Artikel Status Vitamin D Ibu di Trimester Kedua Akhir dan

Risiko Preeklamsia Parah di Cina Tenggara

Xin Zhao 1,2, †, Rui Fang 2, †, Renqiang Yu 3, Daozhen Chen 4, Jun Zhao 4 dan Jianping Xiao 1, *
1 Departemen Obstetri, Rumah Sakit Bersalin dan Anak Kesehatan Wuxi yang berafiliasi dengan Universitas Kedokteran
Nanjing,
Wuxi 214002, Cina; zhaoxin63147@163.com 2 Pusat Pengobatan Reproduksi, Rumah Sakit Bersalin dan Anak Kesehatan
Wuxi yang berafiliasi denganKedokteran Nanjing
Universitas, Wuxi 214002, Cina; wfangruix@163.com 3 Departemen Rumah Sakit Baru Lahir, Rumah Bersalin Wuxi dan
Rumah Sakit Anak Berafiliasi ke Nanjing Medical University,
Wuxi 214002, Cina; yurenqiang553@163.com 4 Laboratorium Sentral, Rumah Sakit Persalinan dan Anak Wuxi yang
Berafiliasi dengan Universitas Kedokteran Nanjing,
Wuxi 214002, Cina; chendaozhen@163.com (DC); chalange@163.com (JZ) * Korespondensi: jianpingxiaowx@163.com;
Tel .: + 86-510-8272-5161 † Para penulis ini memberikan kontribusi yang sama untuk pekerjaan ini.
Diterima: 17 November 2016; Diterima: 10 Februari 2017; Diterbitkan: 14 Februari 2017

Abstrak: Hubungan antara defisiensi vitamin D ibu dan risiko preeklampsia berat masih diperdebatkan. Dalam
penelitian ini, kami bertujuan untuk mengevaluasi status vitamin D pada wanita hamil Cina dan menyelidiki
hubungannya dengan kemungkinan berkembangnya preeklamsia berat. Sebuah penelitian kohort dilakukan pada
13.806 wanita hamil yang secara rutin mengunjungi klinik perawatan antenatal dan kemudian melahirkan di Rumah
Sakit Bersalin dan Kesehatan Anak Wuxi. Semua subjek dalam kelompok memiliki konsentrasi serum 25-
hydroxyvitamin D (25 (OH) D) yang diukur selama kehamilan. Prevalensi tinggi defisiensi vitamin D ibu (25 (OH)
D <50 nmol / L) ditemukan. Wanita hamil yang memiliki BMI berbeda sebelum kehamilan memiliki konsentrasi
serum 25 (OH) D yang berbeda secara signifikan. Ada juga perbedaan yang signifikan dalam konsentrasi serum 25
(OH) D pada wanita hamil dari berbagai usia. Konsentrasi serum 25 (OH) D secara signifikan lebih rendah pada
wanita hamil yang kemudian mengalami preeklampsia berat dibandingkan dengan mereka yang tidak. Kekurangan
vitamin D ibu pada 23-28 minggu kehamilan sangat terkait dengan peningkatan peluang untuk preeklampsia berat
setelah disesuaikan untuk pembaur yang relevan (OR yang disesuaikan, 3,16; 95% CI, 1,77-5,65). Penelitian lebih
lanjut diperlukan untuk menyelidiki apakah suplemen vitamin D akan mengurangi risiko preeklampsia berat dan
meningkatkan hasil kehamilan.
Kata kunci: status vitamin D; serum 25 (OH) D; wanita hamil; preeklampsia berat
1. Pendahuluan
Vitamin D adalah nutrisi penting untuk kesehatan manusia [1]. Sebagai prekursor hormon steroid, terutama
dibuat di kulit melalui paparan radiasi ultraviolet B. Vitamin D mengalami hidroksilasi menjadi 25-hydroxyvitamin
D (25 (OH) D) di hati, yang kemudian diubah menjadi bentuk aktifnya 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25 (OH)
2

D) di ginjal, plasenta dan organ target

lainnya [2]. Prevalensi defisiensi vitamin D yang tinggi telah dilaporkan di seluruh dunia, dan meningkatnya
kekhawatiran juga telah dikemukakan mengenai defisiensi vitamin D ibu dan dampaknya yang merugikan [3,4].
Kekurangan vitamin D selama kehamilan dapat menyebabkan beberapa masalah kesehatan yang merugikan pada ibu
dan bayi, yang termasuk metabolisme tulang janin yang abnormal dan depresi postnatal ibu yang dapat bertahan
hingga usia lanjut [5]. Selain efek klasik pada mineralisasi tulang dan penyerapan kalsium, vitamin D memainkan
peran penting dalam imunomodulasi. Ini adalah
Nutrisi 2017, 9, 138; doi: 10.3390 / nu9020138 www.mdpi.com/journal/nutrients
nutrient
Nutrisi 2017, 9, 138 2 dari 13

menyarankan bahwa vitamin D dapat membantu mengatur respon inflamasi maternal terhadap janin, yang sangat
penting dalam mempertahankan kehamilan normal [6, 7].
Preeklampsia adalah gangguan kehamilan multisistem yang didefinisikan oleh hipertensi onset baru dan
proteinuria setelah 20 minggu kehamilan [8,9]. Preeklampsia mempengaruhi 2% -8% dari semua kehamilan dan
tetap menjadi penyebab utama kematian dan morbiditas ibu dan perinatal, termasuk kelahiran prematur dan kecil
untuk usia kehamilan [10]. Pengiriman plasenta adalah satu-satunya obat yang efektif untuk preeklamsia. Ibu
dengan riwayat preeklamsia memiliki peningkatan risiko untuk penyakit kardiovaskular di kemudian hari [11].
Preeklamsia berat terjadi pada 1% -2% dari semua kehamilan, yang mungkin menjadi rumit dengan plasenta
abruptio, gagal ginjal akut, atau hemolisis, peningkatan enzim hati, dan sindrom trombosit yang rendah (HELLP),
dan sering dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari efek samping. hasil kehamilan [11,12]. Meskipun diagnosis
preeklamsia dikarakterisasi dengan baik, etiologinya tetap sulit dipahami. Manifestasi klinis preeklampsia biasanya
muncul pada paruh kedua kehamilan, tetapi mekanisme patogenik potensial mungkin terjadi jauh lebih awal.
Preeklamsia dihipotesiskan dikaitkan dengan beberapa faktor yang berkontribusi termasuk invasi trofoblas
abnormal, penurunan perfusi plasenta, gangguan remodeling arteri spiral, disfungsi endotel, stres oksidatif dan
respon inflamasi maternal yang berlebihan [13,14].
Banyak target nutrisi potensial untuk intervensi preeklampsia telah disarankan. Ada minat yang berkembang
dalam peran status vitamin D ibu dalam pengembangan patofisiologi preeklampsia. Telah dilaporkan bahwa kadar
serum sitokin inflamasi, seperti IL-6, TNF-α dan IL-10, jelas meningkat pada wanita dengan preeklamsia [15,16].
Vitamin D memiliki efek imunosupresif, dan defisiensi vitamin D dilaporkan berhubungan dengan peningkatan
sekresi sitokin proinflamasi pada wanita sehat [17]. Studi in vitro menunjukkan bahwa 1,25 (OH)
2
D
3
dapat memodulasi ekspresi IL-6 dan TNF-α dengan menekan NF-κB [18,19]. Hal ini juga
menemukan bahwa vitamin D menghambat aktivasi dan proliferasi sel T dan merangsang sekresi IL-10 dan
produksi sel T-regulatory, yang vital dalam toleransi kekebalan ibu untuk implantasi plasenta normal [20,21].
Beberapa studi epidemiologi telah menyelidiki hubungan antara status vitamin D ibu dan preeklampsia [22,23],
dan hubungan antara defisiensi vitamin D ibu dan preeklampsia berat telah dilaporkan [12,24]. Namun, temuan tidak
konsisten dan tidak semua penelitian telah mendeteksi hubungan ini [25-27]. Sebagian besar penelitian dilakukan
terutama pada populasi Kaukasia, dan beberapa penelitian dibatasi oleh ukuran sampel yang kecil, dan faktor
pembaur yang relevan seperti musim pengambilan sampel darah tidak dikontrol. Selain itu, tidak ada konsensus
tentang panduan suplementasi vitamin D untuk ibu hamil Cina karena data yang tidak mencukupi tentang status
vitamin D untuk populasi ini, dan studi epidemiologi skala besar pada hubungan antara vitamin D dan hasil
kehamilan yang merugikan serta RCT yang sesuai adalah juga kurang. Tujuan dari penelitian kami adalah untuk
menyelidiki status vitamin D pada wanita hamil Cina dari kelompok besar dan menentukan hubungan antara
defisiensi vitamin D pada usia kehamilan 23-28 minggu dan kemungkinan preeklampsia berat.
2. Bahan dan Metode
2.1. Studi Populasi
Penelitian ini dilakukan pada wanita hamil yang secara rutin mengunjungi klinik perawatan antenatal dan
kemudian disampaikan di Rumah Sakit Bersalin dan Kesehatan Anak Wuxi antara Januari 2011 dan Desember
2013. Rumah Sakit Bersalin dan Kesehatan Anak Wuxi adalah pusat perawatan kesehatan tersier dengan sekitar
12.000 pengiriman per tahun, terutama menyediakan layanan bagi penduduk perkotaan di Wuxi, selatan provinsi
Jiangsu di Cina. Semua peserta dalam penelitian kami berasal dari daerah perkotaan Wuxi (lintang 31,57◦N) dan
mereka yang dilengkapi dengan kalsium dan vitamin D sebelum pengambilan sampel darah dikeluarkan. Wanita
hamil dengan anomali janin atau kondisi medis yang sudah ada sebelumnya termasuk hipertensi kronis, penyakit
ginjal dan diabetes pregestasional juga dikeluarkan. Total
Nutrien 2017, 9, 138 3 dari 13

