DAMPAK PROGRAM RESUSITASI NEONATAL-DIREKOMENDASIKAN

STRATEGI OKSIGEN RENDAH PADA HASIL DARI BAYI LAHIR PRETERM

Vishal S. Kapadia, MD1 , Charitharth V. Lal, MD2 , Venkat Kakkilaya, MD1 , Roy Heyne,
MD1 , Rashmin C. Savani, MBChB1 , and Myra H. Wyckoff, MD1
ABSTRAK
Tujuan: Untuk mengevaluasi dampak dari Program Resusitasi Neonatal (Neonatal
Resuscitation Program (NRP))-panduan strategi oksigen rendah (Low Oxygen (LOX)) pada
morbiditas neonatal, mortalitas, dan hasil perkembangan saraf pada neonatus yang lahir
prematur.
Desain Penelitian: Pada bulan Maret 2011, Parkland Hospital berubah dari strategi resusitasi
oksigen tinggi (High Oxygen (HOX)) dengan oksigen awal 100% dan menargetkan saturasi
oksigen 85-94% untuk resusitasi di ruang bersalin ke LOX dengan oksigen awal 21% dan
titrasi oksigen untuk memenuhi saturasi target transisi yang direkomendasikan oleh NRP.
Neonatus dengan usia kehamilan ≤28 minggu yang lahir antara Agustus 2009 dan April 2012
diidentifikasi. Dalam penelitian observasional retrospektif ini, neonatus yang terpapar LOX
vs HOX dibandingkan untuk morbiditas jangka pendek, mortalitas, dan hasil perkembangan
saraf jangka panjang. Analisis regresi dilakukan untuk mengendalikan variabel pengganggu.
Hasil: dari 199 neonatus, 110 diresusitasi dengan HOX dan 89 dengan LOX. Dibandingkan
dengan HOX, neonatus yang terpapar LOX memiliki eksposur oksigen yang lebih rendah di
ruang persalinan (5,2 ± 1,5 vs 7,8 ± 2,8 [ΣFiO2 × waktu min], P <.01), menghabiskan lebih
sedikit hari dengan oksigen (30 [5, 54] vs 46 [11, 82], P = .01), dan memiliki kemungkinan
lebih rendah untuk mengalami displasia bronkopulmoner (aOR 0,4 [0,2, 0,9]). Tidak ada
perbedaan dalam mortalitas (17 [20%] vs 20 [18%]), tetapi neonatus yang terpapar LOX
memiliki skor komposit motorik yang lebih besar pada penilaian Bayley Scales of Infant and
Toddler Development-edisi ketiga (91 [85, 97] vs 88 [76, 94], P <.01).
Kesimpulan: Strategi LOX yang direkomendasikan NRP dikaitkan dengan peningkatan
morbiditas pernafasan dan hasil perkembangan saraf tanpa peningkatan angka kematian. Uji
coba prospektif untuk mengkonfirmasi strategi oksigen optimal untuk resusitasi neonatus
lahir prematur diperlukan. (J Pediatr 2017; 191: 35-41).

Singkatan :
Bayley III Bayley Scales of Infant and Toddler Development –Third edition
BPD Bronchopulmonary dysplasia
FiO2 Fraction of inspired oxygen

1
GA Gestational age
GMFCS Gross Motor Function Classification System
HOX High oxygen strategy
IVH Intraventricular hemorrhage
LOX Low oxygen strategy
NDI Neurodevelopmental impairment
NEC Necrotizing enterocolitis
NICU Neonatal intensive care unit
NRP Neonatal Resuscitation Program
PAH Pulmonary arterial hypertension
PDA Patent ductus arteriosus
PVL Periventricular leukomalacia
RDS Respiratory distress syndrome
ROP Retinopathy of prematurity
SpO2 Oxygen saturation

