini mungkin menjadi target terapeutik untuk
mencegah evolusi kekakuan vaskular dan hipertensi dalam diet yang menyebabkan obesitas.

Aktivasi Sistem Nervus Simpatik

Beberapa penelitian telah mendukung peran aktivasi sistem saraf simpatik (SNS) pada
hipertensi terkait obesitas. Penelitian ini telah menunjukkan bahwa ada penguatan lingkungan
simpatik pada pasien dengan obesitas. Salah satu mekanisme yang bertanggung jawab untuk
peningkatan tekanan darah akibat SNS adalah melalui peningkatan hormon leptin, yang dapat
mendorong aktivasi SNS. Memang kekurangan leptin, bersamaan dengan berkurangnya
aktivasi SNS, telah dikaitkan dengan kecenderungan hipotensi postural. Tingkat leptin yang
kronis juga telah terbukti mengurangi natriuresis dan menyebabkan penurunan viral load
naskular. Dengan demikian, hiperinsulinemia, aktivasi RAAS, SNS, dan juga hiperlipidemia
semuanya dapat beraksi dengan cara umpan balik positif untuk meningkatkan hipertensi yang
terkait dengan obesitas, resistensi insulin, dan CRS. Aktivasi RAAS juga dapat bekerja dalam
loop umpan balik positif dengan SNS yang diaktifkan seperti ditunjukkan (Gambar 1 dan 2).
Sebagai contoh, peningkatan lalu lintas saraf simpatis lalu lintas meningkatkan produksi renin
sel juxtaglomerular, dan RAAS yang aktif mempromosikan aktivasi SNS. Efek RAAS yang
diaktivasi pada aktivasi SNS meliputi penghambatan reuptake norepinephrine pada terminal
saraf simpatis presinaptik. Kontributor lain untuk peningkatan nada simpatik pada pasien
obesitas adalah pernapasan yang tidak teratur dan sleap obstruftive apnea, keduanya terlihat
pada banyak pasien dengan CRS. Dengan demikian, RAAS dan SNS bekerja dalam lingkaran
umpan balik positif untuk meningkatkan hipertensi pada pasien dengan obesitas, resistensi
insulin, dan komponen CRS lainnya.

Peran Pemblokiran dari Sistem Renin Angiotensin Aldosteron Pada Sistem Metabolik
Kardiorenal

Akumulasi bukti telah menunjukkan manfaat blokade RAAS dalam memperbaiki

banyak aspek maladaptif dari CRS, terutama pada pasien dengan resistensi insulin dan juga
obesitas. Sampai saat ini, beberapa penelitian menggunakan enzim pengubah angiotensin
(ACE) inhibitor dan angiotensin II-receptor blocker (ARBs) telah menunjukkan manfaatnya
pada pengobatan hipertensi, gagal jantung kongestif, dan penyakit arteri koroner, dan juga
dapat sebagai pencegahan penyakit kardiovaskular (CVD) dan penyakit ginjal kronis (CKD)
pada pasien diabetes tipe 2. Studi TROPHY (Percobaan mencegah hipertensi), di mana
pasien obesitas diacak dalam protokol buta ganda. Kelompok yang menerima peningkatan
dosis hidroklorotiazida (12,5, 25, dan 50 mg) versus Lisinopril (10, 20, dan 40 mg) dengan
tujuan diastolik kurang dari 90 mmHg, menunjukkan beberapa bukti penurunan tekanan
darah lebih besar dengan lisinopril. Secara statistik signifikan, hasil untuk pasien obesitas
yang menerima lisinopril menunjukkan 60% telah mencapai tujuan dari tekanan darah
dibandingkan dengan 43% mengkonsumsi hydrochlorothiazide (HCTZ).

Gambar 1. Figure 1
 Gambar 2. Figure 2

Secara Metabolik, juga dicatat bahwa pasien di kelompok penelitian HCTZ untuk profil
metaboliknya kurang optimal, kadar glukosa plasma yang secara signifikan lebih tinggi, dan
mengurangi potassium plasma bila dibandingkan dengan lisinopril. Subanalisis lain dari
pasien dengan sindrom metabolik dalam perawatan untuk menargetkan survei dibandingkan
Irbesartan dengan sendirinya dan dikombinasikan dengan hydrochlorothiazide. Temuan
disertakan penurunan tekanan darah yang signifikan, dan secara metabolisme, irbesartan
ditemukan meringankan efek dari HCTZ yang tidak diinginkan pada kelompok kombinasi.
Apalagi di sana juga mengalami peningkatan signifikan secara statistik yang dicatat pada
parameter CRS lainnya, termasuk lingkar pinggang pada pria dan wanita. Konsep bahwa
inhibitor RAAS dapat memperbaiki efek negatif CRS ditunjukkan dalam uji coba yang
membandingkan HCTZ monoterapi versus monoterapi valsartan versus kombinasi 2 pada
pasien dengan sindroma metabolik. Hasil yang signifikan dari penelitian ini menunjukkan
adanya peningkatan Di A1C dan trigliserida hanya di lengan penelitian HCTZ saja. Ini sekali
lagi memantapkan anggapan bahwa penggunaan antagonis RAAS bersifat protektif terhadap
sifat resistensi insulin diuretik, bila digunakan secara bersamaan.