dari 13.806 wanita hamil direkrut dalam penelitian ini, dan sampel darah non-puasa mereka dibelokkan selama
kehamilan. Di antara subjek, 11.151 wanita hamil memberikan darah mereka selama 23-28 minggu kehamilan dan
mereka dimasukkan dalam studi lebih lanjut menyelidiki hubungan antara vitamin D ibu dan risiko preeklampsia
berat. Informed consent tertulis diperoleh dari semua mata pelajaran. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan
Deklarasi Helsinki dan telah disetujui oleh Dewan Etika Penelitian Medis dari Rumah Sakit Bersalin dan Kesehatan
Anak Wuxi.
2.2. Definisi Preeklampsia Berat
Kami menerapkan kriteria internasional untuk menentukan preeklampsia sebagai adanya hipertensi (tekanan
darah sistolik (SBP) ≥140 mmHg dan / atau tekanan darah diastolik (DBP) ≥90 mmHg) pada 2 kesempatan
setidaknya 6 jam setelah 20 minggu kehamilan dengan proteinuria terdeteksi ≥0,3 g / 24 jam atau> 1 oleh dipstick
urin pada wanita normotensif sebelumnya [8,11,28]. Menurut kriteria International Society for the Study of
Hypertension in Pregnancy (ISSHP), preeklamsia berat didiagnosis jika setidaknya satu dari gejala berikut muncul:
SBP ≥160 mmHg; DBP ≥110 mmHg; bukti kerusakan organ lainnya termasuk proteinuria ≥3 g / 24 jam atau 3+
pada dipstik urin, oliguria, edema paru, disfungsi hati, trombositopenia atau gangguan sistem saraf pusat (gangguan
penglihatan, sakit kepala).
2.3. Pengumpulan Data
Informasi demografi termasuk usia ibu, graviditas, paritas, indeks massa tubuh pra-kehamilan (BMI) dan
musim konsepsi dikumpulkan melalui wawancara langsung saat pendaftaran pada trimester pertama. BMI pra-
kehamilan (berat badan (kg) / tinggi badan (m) 2) didasarkan pada berat badan pra-kehamilan yang dilaporkan
sendiri dan tinggi badan yang diukur. Jika berat badan pra-kehamilan tidak diketahui, berat pada kunjungan pertama
pada trimester pertama digunakan sebagai proxy. Data klinis pada usia kehamilan, musim pada pengambilan sampel
darah dan tingkat serum total kalsium diperoleh dari rekam medis. Usia kehamilan ditentukan sesuai dengan tanggal
menstruasi terakhir dan dikonfirmasi oleh laporan ultrasound pada trimester pertama. Musim konsepsi dan musim
pada pengambilan sampel darah diklasifikasikan sebagai musim semi (dari 19 Maret hingga 28 Mei), musim panas
(dari 29 Mei hingga 3 Oktober), musim gugur (dari 4 Oktober hingga 30 November), dan musim dingin (dari 1
Desember hingga 18 Maret ) sesuai dengan fitur iklim yang berbeda di Wuxi [4,29]. Rekam medis disarikan untuk
memastikan diagnosis preeklamsia berat berdasarkan tekanan darah dan pengukuran protein urin selama kehamilan,
antepartum dan persalinan. Data tentang SBP, DBP dan protein urine juga dicatat. Ringkasan pengiriman usia
kehamilan, BMI ibu saat melahirkan, berat lahir dan skor Apgar 1 menit / 5 menit direkam oleh dokter kandungan.
2.4. Pengambilan Sampel dan Assay 25 (OH) D
Sampel darah ibu yang tidak berpuasa dikumpulkan dan disimpan selama kehamilan dari 13.806 wanita hamil
yang memenuhi syarat, dan mayoritas dari mereka (n = 11.151, 80,8%) dikumpulkan selama akhir midtrimester
pada 23-28 minggu kehamilan ketika skrining antenatal rutin untuk diabetes mellitus kehamilan dilakukan. Sampel
serum segera dipisahkan dengan sentrifugasi pada 3500 rpm pada 4
◦
C selama 10 menit dan disimpan dalam aliquot pada −80
◦

C. 25 (OH) D sangat stabil dalam serum dengan

waktu paruh sekitar 3 minggu dan dengan demikian dianggap sebagai biomarker serum yang akurat untuk
menunjukkan status vitamin D [30,31]. Konsentrasi serum 25 (OH) D diukur dengan menggunakan immunoassay
chemiluminescence otomatis (Liaison; DiaSorin, Stillwater, MN, USA). Batas bawah dan atas 25 (OH) D deteksi
adalah 10 nmol / L dan 375 nmol / L, masing-masing. Dua tingkat kontrol kualitas internal yang disediakan oleh
pabrikan (DiaSorin Inc., Stillwater, MN, USA) dijalankan dalam rangkap dua dalam setiap pengujian. Koefisien
inter-assay dan intra-assay variasi adalah 5,2% dan 8%, masing-masing. Tidak ada definisi yang diakui secara
universal kekurangan vitamin D ibu selama kehamilan, jadi kami menggunakan titik cut-off yang disarankan oleh
Endocrine Society, dan status vitamin D dikategorikan
Nutrisi 2017, 9, 138 4 dari 13