2
 Oksigen merupakan sumber bahan bakar penting dan memainkan peran utama dalam
berbagai reaksi metabolik oksidatif dan proses fisiologis.1 Namun, paparan oksigen berlebih
bisa mengakibatkan produksi radikal bebas oksigen. Tidak terkendali, spesies oksigen reaktif
semacam itu dapat merusak lipid, protein, dan DNA, mengakibatkan cedera jaringan dan
kematian sel.2-4 Kelahiran merupakan tantangan oksidatif pada bayi baru lahir karena
beradaptasi dari lingkungan intrauterin oksigen rendah ke lingkungan ekstrauterin oksigen
yang lebih besar.1 Neonatus lahir prematur terutama rentan terhadap stres oksidatif karena
penurunan pertahanan oksigen enzimatik dan non-enzimatik dan seringnya kebutuhan untuk
resusitasi dengan paparan oksigen pada saat lahir.3,5,6 Meskipun beberapa, kecil, uji coba
terkontrol secara acak telah memeriksa berbagai konsentrasi oksigen awal untuk resusitasi
prematur saat lahir, strategi oksigen optimal untuk resusitasi neonatal prematur masih belum
diketahui. Strategi oksigen optimal akan menghindari hipoksia dan hiperoksia. Hiperoksemia
selama resusitasi menyebabkan stres oksidatif dan dikaitkan dengan berbagai morbiditas
neonatal seperti displasia bronkopulmonal (Bronchopulmonary Dysplasia (BPD)) dan
retinopati prematur (Retinopathy of Prematurity (ROP)).4,8,12-19 Meskipun bayi baru lahir
dengan hemoglobin fetal tinggi dan curah jantung tinggi secara fisiologis harus dapat
mentoleransi saturasi oksigen (SpO2) yang lebih rendah selama masa transisi,1 paparan
hipoksia berkepanjangan juga menyebabkan peningkatan morbiditas neonatal seperti
perdarahan intraventrikular (Intraventricular Hemorrhage (IVH) atau leukomalacia
periventrikular (Periventricular Leukomalacia (PVL) dan peningkatan mortalitas.13,20,21
Sebelum 2011, American Heart Association/American Academy of Pediatrics
Neonatal Resuscitation Programme (NRP) merekomendasikan bahwa neonatus yang lahir
prematur menerima 100% oksigen sebagai gas pilihan selama resusitasi/stabilisasi di ruang
persalinan.22 Berdasarkan Komite Penghubung Resusitasi Internasional tahun 2010 tentang
23
Rekomendasi Ilmu Pengetahuan dan Pengobatan, NRP 2011 direkomendasikan yang
dimulai dengan konsentrasi oksigen yang lebih rendah (21-30%) untuk resusitasi di ruang
persalinan prematur. Konsentrasi oksigen dititrasi dengan blender oksigen untuk mencapai
tujuan SpO2 berdasarkan perkiraan saturasi transisi median yang diamati pada neonatus sehat
yang lahir pada waktunya. Panduan Penghubung Internasional yang terbaru untuk
Resusitasi24 kajian ilmiah dan panduan NRP25 melanjutkan rekomendasi ini yang
menekankan perlunya menyediakan oksigen yang cukup untuk memperbaiki keadaan
hipoksia saat mencoba untuk menghindari paparan oksigen berlebih.
Ada banyak bukti bahwa resusitasi neonatus yang lahir prematur dengan strategi
oksigen rendah (Low Oxygen (LOX)) dimulai dengan 21% oksigen adalah layak.8.9 Namun,

3
beberapa penelitian, tinjauan sistematis, dan meta-analisis telah memberikan hasil yang
bertentangan tentang dampak strategi oksigen awal tinggi vs rendah pada hasil klinis jangka
pendek dan mortalitas pada neonatus yang lahir prematur.7-13,19,21,26-28 Sedikit bukti yang
tersedia mengenai pengaruh strategi oksigen di ruang persalinan pada hasil perkembangan
saraf jangka panjang.28 Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi dampak
perubahan dari strategi oksigen awal 100% yang bertahan lama ke strategi oksigen initial
21% terhadap morbiditas, mortalitas, dan hasil perkembangan saraf jangka panjang pada
neonatus yang lahir prematur.

METODE
Sebuah studi kohort retrospektif dilakukan untuk memeriksa neonatus yang lahir
prematur pada usia gestasi ≤28 minggu antara Agustus 2009 dan April 2012 di Parkland
Hospital, Dallas, Texas. Penelitian ini disetujui oleh dewan peninjau institusional Universitas
Texas Southwestern Medical Center.
Di Rumah Sakit Parkland sebelum Maret 2011, sesuai dengan pedoman NRP tahun
2006, 22 neonatus yang lahir prematur diresusitasi di ruang persalinan dengan strategi
oksigen tinggi (High Oxygen (HOX)) di mana stabilisasi dimulai dengan oksigen 100% dan
konsentrasi oksigen disesuaikan untuk mencapai sasaran saturasi preduktal 85-94%. Pada
bulan Maret 2011, rekomendasi NRP 2011 yang baru untuk menggunakan LOX awal untuk
resusitasi neonatus yang lahir prematur diadopsi.25 Dengan LOX, resusitasi dimulai dengan
oksigen 21%, dan oksigen dititrasi untuk mencapai saturasi target rekomendasi NRP
preductal transisional. Tujuan saturasi ini yaitu memperkirakan median preductal saturations
yang diamati pada neonatus sehat yang lahir pada waktunya.29,30
Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk membandingkan hasil jangka pendek
dan jangka panjang pada neonatus yang diresusitasi dengan strategi LOX vs HOX. Semua
neonatus yang lahir prematur pada usia kehamilan (Gestational Age (GA)) 23-28 minggu
selama periode penelitian diidentifikasi dari Registry Resusitasi Neonatal Parkland. Neonatus
terdaftar dalam uji coba terkontrol secara acak,8 dengan penyakit jantung bawaan sianotik
yang didiagnosis prenatal, dan mereka dengan perawatan kenyamanan terencana dikeluarkan.
Kohort dibagi menjadi orang-orang yang diresusitasi dengan strategi HOX vs LOX
berdasarkan tanggal lahir mereka dan diverifikasi oleh review grafik.
Karakteristik dasar ibu dan bayi, rincian resusitasi, morbiditas, dan mortalitas
dikumpulkan untuk perbandingan. Data diperoleh dari rekam medis elektronik, Register
Resusitasi Neonatal Parkland, dan Database Parkland Neonatal Intensive Care Unit (NICU),