Pemanfaatan Inhibitor Langsung Renin dan Antagonis Reseptor Mineralokortikoid

Dalam Mengobati Hipertensi pada Cardulienal Metabolic Syndrome

Sebuah peringatan perlu dipertimbangkan saat mempertimbangkan peran penghambat

renin langsung dan MR agonis pada populasi dengan obesitas dan sindrom metabolik, seperti
halnya dengan komponen ini yang belum dipelajari secara komprehensif. Studi ALTITUDE
(Aliskiren Trial Diabetes Tipe 2 Menggunakan Endpoint Cardiorenal), yang membandingkan
penambahan penghambat renin aliskiren versus plasebo sebagai tambahan pada inhibitor
ACE (ACE-I) atau angiotensin receptor blocker (ARB), secara definitif menunjukkan bahwa
tidak ada manfaatnya untuk menambahkan aliskiren pada terapi yang telah ditetapkan
sebelumnya. Padahal, studi itu pun harus dihentikan sebelum waktunya karena kejadian
kardiovaskular yang lebih besar dilaporkan di aliskiren. Jadi, saat ini tidak ada bukti yang
menunjukkan manfaat menggunakan kombinasi blokade RAAS dengan ARB plus renin atau
ACE inhibitor. Ada bukti kuat bahwa agonis MR berkhasiat dalam mengobati populasi
hipertensi dengan obesitas dan CRS. Pendekatan ini tampaknya sangat penting pada pasien
dengan hipertensi resisten. Ada beberapa studi yang sedang dilakukan di bidang ini. Studi ini
didukung lebih lanjut oleh kerja berkelanjutan yang menunjukkan adanya korelasi langsung
dengan target MR endotel untuk memperbaiki pengaruhnya terhadap kekakuan vaskular.

Review Guidline Terbaru

Pedoman antihipertensi terbaru yang fokus secara khusus pada subset pasien dengan
obesitas dan resistensi insulin berasal dari European Society 2013 Hipertensi (ESH) dan
European Society for Cardiology (ESC). Andalannya, pilihan pengobatan awal terus menjadi
modifikasi gaya hidup, dengan lebih besar penekanan pada penurunan dari berat badan.
Rekomendasi untuk intervensi farmasi awal adalah dengan inhibitor RAAS atau penghambat
saluran kalsium, karena CRS dianggap keadaan prediabetik, dan beberapa pilihan lain yang
tersedia cenderung memperburuk resistensi insulin pada subset pasien hipertensi tersebut.
Sayangnya, pedoman komite nasional bersama kedelapan (JNC 8) yang baru diterbitkan,
yang juga dikenal sebagai Pedoman Berbasis Sampel 2014 untuk Pengelolaan Tekanan Darah
Tinggi pada Orang Dewasa, tidak membuat rekomendasi khusus untuk hipertensi.
Jalur Ini dibandingkan dengan JNC 7, yang memiliki rekomendasi untuk pasien dengan
CRS yang berfokus terutama pada modifikasi dari gaya hidup meski tidak disebutkan soal
farmasi. Tren serupa dicatat dengan panduan hipertensi National Institute for Health and Care
Excellence (NICE) tahun 2011, yang diterbitkan bekerjasama dengan British Hypertension
Society, serta dengan rekomendasi Program Pendidikan Hipertensi Kanada. Kedua kelompok
pedoman cenderung berfokus terutama pada konsep intervensi gaya hidup sambil tidak
berkomentar soal farmasi Intervensi dengan subset pasien ini.

Kesimpulan

Terdapat beberapa faktor yang menghubungkan hipertensi dan CRS. Saat ini sudah ada
bukti yang menunjukkan bahwa aktivasi RAAS dan SNS adalah faktor interaktif yang
mencetuskan Hipertensi serta komponen CRS lainnya. Agen yang menghalangi RAAS
menjadi andalan manajemen dengan kebanyakan dokter yang merawat subset pasien ini.
Bahkan dengan munculnya obat baru, kebanyakan dokter terus menggunakan kelas farmasi
ini karena profil keselamatan dan kesuksesan jangka panjangnya. Namun, optimalnya
pengelolaan intervensi farmakologis hipertensi pada pasien dengan Obesitas dan CRS belum
didefinisikan secara lebih pasti. Kebanyakan pedoman hipertensi cenderung mengabaikan
pengelolaan farmakologis dari subkelompok pasien ini, dengan beberapa fokus hanya pada
intervensi modifikasi gaya hidup, sementara yang lain punya kecenderungan tidak menyebut
mereka sama sekali. Ini jelas menunjukkan kelangkaan informasi tentang pengelolaan
hipertensi pada populasi ini, dan lebih banyak penelitian mengenai peran terkait RAAS dan
blokade sistem ini harus menghasilkan material yang lebih pasti.