sebagai kekurangan ketika serum 25 ( OH) D level di bawah 50 nmol / L [32]. Titik potong yang sama untuk
defisiensi vitamin D telah digunakan sebelumnya dalam literatur [4].
2.5. Analisis Statistik
Semua analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SPSS versi 20.0 (SPSS Inc., Chicago,
IL, USA). Variabel kontinyu dibandingkan menggunakan uji Mann-Whitney U atau uji Kruskal-Wallis, sedangkan
variabel kategori dibandingkan dengan menggunakan uji Chi Square (χ2). Perbedaannya dianggap signifikan secara
statistik ketika p <0,05. Analisis regresi logistik biner digunakan untuk menentukan hubungan antara serum ibu 25
(OH) D (<50 nmol / L versus ≥50 nmol / L) dan kemungkinan preeklampsia berat. Rasio odds yang tidak
disesuaikan / disesuaikan (OR) dan 95% CI dihitung. Variabel perancu yang relevan dikontrol untuk dalam analisis
regresi logistik biner termasuk BMI pra-kehamilan, usia ibu, paritas dan musim pengambilan sampel darah ibu, yang
dianggap terkait dengan risiko preeklampsia berat atau terkait dengan status vitamin D.
3. Hasil
3.1. Distribusi Konsentrasi Serum 25 (OH) D Selama Kehamilan
Usia ibu dari semua subjek berkisar antara 17-42 tahun dengan rata-rata (SD) 27,3 (3,9) tahun (n = 13,806).
Sebanyak 38, 12.000 dan 1768 wanita hamil memiliki konsentrasi serum 25 (OH) D masing-masing yang diukur
pada trimester pertama, kedua dan ketiga. Persentase wanita hamil dengan tingkat serum 25 (OH) D di bawah 50
nmol / L pada trimester pertama, kedua dan ketiga adalah 81,3%, 77,4% adalah dan 81,3%, 78,8%, 77,4% dan
masing-masing 78,8%, masing-masing (Gambar (Gambar 1).
1).
Gambar 1. Vitamin Gambar 1. Status vitamin D Status D di antara ibu hamil hamil wanita di dalam yang pertama, pertama,
kedua kedua dan ketiga dan trimester.
trimester ketiga. Trimester pertama,
usia kehamilan 1-12 minggu (n = 38); trimester kedua, usia kehamilan 13-28 minggu (n = 12.000); trimester ketiga, usia
kehamilan 29-40 minggu (n = 1768). Status vitamin D diindikasikan sebagai nilai rata-rata dari serum 25-hydroxyvitamin D (25
(OH) D) tingkat (<30 nmol / L; 30-49,9 nmol / L; 50-74,9 nmol / L dan ≥75 nmol / L).
3.2. Status Vitamin D Ibu pada 23–28 Minggu Gestasi
Nilai rata-rata konsentrasi serum 25 (OH) D dari 11.151 wanita hamil yang diukur pada 23-28 minggu
kehamilan adalah 37,7 nmol / L (Tabel 1). Kami menemukan perbedaan yang signifikan dalam konsentrasi serum 25
(OH) D pada wanita hamil pada usia yang berbeda (p <0,001), dan konsentrasi serum 25 (OH) D jelas lebih rendah
pada wanita hamil selama 35 tahun. Berdasarkan BMI pra-kehamilan mereka, wanita hamil dikategorikan sebagai
kurus (<18 kg / m2), berat badan normal (18–24,9 kg / m2) atau kelebihan berat badan (≥25 kg / m2), dan serum 25
(OH) Konsentrasi D secara signifikan berbeda di antara mereka (p <0,001). Wanita hamil yang kelebihan berat
badan sebelum kehamilan memilikijelas lebih rendah pada tahun
Nutrisi yang2017, 9, 138 5 dari 13

serum 25 (OH) D, sementara tidak ada perbedaan yang signifikan dalam konsentrasi serum 25 (OH) D antara wanita
hamil dengan berat badan normal dan Berat badan kurang sebelum kehamilan. Tidak ada perbedaan yang signifikan
yang diamati pada konsentrasi serum midgestasional 25 (OH) D pada ibu-ibu bayi dengan berat lahir rendah (<2500
g), berat lahir normal (2500–4000 g) dan berat lahir tinggi (> 4000 g) (p = 0,344). Konsentrasi maternal 25 (OH) D
tidak berbeda secara signifikan antara ibu dengan persalinan prematur (<37 minggu kehamilan) dan ibu dengan
pemberian jangka waktu (≥37 minggu) (p = 0,489). Wanita multipara memiliki konsentrasi serum lebih tinggi 25
(OH) D dibandingkan dengan wanita nulipara (p <0,001). Variasi musiman yang luar biasa pada konsentrasi 25
(OH) D maternal ditemukan (p <0,001) dan tertinggi ketika darah diambil pada musim panas (44,8 ± 15,2 nmol / L)
dan terendah di musim dingin (30,6 ± 9,9 nmol / L).
Tabel 1. Konsentrasi serum 25 (OH) D dari wanita hamil dikelompokkan berdasarkan karakteristik yang berbeda.
Karakteristik n (%)
Serum 25 (OH) D (nmol / L)
Berarti (Rentang)SD
Nilai p
Total 11,151 (100) 37,7 (10,0–76,7) 14,1
Usia <0,001
17–24 (tahun) 2960 (26,5) 37,8 ( 10.1–76.6) 14.1 25-29 (tahun) 5298 (47.5) 38.6 (10.0–76.7) 14.5 30–34 (tahun) 2226 (20.0)
36.5 (10.0-76.5) 13.4 ≥35 (tahun) 667 (6.0) 33.7 ( 11.4–70.3) 11.8
BMI pra-kehamilan <0,001
<18 kg / m2 768 (6,9) 38,4 (11,0–74,0) 14,8 18–24,9 kg / m
2 9353 (83,9) 38,0 (10,0–76,6) 14,1 ≥25 kg / m2 1030 (9.2) 34.5 (10.0–70.0) 12.7
BW 0.344
<2500 g 255 (2.3) 38.7 (10.1–73.9) 16.2 2500–4000 g 10,436 (93.6) 37.6 (10.0–76.6) 14.0> 4000 g 460 (4.1) 38.2 (13.1-72.9)
14.4
GA pada pengiriman 0.489
<37 minggu 474 (4.3) 38.2 (10.1–74.0) 15.3 ≥37 minggu 10,677 (95.7) 37.7 (10.0–76.6) 14.0
Paritas <0.001
nulliparous 9918 (88.9) 37.5 (10.0– 76,6) 14,1 multipara 1233 (11,1) 39,0 (13,6-76,3) 13,7
Musim pengambilan sampel darah <0,001
Musim Semi 2059 (18,5) 33,8 (14,5–65,7) 12,3 Musim Panas 3390 (30,4) 44,8 (10,0–76,6) 15,2 Musim Gugur 2535 (22,7) 40. 2
(10.0–72.3) 12.8 Winter 3167 (28.4) 30.6 (10.1–56.0) 9.9
25 (OH) D, 25-hydroxyvitamin D; BMI, indeks massa tubuh; BB, berat lahir; GA, usia kehamilan. Perbandingan dibuat
menggunakan tes Mann-Whitney U.