4
yang secara prospektif mengumpulkan data pada semua neonatus yang dirawat di Parkland
NICU. Prolonged Rupture of Membrane didefinisikan sebagai ruptur membran ≥18 jam
sebelum lahir. Panel ahli The Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and
Human Development definisi untuk chorioamnionitis digunakan. Pada bulan April 2010,
Parkland Hospital mengadopsi kebijakan pemberian magnesium antenatal sebagai
neuroprotektif bagi semua neonatus yang lahir prematur pada GA <28 minggu. Untuk
penelitian saat ini, magnesium antenatal yang diberikan baik untuk neuroprotektif atau untuk
pre-eklampsia ibu dicatat. Pembatasan pertumbuhan intrauterin didefinisikan oleh Ponderal
Index <10 persentil untuk GA.
Semua kelahiran bayi dengan GA ≤28 minggu di rumah sakit Parkland dihadiri oleh
tim resusitasi neonatal. Perawat sirkulasi kebidanan bergabung dengan tim untuk mencatat
rincian resusitasi, termasuk tanda-tanda vital bayi, SpO2, dan intervensi seperti perubahan
fraksi oksigen inspirasi (FiO2) pada catatan resusitasi setiap 30 detik selama stabilisasi.
Rekam resusitasi ruang persalinan ini menjadi bagian dari rekam medis pasien. Data
resusitasi seperti denyut jantung, FiO2, SpO2 selama 10 menit pertama setelah lahir, ventilasi
tekanan positif yang berkepanjangan >1 menit, kebutuhan untuk tekanan saluran udara positif
terus menerus, intubasi, kompresi dada, dan pemberian epinefrin di ruang bersalin dipisahkan
dari catatan ini. Beban oksigen (oksigen terinspirasi) untuk 10 menit pertama setelah
kelahiran dihitung dengan persamaan: ΣFiO2 × waktu minimal seperti yang dijelaskan
sebelumnya.8
Morbiditas seperti sindrom gangguan pernapasan (Respiratory Distress Syndrome
(RDS)), pneumotoraks, hipertensi arteri paru (Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)),
BPD, sepsis, IVH berat, necrotizing enterocolitis (NEC), Paten Duktus arteriosus (PDA) yang
signifikan secara klinis, ROP yang parah, lama rawat inap, dan kematian selama rawatan
NICU dicatat dari database NICU. RDS, PAH, dan PDA yang signifikan secara klinis dicatat
jika dokter mendokumentasikan morbiditas ini hadir dalam bagan elektronik pasien. BPD
didefinisikan sebagai kebutuhan oksigen tambahan pada usia postmenstruasi 36 minggu.
Bakteremia/sepsis dicatat hanya jika kultur darah positif untuk organisme patogen. IVH berat
didefinisikan sebagai grade III atau lebih besar pada setiap scan ultrasound kepala secara
unilateral atau bilateral sesuai kriteria Papile.32 NEC didefinisikan pada grade 2 atau lebih
berdasarkan kriteria Bell yang dimodifikasi.33 RAC yang parah didefinisikan sebagai grade 3
atau lebih berdasarkan klasifikasi internasional ROP.34
Neonatus dengan GA ≤28 minggu yang lahir di Parkland Hospital menjalani penilaian
neurologis standar yang sistematis, termasuk Bayley Scales of Infant and Toddler