Dalam kohort ini, prevalensi defisiensi vitamin D (<50 nmol / L) adalah 78,9% (Tabel 2) dan hanya 0,3%
wanita memiliki tingkat serum 25 (OH) D lebih dari 75 nmol / L. Kekurangan vitamin D paling umum (91,4%) pada
wanita hamil di atas 35 tahun. Prevalensi defisiensi vitamin D secara signifikan lebih tinggi pada wanita hamil yang
memiliki BMI ≥25 kg / m2 sebelum kehamilan (p <0,001). Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
prevalensi defisiensi vitamin D antara ibu dengan kelahiran prematur dan ibu dengan pengiriman jangka (p = 0,05),
atau antara ibu hamil multipara dan nulipara (p = 0,601). Serum 25 (OH) D di bawah 50 nmol / L paling umum di
musim dingin (93,9%) dan paling tidak umum di musim panas (60,9%) (Gambar 2).
Nutrien 2017, 9, 138 6 dari 13
Tabel 2. Konsentrasi serum 25 (OH) D dari wanita hamil menurut kategori variabel perancu yang relevan.
Kategori n
Serum <50 n (%) 25 (OH) D (nmol / L)
50-74.9 n (%) ≥75 n (%)
p Nilai
Semua 11,151 8799 (78,9) 2318 (20,8) 34 (0,3)
Usia < 0,001
17–24 (tahun) 2960 2317 (78,3) 637 (21,5) 6 (0,2) 25-29 (tahun) 5298 4019 (75,8) 1255 (23,7) 24 (0,5) 30–34 (tahun) 2226 1878
(84,3) 344 (15,5) 4 (0,2)
≥35 (tahun) 667 610 (91,4) 57 (8,6) 0
BMI Pre-Kehamilan <0,001
<18 kg / m
2 768 585 (76,2) 183 (23,8) 0 18–24,9 kg / m2 9353 7305 (78,1) 2011 (21,5) 37 (0,4)
≥25 kg / m2 1030 609 (88,3) 121 (11,7) 0
GA pada saat pengiriman 0,05
<37 minggu 474 357 (75,3) 117 (24,7) 0 ≥37 minggu 10,677 8443 (79.1) 2200 (20.6) 34 (0.3)
Parity 0.601
nulliparous 9918 7830 (78.9) 2058 (20.8) 30 (0.3) multiparous 1233 966 (78.4) 258 (20.9) 9 (0.7)
25 (OH) D, 25- hydroxyvitamin D; BMI, indeks massa tubuh; BB, berat lahir; GA, usia kehamilan. Perbandingan dibuat
perbandingan menggunakan χ2 adalah tes.
dibuat menggunakan tes χ.
Gambar 2. Gambar Vitamin 2. Status vitamin D Status D antara ibu hamil yang didasarkan pada berbagai musim musim berbeda
untuk darah untuk pengambilan sampel.
pengambilan sampel darah. Status
vitamin D diindikasikan sebagai serum 25-hydroxyvitamin D (25 (OH) D) tingkat (<30 nmol / L; 30-49,9 nmol / L; 50-74,9 nmol
/ L dan ≥75 nmol / L). Musim pengambilan sampel darah diklasifikasikan sebagai musim semi (dari 19 Maret hingga 28 Mei),
musim panas (dari 29 Mei hingga 3 Oktober), musim gugur (dari 4 Oktober hingga 30 November), dan musim dingin (dari 1
Desember hingga 18 Maret). Prevalensi defisiensi vitamin D ibu (25 (OH) D <50 nmol / L) tertinggi di musim dingin (93,9%)
dan terendah di musim panas (60,9%).
3.3. Status Vitamin D dan Risiko Preeklampsia yang Parah
Di antara 11.151 wanita hamil yang status vitamin Dnya dinilai selama 23-28 minggu kehamilan, 139 (1,2%)
kemudian mengalami preeklamsia berat. Seperti yang diharapkan, ada perbedaan yang signifikan
Nutrisi 2017, 9, 138 7 dari 13

SBP, DBP, protein urin per 24 jam, usia kehamilan, BMI ibu saat melahirkan, skor Apgar 1-mnt / 5-menit dan berat
lahir antara yang berat. kasus preeklamsia dan kasus kontrol (p <0,001) (Tabel 3). Kadar 25 (OH) D midgestational
serum ditemukan secara signifikan lebih rendah pada wanita dengan preeklampsia berat dibandingkan dengan yang
tidak (p <0,001), sementara tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan dalam konsentrasi serum kalsium total
antara kasus preeklampsia berat dan kontrol ( p = 0,129). Karakteristik demografi dan klinis lain dari wanita hamil
yang mengalami preeklampsia berat dijelaskan pada Tabel 3. Terdapat perbedaan yang signifikan dalam kejadian
preeklampsia berat pada wanita hamil dengan status vitamin D yang berbeda (<50 dibandingkan ≥50 nmol / L, p =
0,002 ) (Tabel 4). Sebanyak 1,4% wanita hamil dengan defisiensi vitamin D (<50 nmol / L) kemudian mengalami
preeklamsia berat, sementara hanya 0,6% wanita hamil dengan vitamin D yang cukup (≥50 nmol / L) mengalami
preeklamsia berat. Analisis regresi logistik biner menunjukkan bahwa kekurangan vitamin D merupakan faktor
risiko tinggi untuk preeklamsia berat (OR: 2,20; 95% CI: 1,31-3,72) (Tabel 5). Setelah mengendalikan faktor
pembaur termasuk usia ibu, paritas, BMI pra-kehamilan dan musim pengambilan sampel darah ibu, lebih dari 3 kali
lipat peningkatan kemungkinan preeklamsia berat diamati pada wanita hamil dengan defisiensi vitamin D
(disesuaikan OR: 3,16; 95% CI: 1,77-5,65).
Tabel 3. Karakteristik demografi dan klinis ibu hamil dengan preeklamsia berat dan mereka yang tidak.
Karakteristik Kasus SPE n = 139 Kasus Non-SPE n = 11,012 p Nilai
Umur (tahun) 27,3 ± 4,3 27,3 ± 3,9 0,605 BMI Pra-Kehamilan (kg / m2) 21,7 ± 3,5 21,4 ± 2,6 0,945
Graviditas 1,9 ± 1,1 2,0 ± 1,1 0,951
Paritas 1.1 ± 0.3 1.1 ± 0.3 0.644
Musim konsepsi
Musim Semi Musim Panas 17 (12.2) 61 (43.9) 2748 (24.9) 3269 (29.7)
<0.001
Musim Gugur 12 (8.6) 2048 (18.6) Musim Dingin 49 9 (35.3) 2947 (26.8)
Musim pengambilan sampel darah
Musim Semi Musim Panas 29 (20,9) 48 (34,5) 2030 (18,4) 3342 (30,4)
<0,001
Musim Gugur 13 (9,4) 2522 (22,9) Musim Dingin 49 (35,2) 3118 (28,3)
Kalsium (mmol / L) 1,6 ± 0,1 1,7 ± 0,3 0,01 25 (OH) D (nmol / L) 32,8 ± 11,7 37,7 ± 14,1 <0,001 SBP (mmHG) 154,0 ± 8,4
121,5 ± 8,2 <0,001 DBP (mmHG) 107,0 ± 10,3 77,0 ± 6,5 <0,001 protein Urin ( g / 24 h) 2,7 ± 0,7 0,0 ± 0,1 <0,001 BW (g) 2689
± 835 3358 ± 935 <0,001 BMI saat melahirkan (kg / m
2
) 28,4 ± 4,5 27,3 ± 3,0 <0,001 GA pada saat pengiriman (minggu) 36,1 ± 3.2 39.0 ± 1.4 <0,001 1-min Apgar score 8.6 ± 2.8 9.9 ±
0.4 <0.001 5-min Apgar score 9.14 ± 2.1 10.0 ± 0.2 <0 0,001
SPE, preeklamsia berat; BMI, indeks massa tubuh; 25 (OH) D, 25-hydroxyvitamin D; SBP, tekanan darah sistolik; DBP, tekanan
darah diastolik; BB, berat lahir; GA, usia kehamilan. Data disajikan sebagai mean ± SD atau angka (persentase). Perbandingan
antara kasus preeklampsia berat dan kasus kontrol dibuat dengan menggunakan uji U Mann-Whitney atau χ2.
Nutrien 2017, 9, 138 8 dari 13
Tabel 4. Kejadian preeklamsia berat menurut konsentrasi serum 25 (OH) D ibu pada 23-28 minggu kehamilan.
Maternal Serum 25 (OH) D
SPE (n = 139) Kasus
Non-SPE (n = 11,012)
Nilai p
<50 nmol / L (n = 8682) 123 (1,4) ≥50 nmol / L (n = 2469) 16 ( 0,6) 8559 (98,6) 2453 (99,4)
0,002
25 (OH) D, 25-hydroxyvitamin D; SPE, preeklampsia berat. Data disajikan sebagai angka (persentase). Perbandingan dalam
tingkat preeklamsia berat dibuat menggunakan tes χ2.
Tabel 5. OR yang tidak disesuaikan dan disesuaikan untuk preeklamsia berat menurut vitamin D ibu pada 23-28 minggu
kehamilan.
Maternal 25 (OH) D SPE (n) Non-SPE (n)
Disesuaikan ATAU (95% CI)
p Nilai
Disesuaikan ATAU * (95% CI)
p Nilai
<50 nmol / L 123 8559 2.20 (1.31–3.72) 0.003 3.16 (1,77-5,65) 0,000 ≥50 nmol / L 16 2453 1,00 (Referensi) 1,00 (Referensi)
25 (OH) D, 25-hydroxyvitamin D; SPE, preeklamsia berat; ATAU, rasio odds; CI, interval kepercayaan; * Disesuaikan untuk
BMI pra-kehamilan, usia ibu, paritas dan musim pengambilan sampel darah ibu.

4. Diskusi
Dalam penelitian ini, kami menemukan status vitamin D ibu hamil yang buruk di Wuxi, Cina tenggara (31,5
◦

N). Investigasi kami difokuskan pada status vitamin D ibu pada 23-28 minggu kehamilan. Prevalensi
defisiensi vitamin D (<50 nmol / L) ditemukan tinggi selama midgestasi. Sebuah penelitian sebelumnya yang
dilakukan di Nanjing (31◦N), berdekatan dengan Wuxi, menemukan bahwa prevalensi tingkat 25 (OH) D ibu di
bawah 50 nmol / L pada 24-28 minggu kehamilan adalah 94,7% di musim panas dan 96,1% di musim dingin [33].
Studi tentang status vitamin D ibu selama kehamilan di daerah lain di Cina juga telah dilaporkan [34]. Prevalensi
defisiensi vitamin D ibu adalah 90,2% di Beijing, Cina bagian utara (39,9◦N) [35] dan 83,6% di Guiyang, China
barat daya (27,2
◦
N) [36]. Sebaliknya, persentase wanita yang kekurangan vitamin D-defisiensi jauh lebih rendah (18,9%) di
Guangzhou, Cina selatan (23
◦

N) [37]. Perbedaan ini mungkin disebabkan kovariat termasuk lokasi

geografis, asupan vitamin D diet dan gaya hidup. Sumber makanan utama vitamin D di Cina adalah ikan berminyak
dan susu yang diperkaya. Prevalensi tinggi hipovitaminosis D (<50 nmol / L) juga ditemukan pada wanita hamil
Korea (77,3%) [38] dan wanita Jepang hamil (89,5%) [39]. Semua temuan ini, serta temuan kami, menunjukkan
bahwa kekurangan vitamin D umum terjadi pada wanita hamil di sebagian besar wilayah Asia Timur.
Telah diketahui bahwavitamin D
3
 produksidipengaruhi oleh paparan sinar matahari, pigmentasi kulit dan
kebiasaan pakaian. Mayoritas wanita muda di Asia Timur menghabiskan waktu terbatas di luar rumah karena alasan
budaya bahwa mereka lebih memilih kulit yang cerah untuk kulit kecokelatan. Selain paparan sinar matahari yang
terbatas, asupan vitamin D yang tidak adekuat juga merupakan penyebab utama kekurangan vitamin D pada wanita
hamil Cina. Penelitian acak terkontrol terbaru (RCT) studi menunjukkan bahwa suplemen vitamin D dari 4000 IU /
hari untuk wanita hamil dimulai pada 12-16 minggu kehamilan adalah aman dan efektif dalam mencapai kecukupan
vitamin D (> 50 nmol / L) selama kehamilan [ 40]. Rekomendasi asupan vitamin D saat ini oleh Institute of
Medicine adalah 400-600 IU / hari [31,41], sedangkan Endocrine Society merekomendasikan bahwa wanita hamil
harus mengonsumsi suplemen vitamin D 1500-2000 IU / hari [32]. Namun, pedoman resmi untuk suplementasi
vitamin D kurang di Cina.
Penelitian kami juga menunjukkan bahwa konsentrasi serum 25 (OH) D jauh lebih rendah pada wanita hamil
dengan BMI pra-kehamilan ≥25 kg / m2. Telah dilaporkan bahwa kelebihan berat badan atau obesitas mungkin
memiliki efek buruk pada status vitamin D nutrisi [42]. Vitamin D adalah kelompok prohormones yang larut dalam
lemak, dan prekursor vitamin D disimpan dalam jaringan adipose, yang mungkin
Nutrients 2017, 9, 138 9 dari 13

menghambat konversi dari prekursor vitamin D yang tidak aktif ke dalam bentuk bioaktif calcitriol [43, 44]. Dengan
demikian, disarankan bahwa pengendalian berat badan sebelum kehamilan adalah penting dan bermanfaat untuk
status vitamin D ibu selama kehamilan.
Meskipun beberapa studi observasional telah menggambarkan hubungan antara status vitamin D ibu dan risiko
preeklampsia, temuan ini tidak konsisten. Bodnar pertama menyarankan bahwa kekurangan vitamin D ibu pada usia
kehamilan <22 minggu merupakan faktor risiko independen yang kuat untuk preeklamsia [23]. Sebuah meta analisis
terbaru termasuk delapan penelitian yang relevan telah menunjukkan bahwa kekurangan vitamin D selama
kehamilan sangat meningkatkan kemungkinan preeklampsia [45]. Temuan kami menambah bukti bahwa
kekurangan vitamin D ibu pada usia kehamilan 23-28 minggu dikaitkan dengan preeklampsia berat, dan lebih dari 3
kali lipat kemungkinan peningkatan preeklamsia berat diamati pada wanita hamil dengan defisiensi vitamin D
setelah disesuaikan untuk pembaur. Sebuah studi longitudinal menunjukkan temuan serupa, yaitu, bahwa tingkat
serum rendah 25 (OH) D pada kehamilan 24-26 minggu dikaitkan dengan peningkatan risiko preeklamsia [22].
Robinson menerbitkan studi kasus-kontrol yang dengan jelas menunjukkan konsentrasi serum 25 (OH) D yang lebih
rendah secara bermakna di antara pasien dengan preeklamsia berat onset dini [46]. Studi kasus-kontrol lain yang
dilaporkan oleh Baker juga menemukan hubungan antara defisiensi vitamin D ibu pada akhir pertengahan trimester
dan peningkatan risiko preeklamsia berat [24], yang sesuai dengan penelitian kami. Sebuah studi prospektif besar
yang melibatkan 23.423 wanita nulipara dari Norwegia lebih lanjut mendukung hipotesis bahwa suplemen vitamin
D dapat mengurangi risiko preeklamsia [47]. Namun, Wetta gagal mendeteksi hubungan antara konsentrasi maternal
25 (OH) D di midgestation dan risiko preeklamsia [27]. Studi lain pada wanita dengan risiko tinggi preeklampsia
juga tidak menemukan hubungan antara kadar serum rendah 25 (OH) D sebelum 20 minggu kehamilan dan
perkembangan preeklamsia [26].
Ada beberapa alasan potensial yang dapat menjelaskan ketidaksamaan dalam temuan berbagai penelitian. Perbedaan
utama adalah ukuran sampel dan karakteristik populasi termasuk latar belakang genetik, terjadinya preeklampsia dan
gaya hidup yang tidak terukur [25]. Musim dan usia kehamilan pada pengukuran serum 25 (OH) D mungkin juga
berkontribusi pada perbedaan, karena variasi musiman dalam kejadian preeklamsia telah dilaporkan, yaitu, musim
panas memiliki risiko terendah preeklamsia ketika sinar matahari berlimpah dan sintesis vitamin D adalah paling
efektif, sementara musim dingin memiliki insidensi preeklamsia tertinggi [47,48]. Dalam penelitian kami, kami
mengumpulkan sampel darah secara merata di seluruh empat musim, dan kami menemukan bahwa musim
pengambilan sampel darah ibu dikaitkan dengan kemungkinan preeklampsia berat setelah disesuaikan untuk status
vitamin D ibu (data tidak ditampilkan). Beberapa penelitian sebelumnya memisahkan kasus dengan tingkat
keparahan preeklamsia, yang lebih meyakinkan ketika peran vitamin D dalam patogenesis preeklampsia dibahas
[12,26]. Fitur penting dari penelitian kami adalah bahwa kami fokus pada kasus preeklamsia berat. Bodnar telah
menunjukkan bahwa kekurangan vitamin D ibu dapat menjadi faktor risiko untuk preeklamsia berat, tetapi tidak ada
hubungan yang ditemukan untuk preeklamsia keseluruhan atau preeklampsia ringan [12]. Studi masa depan pada
kelompok besar dengan definisi yang ketat dari preeklamsia memisahkan kasus menjadi subtipe klinis diperlukan
untuk memajukan penelitian dalam bidang ini. Ada beberapa mekanisme biologis yang masuk akal yang mendasari
kontribusi defisiensi vitamin D pada ibu ke patofisiologi preeklampsia. Implantasi plasenta abnormal, disfungsi
endotel vaskular dan peradangan berlebihan pada antarmuka ibu-janin mencirikan preeklampsia [49]. Preeklamsia
dihipotesiskan menjadi gangguan kehamilan dua tahap. Tahap I melibatkan perfusi plasenta sekunder akibat
implantasi abnormal [50]. Vitamin D plays a role in early placental development via regulation of implantation-
related genes, and the metabolism of vitamin D in placenta is found to be altered in preeclampsia cases, which might
lead to abnormal trophoblastic invasion in stage I of preeclampsia [51]. The poor perfused placenta produces
molecules initiating the ensuing multisystem sequelae, which are proposed to be secondary to endothelial
dysfunction as stage II of preeclampsia [52].
As the bioactive form of vitamin D, 1,25(OH)
2
D
3