5
Development -edisi Ketiga (Bayley III)35,36 di Program Dallas Medical Center Dallas pada
usia 22-26 bulan yang dikoreksi. Penyedia di klinik follow-up tidak menyadari konsentrasi
oksigen awal yang digunakan selama resusitasi saat lahir. Skor penilaian The Gross Motor
Function Classification System (GMFCS) digunakan untuk mengklasifikasikan gangguan
fungsional pada anak-anak dengan cerebral palsy. Gangguan pendengaran dan penglihatan
juga dinilai. Gangguan perkembangan saraf sedang-ke-berat (Neurodevelopmental
Impairment (NDI)) didefinisikan sebagai adanya salah satu dari berikut: cerebral palsy
dengan skor GMFCS ≥2, Bayley III kognitif atau skor motorik <85, atau gangguan
penglihatan atau gangguan pendengaran permanen yang tidak mengizinkan anak untuk
memahami arahan dari pemeriksa dan berkomunikasi dengan atau tanpa amplifikasi. Karena
nilai komposit motor Bayley III <85 mungkin melebih-lebihkan NDI, NDI moderat-ke-berat
yang dimodifikasi juga dihitung, di mana satu-satunya perbedaan adalah nilai komposit motor
Bayley III <73 dan bukan <85.37 NDI berat didefinisikan sebagai salah satu dari berikut:
cerebral palsy berat dengan skor GMFCS ≥4, Bayley III kognitif dan skor motor <70,
kebutaan bilateral, atau tidak ada pendengaran fungsional dengan amplifikasi.36
Komposit kematian dan/atau NDI sedang hingga berat adalah hasil utama dari
penelitian. Hasil sekunder yang ditentukan termasuk kematian, IVH berat, PVL, BPD, ROP
berat, NEC, NDI sedang hingga berat, NDI berat, dan komponen individual dari penilaian
perkembangan saraf. Hasil ini dipilih karena stres oksidatif telah terlibat dalam patogenesis
morbiditas klinis pada neonatus lahir prematur.

Analisis Statistik
SAS, versi 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, North Carolina) digunakan untuk melakukan
analisis statistik. Statistik deskriptif dihitung untuk membandingkan neonatus LOX dan
HOX. Variabel kategori dianalisis dengan Pearson c2 atau Fisher exact test sebagaimana
yang berlaku. Variabel kontinyu dianalisis dengan tes Student t atau Wilcoxon rank sum test.
Tingkat signifikansi 2 sisi 0,05 digunakan untuk semua analisis. Untuk hasil BPD dan NDI,
stepwise forward multiple logistic regression dilakukan untuk memperhitungkan pembaur.
Selain variabel-variabel yang telah ditentukan sebelumnya diketahui terkait dengan hasil,
semua variabel dengan nilai P <1 dimasukkan dalam regresi logistik. Untuk hasil
perkembangan saraf, GA, kortikosteroid antenatal, dan pemberian magnesium antenatal
dimasukkan dalam regresi logistik. Variabel pembaur termasuk untuk BPD sebagai hasil
adalah GA, korioamnionitis, pre-eklampsia, kortikosteroid antenatal, jenis kelamin, intubasi

6
di ruang bersalin, penggunaan surfaktan, gejala PDA, dan pembatasan pertumbuhan
intrauterin.

HASIL
Selama masa studi, 255 bayi baru lahir lahir pada GA 23-28 minggu (Gambar 1).
Setelah kami mengesampingkan neonatus yang hanya menerima perawatan yang
menenangkan atas permintaan keluarga mereka dan mereka yang terdaftar dalam percobaan
kontrol acak di ruang persalinan dengan berbagai strategi oksigen yang berbeda,8 199
neonatus disertakan dalam penelitian ini. Dari jumlah tersebut, 89 resusitasi dengan LOX dan
110 dengan HOX. Setelah kami memperhitungkan mortalitas sebelum penilaian
perkembangan saraf dan mangkir dari follow-up, 87% dari kelompok penelitian
menyelesaikan penilaian hasil primer.

Gambar 1. Diagram Alur Populasi Penelitian

Tidak ada perbedaan dalam karakteristik dasar matenal antara 2 kelompok, termasuk
usia ibu, penerimaan kortikosteroid antenatal, maternal diabetes, preeklampsia, ruptur
membran yang berkepanjangan, korioamnionitis, abrupsi, plasenta previa, dan kelahiran
sesar. Namun, magnesium antenatal diberikan lebih sering pada kelompok LOX (Tabel I).
Tidak ada perbedaan dalam distribusi jenis kelamin, obstetri GA, berat lahir,
pembatasan pertumbuhan intrauterine, kehamilan multipel, pH arteri tali pusat, atau defisit
dasar. Menurut definisi, bayi dalam kelompok LOX dan HOX memiliki konsentrasi awal
FiO2 yang berbeda selama resusitasi (Tabel I). Meskipun neonatus pada kelompok HOX dan
LOX memiliki FiO2 yang sama saat masuk ke NICU, neonatus pada kelompok HOX terpapar
beban oksigen yang lebih besar di ruang bersalin (Tabel I). Jumlah neonatus yang

7
membutuhkan ventilasi tekanan positif untuk >1 menit, intubasi, kompresi dada, dan
epinefrin serupa antar kelompok. Tidak ada perbedaan dalam skor Apgar.

Tabel 1. Karakteristik Ibu / Bayi Dan Intervensi Ruang Bersalin

Karakteristik HOX n=110 LOX n=89 p-value
Maternal
Usia, th, mean ±SD 27 ± 6 26 ± 5 NS
Steroid antenatal, n (%) 60 (54) 45 (51) NS
Diabetes maternal, n(%) 15 (14) 14 (16) NS
Pre-eklampsia, n (%) 28 (25) 26 (29) NS
Antenatal magnesium, n (%) 39 (35) 50 (56) .04
Prolonged rupture of membranes, n (%) 22 (20) 18 (20) NS
Korioamnionitis, n (%) 9 (8) 7 (8) NS
Abrupsi, n (%) 5 (4) 4 (4) NS
Plasenta previa 4 (3) 3 (3) NS
Lahir SC, n (%) 74 (67) 59 (66) NS
Infant/bayi
Jenis kelamin laki-laki, n (%) 58 (53) 43 (48) NS
Usia kehamilan obstetrik, mgg, mean ±SD 26 ± 1 26 ± 1 NS
Berat lahir, gr, mean ±SD 939 ± 255 938 ± 224 NS
Intrauterine growth restriction, n (%) 4 (4) 4 (4) NS
Kehamilan multipel, n (%) 23 (21) 22 (25) NS
pH tali pusat, mean ±SD 7.23 ± 0.1 7.25 ± 0.1 NS
Defisit dasar tali pusat, mEq/L, mean ±SD 7±5 6±3 NS
Intervensi ruang persalinan & skor Apgar
FIO2 awal 0.21 1.0 NS
FIO2 akhir, median (OR) 0.40 (0.30 , 0.50) 0.40 (0.30, 0.50) NS
Beban oksigen (∑FiO2 x waktu min.) mean ±SD 7.8 ± 2.8 5.2 ± 1.5 <.01
Ventilasi tekanan positif >1 menit, n (%) 85 (77) 79 (89) NS
Intubasi di ruang bersalin, n (%) 64 (58) 62 (70) NS
Kompresi dada, n (%) 1 (1) 2 (2) NS
Epinefrin, n (%) 1 (1) 2 (2) NS
Skor Apgar
1 menit, median (IQR) 5 (3,7) 5 (2,6) NS
5 menit, median (IQR) 7 (6,8) 7 (6,8) NS

LOX dan HOX neonatus memiliki tingkat yang sama pada RDS, penggunaan
surfaktan, pneumotoraks, PAH, hari dengan ventilator, dan hari-hari pada tekanan saluran

8
udara positif terus menerus (Tabel II). Namun, neonatus pada kelompok LOX memiliki
tingkat BPD yang lebih rendah dan lebih sedikit hari yang dihabiskan dengan oksigen selama
masa rawatan NICU mereka. Tidak ada perbedaan pada sepsis, IVH berat, NEC, PDA
simtomatik, ROP berat, lama rawat inap, atau kematian sebelum pulang. Kegagalan
pernapasan diikuti oleh sepsis onset lambat dan yang diikuti oleh NEC dan IVH adalah
penyebab utama kematian pada kedua kelompok. Tidak ada perbedaan statistik penyebab
kematian antara kedua kelompok. Menggunakan regresi logistik ganda, dibandingkan dengan
neonatus pada kelompok HOX, kami menemukan bahwa neonatus pada kelompok LOX
memiliki insiden BPD yang lebih rendah bahkan setelah kami mengontrol GA,
korioamnionitis, preeklampsia, kortikosteroid antenatal, jenis kelamin, intubasi di ruang
bersalin, pemberian surfaktan, tingkat PDA simtomatik, dan tingkat retardasi pertumbuhan
intrauterin (aOR 0,4, 95% CI 0,2-0,9, P = .03).

Tabel 2. Hasil Klinis Jangka Pendek Dan Jangka Panjang Neonatal (Tidak Disesuaikan)
Hasil HOX n= 110 LOX n=89 P value
RDS, n (%) 98 (89) 79 (89) NS
Penggunaan surfaktan, n (%) 80 (73) 64 (72) NS
Pneumothorak, n (%) 13 (12) 8 (9) NS
PAH, n (%) 9 (8) 5 (6) NS
BPD, n (%) 36 (33) 14 (16) .01
Hari di ventilator, median (IQR) 6 (1, 26) 4 (1,14) NS
Hari pada tekanan saluran udara positif terus 22 (6,36) 24 (12,33) NS
menerus, mean ± SD
Hari di oksigen, mean ± SD 46 (11, 82) 30 (5,54) .01
Sepsis, n (%) 35 (32) 27 (30) NS
IVH berat, n (%) 21 (19) 10 (11) NS
NEC, n (%) 7 (6) 7 (8) NS
Gejala PDA, n (%) 46 (42) 27 (30) NS
ROP berat, n (%) 14 (13) 4 (4) NS
Lama rawatan RS, median (IQR) 94 (65, 120) 87 (71, 107) NS
Meninggal sebelum pulang dr RS, n (%) 20 (18) 17 (20) NS
Meninggal atau BPD, n (%) 50 (45) 29 (33) .02