has immunomodulatory properties and regulates

angiogenic processes by promoting secretion of vascular endothelial growth factor and expression of
Nutrients 2017, 9, 138 10 of 13

antioxidant CuZn superoxide dismutase through vitamin D receptor (VDR)-mediated pathways [53]. In vitro studies
have shown that 1,25(OH)
2
D
3
can regulate endothelial progenitor cell migration and
angiogenesis [54]. NF-κB is involved in the transcription of multiple proinflammatory cytokines, and it also plays an
important role in immune responses of T helper 1 and T helper 2 cytokines. It has been found that NF-κB activity in
activated peripheral blood lymphocytes and in placenta is much higher among preeclamptic patients compared with
healthy controls [55]. It is demonstrated that VDR interacts with IκB kinase β to block NF-κB activation and reduce
the expression of proinflammatory factors. 1,25(OH)
2
D
3

is found to up-regulate VDR inhibition of NF-κB activation in a dose-dependent manner

[56]. Vitamin D deficiency during pregnancy might contribute to an inappropriate NF-κB activation in placental
tissue, leading to over-expression of proinflammatory cytokines and excessive inflammation at the maternal-fetal
interface, which might partly explain the increased risk of preeclampsia among vitamin D-deficient pregnant
women. In observational studies performed on non-pregnant women, vitamin D deficiency is found to be associated
with hypertension [57]. Animal studies have shown that vitamin D deficiency correlates with cardiovascular
dysfunction including cardiac hypertension and hypertrophy [57].
China, as the largest developing country in the world, still has large differences in the economic condition,
nutritional status and lifestyles of citizens compared with developed countries. Studies regarding the association
between maternal vitamin D status and the risk of severe preeclampsia are very limited in developing countries. Our
study does have several strengths including its large sample size of Chinese pregnant women with a wide range in
maternal age, parity, pre-pregnancy BMI and blood sampling season. The ethnically homogeneous population of
pregnant women in this study was also a major strength. We followed up pregnancy outcomes of participants and
compared the midgestation vitamin D status at 23–28 weeks of gestation in severe preeclampsia cases with normal
pregnancy cases. This gestational age range (23–28 weeks) allowed us to capture severe preeclampsia cases and to
assess maternal vitamin D status before the clinical onset of most cases. In addition, we excluded pregnant women
with fetal anomalies or pre-existing chronic medical conditions such as chronic hypertension and pregestational
diabetes, which have been suggested to be associated with increased risk of preeclampsia.
Our study also has several limitations that should be addressed in future investigations. Sociodemographic
information and data on dietary structure, lifestyles and household income of participants were not collected. The
baseline dietary intake of vitamin D was not assessed. Maternal serum 25(OH)D concentrations were not
longitudinally measured throughout gestation. In addition, unmeasured confounding factors may exist. A causal
relationship between vitamin D deficiency and severe preeclampsia cannot be determined.
5. Conclusions
Vitamin D deficiency at midgestation is common among Chinese pregnant women. Pre-pregnancy overweight
and obesity had an adverse effect on maternal vitamin D status during pregnancy. The serum 25(OH)D
concentration was much lower and the prevalence of vitamin D deficiency was much higher in pregnant women
aged over 35 years. Vitamin D deficiency at 23–28 weeks of gestation is associated with an increased risk of the
development of severe preeclampsia. Further studies are required to elucidate whether adequate vitamin D
supplementation for Chinese women in the preconception period or in early pregnancy would reduce the risk of
severe preeclampsia. Stronger evidence from epidemiologic studies with larger sample sizes controlling for
important covariates is needed to confirm our findings. Additional well-designed and randomized trials of vitamin D
supplementation are necessary to determine the role of vitamin D and establish guidelines for vitamin D intake for
the prevention of severe preeclampsia.
Acknowledgments: We would like to thank all the patients who agreed to participate in this study and the nursing and medical
staff for their assistance. This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (grant number
81601250), the Science and Technology Department of Jiangsu Province [grant number
Nutrients 2017, 9, 138 11 of 13
BL2014025], the Wuxi Municipal Hospital Management Centre [grant number YGZXL1317] and the Jiangsu Province
Department of Health (grant number F201305).
Author Contributions: XZ, RF and JX conceived and designed the experiments; XZ, RF, DC and JZ performed the experiments;
XZ, RF and RY analyzed the data; XZ, RF and JX wrote the manuscript. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.
Konflik Kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan. Sponsor pendiri tidak memiliki peran dalam
desain penelitian; dalam pengumpulan, analisis, atau interpretasi data; dalam penulisan naskah, dan dalam keputusan untuk
mempublikasikan hasil.