Penilaian Neurodevelopmental tersedia pada 85% neonatus yang hidup pada usia
terkoreksi 22-26 bulan (Tabel III). Neonatus yang mangkir follow-up (n = 25) lebih matur
daripada mereka yang melakukan penilaian follow-up (GA 27 ± 0,5 minggu vs 26 ± 1,5

9
minggu, P <.01). Pada neonatus yang melakukan penilaian follow-up, tidak ada perbedaan
dalam tingkat cerebral palsy, skor GMFCS ≥2, gangguan penglihatan, ketulian permanen,
atau kebutuhan alat bantu dengar antara neonatus dalam kelompok HOX dan LOX. Selain
itu, tidak ada perbedaan pada NDI sedang atau berat. Meskipun skor kognitif dan bahasa
Bayley III komposit adalah serupa antara LOX dan kelompok HOX, skor komposit motor
lebih besar pada neonatus pada kelompok LOX (Tabel III). Perbedaan ini bertahan bahkan
setelah kami mengontrol GA, kortikosteroid antenatal, dan magnesium antenatal (P <0,01).
Tidak ada perbedaan dalam modifikasi NDI sedang hingga berat di mana perbedaan skor
komposit motor Bayley III diubah dari <85 menjadi <73.37 Meskipun ada tingkat NDI berat
yang lebih rendah pada neonatus yang menerima LOX dengan analisis yang tidak
disesuaikan, perbedaan ini tidak lagi signifikan secara statistik ketika disesuaikan untuk GA.

Tabel 3. Hasil Perkembangan Saraf Pada 22-26 Bulan Koreksi Usia Follow-Up
HASIL HOX n=74 LOX n=62 P value
Usia saat penilaian follow-up, bulan, median 23 (22,24) 24 (22,25) NS
(IQR)
Cerebral Palsy, n (%) 8 (11) 5 (8) NS
Skor GMFCS ≥2, n (%) 6 (8) 1 (2) NS
Gangguan penglihatan, n (%) 4 (5) 0 NS
Tuli permanen, n (%) 2 (3) 2 (3) NS
Butuh alat bantu dengar, n (%) 4 (5%) 0 NS
Skor komposit kognitif Bayley III, median (IQR) 85 (75,90) 85 (80. 95) NS
Skor komposit motorik Bayley III, median (IQR) 88 (76,94) 91 (85,97) .01
Skor komposit bahasa Bayley III, median (IQR) 79 (71,86) 83 (74,90) NS
NDI sedang-berat, n (%) 41 (55) 25 (40) NS
Modifikasi NDI, n (%) 32 (43) 21 (34) NS
NDI berat, n (%) 13 (18) 3 (5) .04
HOX n= 110 † LOX n=89 † NS
Meninggal sebelum penilaian follow-up , 21 (19) 17 (19) NS
‡ n (%)
NDI atau meninggal ,† n (%) 62 (54) 42 (47) NS
NDI berat atau meninggal,† n (%) 34 (31 20 (22) NS
* Modifikasi NDI sedang hingga berat dihitung dengan skor komposit motor Bayley III dipotong <73, bukan
<85 seperti yang digunakan dalam definisi NDI.
† Untuk hasil utama, penyebut berubah menjadi total populasi penelitian.
‡ Satu bayi meninggal dalam grup HOX setelah keluar dari NICU. Tidak ada kematian di grup LOX setelah
keluar dari NIC