References
1. Yakoob, MY; Salam, RA; Khan, FR; Bhutta, ZA Vitamin D supplementation for preventing infections in
children under five years of age. Cochrane Database Syst. Rev. 2016, 11, CD008824. [PubMed] 2. Holick, MF Sunlight, uv-
radiation, vitamin D and skin cancer: How much sunlight do we need? Adv. Exp.
Med. Biol. 2008, 624, 1–15. [PubMed] 3. Ponsonby, AL; Lucas, RM; Lewis, S.; Halliday, J. Vitamin D status during
pregnancy and aspects of
offspring health. Nutrients 2010, 2, 389–407. [CrossRef] [PubMed] 4. Xiao, JP; Zang, J.; Pei, JJ; Xu, F.; Zhu, Y .; Liao, XP
Low maternal vitamin D status during the second trimester of pregnancy: A cross-sectional study in Wuxi, China. PLoS ONE
2015, 10, e0117748. [CrossRef] [PubMed] 5. Pludowski, P.; Holick, MF; Pilz, S.; Wagner, CL; Hollis, BW; Grant, WB;
Shoenfeld, Y.; Lerchbaum, E.; Llewellyn, DJ; Kienreich, K.; et al. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity,
autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality—A review of recent evidence.
Autoimmun. Rev. 2013, 12, 976–989. [CrossRef] [PubMed] 6. Shin, JS; Choi, MY; Longtine, MS; Nelson, DM Vitamin D
effects on pregnancy and the placenta. Placenta
2010, 31, 1027–1034. [CrossRef] [PubMed] 7. Tamblyn, JA; Hewison, M.; Wagner, CL; Bulmer, JN; Kilby, MD
Immunological role of vitamin D at the
maternal-fetal interface. J. Endocrinol. 2015, 224, R107–R121. [CrossRef] [PubMed] 8. Turner, JA Diagnosis and
management of pre-eclampsia: An update. Int. J. Womens Health 2010, 2, 327–337.
[CrossRef] [PubMed] 9. Duhig, KE; Shennan, AH Recent advances in the diagnosis and management of pre-eclampsia.
F1000Prime Rep. 2015, 7, 24. [PubMed] 10. Heida, KY; Zeeman, GG; Van Veen, TR; Hulzebos, CV Neonatal side effects
of maternal labetalol
treatment in severe preeclampsia. Early Hum. Dev. 2012, 88, 503–507. [CrossRef] [PubMed] 11. Von Dadelszen, P.; Magee, LA
Pre-eclampsia: An update. Curr. Hypertens. Rep. 2014, 16, 454. [CrossRef]
[PubMed] 12. Bodnar, LM; Simhan, HN; Catov, JM; Roberts, JM; Platt, RW; Diesel, JC; Klebanoff, MA Maternal vitamin
D status and the risk of mild and severe preeclampsia. Epidemiology 2014, 25, 207–214. [CrossRef] [PubMed] 13. Staff, AC;
Johnsen, GM; Dechend, R.; Redman, CW Preeclampsia and uteroplacental acute atherosis:
Immune and inflammatory factors. J. Reprod. Immunol. 2014, 101–102, 120–126. [CrossRef] [PubMed] 14. Hsu, P.; Nanan, RK
Innate and adaptive immune interactions at the fetal-maternal interface in healthy
human pregnancy and pre-eclampsia. Depan. Immunol. 2014, 5, 125. [CrossRef] [PubMed] 15. Szarka, A.; Rigo, J., Jr.;
Lazar, L.; Beko, G.; Molvarec, A. Circulating cytokines, chemokines and adhesion molecules in normal pregnancy and
preeclampsia determined by multiplex suspension array. BMC Immunol. 2010, 11, 59. [CrossRef] [PubMed] 16. McCracken,
SA; Gallery, E.; Morris, JM Pregnancy-specific down-regulation of NF-kB expression in T cells in humans is essential for the
maintenance of the cytokine profile required for pregnancy success. J. Immunol. 2004, 172, 4583–4591. [CrossRef] [PubMed]
17. Holick, MF Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med. 2007, 357, 266–281. [CrossRef] [PubMed] 18. Grossmann, RE;
Zughaier, SM; Liu, S.; Lyles, RH; Tangpricha, V. Impact of vitamin D supplementation on markers of inflammation in adults
with cystic fibrosis hospitalized for a pulmonary exacerbation. Eur. J. Clin. Nutr. 2012, 66, 1072–1074. [CrossRef] [PubMed]
Nutrients 2017, 9, 138 12 of 13
19. Noyola-Martinez, N.; Diaz, L.; Avila, E.; Halhali, A.; Larrea, F.; Barrera, D. Calcitriol downregulates TNF-α and IL-6
expression in cultured placental cells from preeclamptic women. Cytokine 2013, 61, 245–250. [CrossRef] [PubMed] 20. Adams,
JS; Hewison, M. Unexpected actions of vitamin D: New perspectives on the regulation of innate
and adaptive immunity. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2008, 4, 80–90. [CrossRef] [PubMed] 21. Hypponen, E. Vitamin D
for the prevention of preeclampsia? A hypothesis. Nutr. Rev. 2005, 63, 225–232.
[CrossRef] [PubMed] 22. Wei, SQ; Audibert, F.; Hidiroglou, N.; Sarafin, K.; Julien, P.; Wu, Y.; Luo, ZC; Fraser, WD
Longitudinal vitamin D status in pregnancy and the risk of pre-eclampsia. BJOG 2012, 119, 832–839. [CrossRef] [PubMed] 23.
Bodnar, LM; Catov, JM; Simhan, HN; Holick, MF; Powers, RW; Roberts, JM Maternal vitamin D deficiency increases the risk
of preeclampsia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 92, 3517–3522. [CrossRef] [PubMed] 24. Baker, AM; Haeri, S.; Camargo,
CA, Jr.; Espinola, JA; Stuebe, AM A nested case-control study of midgestation vitamin D deficiency and risk of severe
preeclampsia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010, 95, 5105–5109. [CrossRef] [PubMed] 25. Shand, AW; Nassar, N.; Von
Dadelszen, P.; Innis, SM; Green, TJ Maternal vitamin D status in pregnancy and adverse pregnancy outcomes in a group at high
risk for pre-eclampsia. BJOG 2010, 117, 1593–1598. [CrossRef] [PubMed] 26. Gidlof, S.; Silva, AT; Gustafsson, S.; Lindqvist,
PG Vitamin D and the risk of preeclampsia–a nested
case-control study. Acta Obstet. Gynecol. Skandal. 2015, 94, 904–908. [CrossRef] [PubMed] 27. Wetta, LA; Biggio, JR;
Cliver, S.; Abramovici, A.; Barnes, S.; Tita, AT Is midtrimester vitamin D status associated with spontaneous preterm birth and
preeclampsia? Saya. J. Perinatol. 2014, 31, 541–546. [PubMed] 28. National High Blood Pressure Education Program Working
Group. Report of the national high blood pressure education program working group on high blood pressure in pregnancy. Saya.
J. Obstet. Gynecol. 2000, 183, S1–S22. 29. Zhao, X.; Xiao, J.; Liao, X.; Cai, L.; Xu, F.; Chen, D.; Xiang, J.; Fang, R. Vitamin D
status among young children aged 1–3 years: A cross-sectional study in Wuxi, China. PLoS ONE 2015, 10, e0141595.
[CrossRef] [PubMed] 30. Lips, P. Relative value of 25(OH)D and 1,25(OH)2D measurements. J. Bone Miner. Res. 2007, 22,
1668–1671.
[CrossRef] [PubMed] 31. Ross, AC; Manson, JE; Abrams, SA; Aloia, JF; Brannon, PM; Clinton, SK; Durazo-Arvizu, RA;
Gallagher, JC; Gallo, RL; Jones, G .; et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the
institute of medicine: What clinicians need to know. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96, 53–58. [CrossRef] [PubMed] 32.
Holick, MF; Binkley, NC; Bischoff-Ferrari, HA; Gordon, CM; Hanley, DA; Heaney, RP; Murad, MH; Weaver, CM Evaluation,
treatment, and prevention of vitamin D deficiency: An endocrine society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab.
2011, 96, 1911–1930. [CrossRef] [PubMed] 33. Jiang, L.; Xu, J.; Pan, S.; Xie, E.; Hu, Z.; Shen, H. High prevalence of
hypovitaminosis d among pregnant
women in Southeast China. Acta Paediatr. 2012, 101, e192–e194. [CrossRef] [PubMed] 34. Zhu, T.; Liu, TJ; Ge, X.; Kong,
J.; Zhang, LJ; Zhao, Q. High prevalence of maternal vitamin D deficiency in
preterm births in Northeast China, shenyang. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015, 8, 1459–1465. [PubMed] 35. Song, SJ; Si, S.;
Liu, J.; Chen, X.; Zhou, L.; Jia, G.; Liu, G.; Niu, Y.; Wu, J .; Zhang, W.; et al. Vitamin D status in chinese pregnant women and
their newborns in beijing and their relationships to birth size. Nutrisi Kesehatan Masyarakat. 2013, 16, 687–692. [CrossRef]
[PubMed] 36. Xiang, F.; Jiang, J.; Li, H .; Yuan, J.; Yang, R.; Wang, Q.; Zhang, Y. High prevalence of vitamin D insufficiency
in pregnant women working indoors and residing in Guiyang, China. J. Endocrinol. Investig. 2013, 36, 503–507. 37. Zhou, J.; Su,
L.; Liu, M.; Liu, Y .; Cao, X.; Wang, Z .; Xiao, H. Associations between 25-hydroxyvitamin D levels and pregnancy outcomes:
A prospective observational study in southern China. Eur. J. Clin. Nutr. 2014, 68, 925–930. [CrossRef] [PubMed] 38. Choi, R.;
Kim, S.; Yoo, H.; Cho, YY; Kim, SW; Chung, JH; Oh, SY; Lee, SY High prevalence of vitamin D deficiency in pregnant korean
women: The first trimester and the winter season as risk factors for vitamin D deficiency. Nutrients 2015, 7, 3427–3448.
[CrossRef] [PubMed]
Nutrients 2017, 9, 138 13 of 13
39. Shibata, M.; Suzuki, A.; Sekiya, T.; Sekiguchi, S.; Asano, S.; Udagawa, Y.; Itoh, M. High prevalence of hypovitaminosis d in
pregnant japanese women with threatened premature delivery. J. Bone Miner. Metab. 2011, 29, 615–620. [CrossRef] [PubMed]
40. Hollis, BW; Johnson, D.; Hulsey, TC; Ebeling, M.; Wagner, CL Vitamin D supplementation during pregnancy: Double-blind,
randomized clinical trial of safety and effectiveness. J. Bone Miner. Res. 2011, 26, 2341–2357. [CrossRef] [PubMed] 41. Ross,
AC The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Public Health Nutr. 2011,
14, 938–939. [CrossRef] [PubMed] 42. Shantavasinkul, PC; Phanachet, P.; Puchaiwattananon, O.; Chailurkit, LO;
Lepananon, T.; Chanprasertyotin, S.; Ongphiphadhanakul, B.; Warodomwichit, D. Vitamin D status is a determinant of skeletal
muscle mass in obesity according to body fat percentage. Nutrition 2015, 31, 801–806. [CrossRef] [PubMed] 43. Gonzalez-
Molero, I.; Rojo-Martinez, G.; Morcillo, S.; Gutierrez, C.; Rubio, E.; Perez-Valero, V.; Esteva, I.; Ruiz de Adana, MS; Almaraz,
MC; Colomo, N.; et al. Hypovitaminosis d and incidence of obesity: A prospective study. Eur. J. Clin. Nutr. 2013, 67, 680–682.
[CrossRef] [PubMed] 44. Vimaleswaran, KS; Berry, DJ; Lu, C.; Tikkanen, E.; Pilz, S.; Hiraki, LT; Cooper, JD; Dastani, Z.; Li,
R.; Houston, DK; et al. Causal relationship between obesity and vitamin D status: Bi-directional mendelian randomization
analysis of multiple cohorts. PLoS Med. 2013, 10, e1001383. [CrossRef] [PubMed] 45. Tabesh, M.; Salehi-Abargouei, A.;
Esmaillzadeh, A. Maternal vitamin D status and risk of pre-eclampsia: A systematic review and meta-analysis. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2013, 98, 3165–3173. [CrossRef] [PubMed] 46. Robinson, CJ; Alanis, MC; Wagner, CL; Hollis, BW;
Johnson, DD Plasma 25-hydroxyvitamin D levels in
early-onset severe preeclampsia. Saya. J. Obstet. Gynecol. 2010, 203, 366.e1–366.e6. [CrossRef] [PubMed] 47. Haugen,
M.; Brantsaeter, AL; Trogstad, L.; Alexander, J.; Roth, C.; Magnus, P.; Meltzer, HM Vitamin D supplementation and reduced
risk of preeclampsia in nulliparous women. Epidemiology 2009, 20, 720–726. [CrossRef] [PubMed] 48. Magnus, P.; Eskild, A.
Seasonal variation in the occurrence of pre-eclampsia. BJOG 2001, 108, 1116–1119.
[CrossRef] [PubMed] 49. Laresgoiti-Servitje, E. A leading role for the immune system in the pathophysiology of
preeclampsia.
J. Leukoc. Biol. 2013, 94, 247–257. [CrossRef] [PubMed] 50. Roberts, JM; Gammill, HS Preeclampsia: Recent insights.
Hypertension 2005, 46, 1243–1249. [CrossRef]
[PubMed] 51. Diaz, L.; Noyola-Martinez, N.; Barrera, D.; Hernandez, G.; Avila, E.; Halhali, A.; Larrea, F. Calcitriol
inhibits tnf-alpha-induced inflammatory cytokines in human trophoblasts. J. Reprod. Immunol. 2009, 81, 17–24. [CrossRef]
[PubMed] 52. Diaz, L.; Arranz, C.; Avila, E.; Halhali, A.; Vilchis, F.; Larrea, F. Expression and activity of 25-hydroxyvitamin D-
1α-hydroxylase are restricted in cultures of human syncytiotrophoblast cells from preeclamptic pregnancies. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2002, 87, 3876–3882. [CrossRef] [PubMed] 53. Zhong, W.; Gu, B.; Gu, Y.; Groome, LJ; Sun, J.; Wang, Y. Activation of
vitamin D receptor promotes vegf and cuzn-sod expression in endothelial cells. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2014, 140, 56–62.
[CrossRef] [PubMed] 54. Brodowski, L.; Burlakov, J.; Myerski, AC; von Kaisenberg, CS; Grundmann, M.; Hubel, CA; von
Versen-Hoynck, F. Vitamin D prevents endothelial progenitor cell dysfunction induced by sera from women with preeclampsia
or conditioned media from hypoxic placenta. PLoS ONE 2014, 9, e98527. [CrossRef] [PubMed] 55. Vaughan, JE; Walsh, SW
Activation of nf-kappab in placentas of women with preeclampsia.
Hypertens. Pregnancy 2012, 31, 243–251. [CrossRef] [PubMed] 56. Chen, Y.; Zhang, J .; Ge, X.; Du, J.; Deb, DK; Li, YC
Vitamin D receptor inhibits nuclear factor kappab activation by interacting with ikappab kinase beta protein. J. Biol. Chem. 2013,
288, 19450–19458. [CrossRef] [PubMed] 57. Nemerovski, CW; Dorsch, MP; Simpson, RU; Bone, HG; Aaronson, KD; Bleske,
BE Vitamin D and
cardiovascular disease. Pharmacotherapy 2009, 29, 691–708. [CrossRef] [PubMed]
© 2017 by the authors; pemegang lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di
bawah syarat dan ketentuan lisensi Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).