10
DISKUSI
Studi ini menunjukkan bahwa neonatus yang lahir prematur yang diresusitasi dengan
strategi LOX yang direkomendasikan NRP terpapar dengan beban oksigen yang lebih rendah
di ruang bersalin, memiliki lebih sedikit jumlah hari dengan oksigen di NICU, dan memiliki
insiden BPD yang lebih rendah, bahkan setelah kami menyesuaikan dengan variabel
pengganggu. Bayi yang diresusitasi dengan LOX juga tidak mengalami peningkatan angka
kematian dan memiliki nilai komposit motorik Bayley III yang lebih besar pada follow-up 2
tahun.
Ada kemungkinan bahwa pengurangan muatan oksigen di ruang persalinan
menghasilkan kandungan radikal bebas oksigen yang lebih rendah sebagai mekanisme
potensial untuk hasil neonatal yang membaik yang diamati dengan strategi LOX.38,39 Pada
model hewan, bahkan paparan singkat terhadap oksigen 100% menghasilkan tekanan parsial
oksigen yang sangat tinggi di otak dan jaringan lainnya.40,41 Selain itu, beberapa penelitian
pada hewan dan manusia telah menemukan efek samping dari hyperoxemia selama resusitasi
yang mengakibatkan cedera jaringan dan hasil yang lebih buruk.2,3,9,12,16,17,19,40-47 Sebaliknya,
beberapa penelitian yang membandingkan konsentrasi oksigen awal dan hasil pada bayi lahir
prematur telah melaporkan temuan yang bertentangan.7-10,12,13,21,25,26,28,48
Temuan kami saat ini mengurangi morbiditas pernapasan pada kelompok LOX mirip
dengan uji coba terkontrol acak kecil yang dilakukan di lembaga ini,8 serta uji coba strategi
oksigen awal rendah vs tinggi yang dilakukan oleh Vento et al.12 Sebuah meta-analisis
terbaru dari uji coba yang tersedia menunjukkan tidak ada perbedaan dalam tingkat BPD
pada strategi oksigen awal rendah dan tinggi. Namun, meta-analisis membandingkan
beberapa uji coba multipel secara acak dengan berbagai strategi titrasi oksigen, dan dengan
demikian, dengan berbagai pemaparan pada muatan oksigen di ruang persalinan. Mengingat
kelompok HOX penelitian kami memulai dengan 100% oksigen dan menargetkan saturasi
85-94% dari menit pertama kehidupan, kemungkinan kelompok bayi ini memiliki eksposur
oksigen lebih besar dibandingkan dengan beberapa uji coba kontrol acak yang termasuk
dalam meta-analysis, menghasilkan perbedaan yang lebih besar antar kelompok. Ada
kemungkinan juga bahwa penurunan kejadian BPD yang diamati mungkin disebabkan oleh
kesalahan tipe I atau akibat perubahan praktik NICU yang tidak diketahui selama penelitian
berlangsung. Sepengetahuan kami, tidak ada perubahan praktik utama atau inisiatif
peningkatan kualitas yang terjadi di NICU Parkland selama masa studi untuk
memperhitungkan perbedaan morbiditas pernapasan yang terlihat antara neonatus LOX dan
HOX.

11
 Studi saat ini tidak menemukan perubahan dalam kematian dengan adopsi strategi
LOX, mirip dengan percobaan sebelumnya dari institusi ini. Sebaliknya, dalam uji coba
To2rpido baru-baru ini, neonatus yang lahir prematur <29 minggu yang diresusitasi dengan
konsentrasi oksigen awal 21% memiliki mortalitas yang lebih besar dibandingkan dengan
mereka yang diresusitasi dengan 100% oksigen.
Perbedaan hasil antara studi saat ini dan To2rpido juga mungkin karena perbedaan
dalam strategi oksigenasi. Dalam percobaan To2rpido, oksigen disesuaikan dengan
meningkatkan FiO2 sebesar ≤10% setiap menit untuk SpO2 <65% untuk 5 menit pertama
kehidupan dan SpO2 <80% setelah 5 menit, serta menurunkan FiO2 sebesar 10% untuk SpO2
≥95 % kapan saja. Dalam penelitian saat ini, oksigen untuk kelompok LOX dititrasi oleh 10-
20% setiap 30 detik untuk mencapai saturasi sasaran yang direkomendasikan NRP, yang
lebih besar dari target yang digunakan dalam uji To2rpido. Dalam percobaan To2rpido,
pengamatan peningkatan mortalitas pada bayi yang lahir prematur pada <29 minggu adalah
analisis post-hoc pada subkelompok yang kurang bertenaga (kelompok oksigen 21% n = 46,
kelompok oksigen 100% n = 54).
Selanjutnya, ketika semua bayi yang terdaftar termasuk dalam analisis, kelompok
oksigen 21% membutuhkan jumlah hari lebih sedikit dengan bantuan pernapasan dan tidak
memiliki mortalitas yang lebih besar daripada kelompok oksigen 100%. Meskipun To2rpido
adalah uji coba terkontrol secara acak terbesar untuk membandingkan 21% vs 100% oksigen
sebagai konsentrasi oksigen awal untuk resusitasi, penelitian dibatasi oleh terminasi dini
(dihentikan setelah mencapai hanya 15% dari target pendaftaran) karena pendaftaran yang
tidak memadai. Hal ini disebabkan bias yang berlaku di preferensi penyedia medis untuk
strategi oksigen rendah, sehingga sejumlah besar bayi yang memenuhi syarat tidak terdaftar.
Sebuah penelitian kohort retrospektif dari 2004 hingga 2009 dari Canadian Neonatal
Network oleh Rabi et al menunjukkan peningkatan insidensi kematian dan/atau IVH/PVL
berat setelah perubahan kebijakan Kanada untuk mentitrasi oksigen dari oksigen awal 21%
dibandingkan dengan oksigen awal 100% sebelumnya yang digunakan untuk bayi yang lahir
prematur pada usia kehamilan <28 minggu.21 Sebaliknya, penelitian kami tidak menemukan
peningkatan IVH / PVL atau mortalitas setelah perubahan ke LOX. Perbedaan antara studi ini
bisa disebabkan oleh perbedaan dalam strategi titrasi oksigen dan implementasinya. Sebagai
tambahan, meta-analisis baru-baru ini dari semua uji coba terkontrol secara acak tidak
menunjukkan perbedaan mortalitas antara konsentrasi awal oksigen rendah vs tinggi selama
resusitasi.9 Ini juga menunjukkan bahwa penelitian yang dilakukan dengan konsentrasi
oksigen awal yang rendah (21% -30%) setelah publikasi pedoman NRP memiliki risiko

12
kematian lebih rendah dibandingkan dengan studi sebelumnya. Pengamatan ini mungkin
mencerminkan kurva belajar untuk titrasi oksigen. Ada juga mortalitas yang lebih besar
dalam penelitian bertopeng dibandingkan dengan studi tanpa topeng.
Ada data terbatas tentang dampak dari strategi oksigen ruang bersalin pada hasil
perkembangan saraf. Sebuah meta-analisis dari 3 studi yang ada tidak menemukan perbedaan
dalam hasil perkembangan saraf pada bayi yang lahir prematur dan bayi yang lahir pada
waktunya pada masa resusitasi dengan strategi oksigen rendah diawal.49 Dalam uji coba
secara acak, Boronat dkk membandingkan oksigen awal 30-60% dan tidak menemukan
perbedaan dalam hasil perkembangan saraf pada neonatus yang lahir prematur.28 Penelitian
ini menggunakan nilai SpO2 target yang berbeda dari yang saat ini direkomendasikan oleh
NRP.25 Temuan kami tentang hasil perkembangan saraf yang lebih baik dapat terjadi karena
perbedaan beban oksigen antara kelompok HOX dan LOX dibandingkan dengan yang
dicapai oleh Boronat dkk. Juga mungkin, bahwa temuan kami mungkin mencerminkan
kesalahan tipe 1.
Kekuatan dari penelitian ini adalah bahwa kami mempelajari kohort besar neonatus
yang lahir prematur pada GA <29 minggu, menggunakan definisi hasil yang ditentukan dan
seragam, dan hasil perkembangan saraf jangka panjang tersedia dengan penilaian standar dan
tingkat tindak lanjut yang memadai. Sepengetahuan kami, ini adalah studi pertama yang
melaporkan hasil perkembangan saraf untuk bayi yang diresusitasi dengan strategi oksigen
rendah NRP yang direkomendasikan saat ini. Meskipun ini adalah penelitian kohort
retrospektif pusat tunggal, rincian resusitasi dikumpulkan secara prospektif untuk Registry
Resusitasi Neonatal Parkland. Yang penting, penelitian ini mencakup semua neonatus yang
lahir prematur pada GA <29 minggu yang rentan terhadap efek hipoksia dan hiperoksia dini,
dan ukuran sampel dari 199 bayi yang diizinkan memeriksa dampak dari strategi oksigen
awal pada morbiditas dan mortalitas neonatal.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Perawat dengan sirkulasi obstetrik
secara manual mencatat perubahan konsentrasi SpO2 dan oksigen selama resusitasi ruang
persalinan pada neonatus pada kelompok LOX dan HOX. Karena pengunduhan langsung
data pulse oximetry tidak tersedia, total waktu yang dihabiskan di luar tujuan saturasi di
ruang bersalin, kepatuhan dengan strategi LOX, dan efeknya pada hasil neonatal tidak
dievaluasi. Meskipun analisis regresi dilakukan untuk memperhitungkan semua variabel
perancu yang diketahui, perbaikan terkait strategi oksigen dalam BPD dan hasil
perkembangan saraf dapat dipengaruhi oleh pembaur yang tidak diketahui. Karena sifat
retrospektif dari penelitian ini, perubahan dalam praktik NICU selama penelitian dapat

13
mempengaruhi hasil neonatal. Namun, sepengetahuan kami, tidak ada perubahan besar dalam
praktik yang terjadi di NICU Parkland selama periode penelitian. Lebih lanjut, karena
penelitian retrospektif tidak dapat membangun kausalitas, kehati-hatian harus diambil ketika
menginterpretasikan hasil dari penelitian ini
Kesimpulannya, strategi LOX yang direkomendasikan NRP saat ini layak dilakukan
dan dikaitkan dengan peningkatan hasil BPD dan neurodevelopmental tanpa peningkatan
angka kematian pada neonatus yang lahir prematur pada GA <29 minggu. Percobaan kontrol
acak terkontrol yang lebih besar dan memadai tidak hanya terfokus pada konsentrasi oksigen
awal yang berbeda tetapi juga pada target saturasi dan strategi titrasi yang berbeda,
diperlukan untuk menentukan secara pasti dampak dari strategi oksigen awal di ruang
bersalin pada hasil neonatal.

14