Journal Reading

Aspirin versus Placebo in

Pregnancies at High Risk
for Preterm Preeclampsia
Oleh : Pratama Adharianto Putra

Pembimbing : dr. Mofri Lindo Sp.OG

Abstrak
Latar Belakang
Preeklampsia prematur  penyebab kematian
maternal dan perinatal serta komplikasi.
Belum ada kepastian tentang asupan aspirin dosis
rendah selama kehamilan untuk mengurangi resiko
preeklampsia prematur.
Metode
Dilakukan percobaan multisenter, double-
blind, placebo-controlled
kepada 1776 wanita dengan kehamilan
tunggal yang berisiko tinggi preeklampsia
premature
aspirin dosis 150 mg per hari, atau plasebo
dari usia kehamilan 11 atau 14 minggu hingga
36 minggu kehamilan
Hasil
152 wanita mengundurkan diri
4 orang tidak mengikuti follow up
798 peserta dalam kelompok aspirin
822 peserta pada kelompok plasebo.
Preeklamsia preterm terjadi 
– 13 peserta (1,6%) pada kelompok aspirin
– 35 peserta (4,3%) pada kelompok plasebo.
Tidak ada perbedaan signifikan antara kelompok
dalam kejadian baik pada hasil neonatus atau
kejadian buruk lainnya
Kesimpulan
Pengobatan dengan aspirin dosis rendah pada
wanita berisiko tinggi untuk preeklampsia
premature mengakibatkan insiden yang lebih
rendah dari diagnosis ini daripada plasebo
Preeklampsia  penyebab kematian dan
komplikasi bagi ibu dan bayi.
Resiko komplikasi lebih berbahaya dari
pada penyakit yang parah, dan menyebabkan
kelahiran prematur kurang dari 37 minggu
kehamilan.
Tantangan utama dalam kebidanan modern
adalah identifikasi wanita berisiko tinggi untuk
preeklampsia premature di awal kehamilan dan
intervensi untuk mengurangi prevalensi
penyakit.
Pada tahun 1979  penelitian  wanita
mengkonsumsi aspirin secara teratur selama
kehamilan cenderung tidak mengalami
preeklamsia dibandingkan wanita yang tidak.
> 30 penelitian dilakukan  manfaat dosis
terendah aspirin (dosis 50 hingga 150 mg per
hari)  pencegahan preeklamsia;
sebuah meta analisasis dari penelitian
menunjukkan terapi tersebut menghasilkan
insiden 10% lebih rendah terjadinya
preeklampsia.
Penelitian metaanalisis lainnya  aspirin yang dimulai
pada atau sebelum 16 minggu kehamilan 
mempengaruhi tingkat preeklampsia, hambatan
pertumbuhan janin, dan kematian perinatal,
aspirin dimulai setelah 16 minggu kehamilan tidak
memiliki manfaat yang signifikan.
efek baik dari aspirin dimulai pada atau sebelum 16
minggu kehamilan tergantung dosis yang diberikan,
dengan penurunan yang lebih besar kejadian
preeklamsia yang dikaitkan dengan dosis harian aspirin
100 mg atau lebih
Para ahli  merekomendasikan penggunaan
profilaksis aspirin dosis rendah (60 hingga 80 mg
per hari) pada wanita yang dianggap berada risiko
tinggi untuk preeklamsia.
Amerika Serikat, American College OF Obstetry
and Ginekologi  merekomendasikan aspirin
pada wanita  riwayat preeklamsia > 1 x
kehamilan atau riwayat preeklampsia yang
menyebabkan persalinan sebelum 34 minggu
kehamilan
Pemeriksaan alternatif untuk skrining adalah
penggunaan teorema Bayes untuk
menggabungkan resiko priori dari faktor ibu
dengan biofisik dan biokimia yang diperoleh
pada 11 hingga 13 minggu kehamilan
Penelitian  kurang-lebih 60.000 wanita dengan
kehamilan tunggal menunjukkan bahwa dapat
mendeteksi 76% kasus preeklampsia prematur
dan 38% kasus dengan istilah preeklampsia, pada
tingkat positif layar 10%
Dengan dosis aspirin 150 mg per hari, diambil
dari 11 hingga 14 minggu kehamilan sampai
36 minggu kehamilan, dalam tingkat
kejadian preeklamsia prematur dan setengah
populasi diamati dengan plasebo
Metode dan Uji coba
Digunakan double blind dan plasebo controled
Dengan dosis aspirin 150 mg per hari dengan
plasebo yang diberikan dari 11 ke 14 minggu
kehamilan sampai 36 minggu kehamilan pada
wanita dengan kehamilan tunggal yang
berisiko tinggi untuk preeklampsia prematur
Di 13 rumah sakit bersalin di Indonesia,
Inggris, Spanyol, Italia, Belgia, Yunani, dan
Israel
Usia Kehamilan ditentukan dengan
mengukur tinggi fudus uteri.
Karakteristik, riwayat medis dan kehamilan
ibu dicatat, berat badan dan tinggi badan
diukur, tekanan darah diukur.
Kriteria inklusi
– Usia > 18 tahun atau lebih
– Kehamilan tunggal
– Janin hidup
– Dilakukan verifikasi pada usia kehamilan 11 – 13 minggu
– Adanya resiko preeklampsia
Kriteria Eksklusi
– Ibu tidak sadar / sakit parah
– Kesulitan belajar
– Sakit jiwa
– Kelainan janin yang telah diidentifikasi pada 11 – 13 minggu
– Ulkus Peptikum
– Hipersensitivitas aspirin
– Tidak dalam pengobatan NSAID

Pasien diberikan informed consent dan mereka setuju

Pendanaan dan perusahaan pemasok dan pendistribusian aspirin
dan placebo tidak memiliki peran dalam desain percobaan, koleksi,
analisis, atau interpretasi data, tulisan dari naskah, atau keputusan
untuk menyerahkan naskah untuk publikasi
Pengacakan dan Tugas
Kelompok Penelitian
Tablet aspirin dan plasebo dibuat oleh Actavis UK
dan dikemas, diberi label, disimpan, dan
didistribusikan oleh Mawdsley-Brooks
Tablet plasebo mirip dengan tablet aspirin dengan
variabel seperti ukuran, tebal, sifat fisik, dan
penampilan.
Setelah diacak, peserta diresepkan dan
ditugaskan menerima instruksi untuk mengambil
satu tablet setiap malam di seluruh penelitian dan
berhenti minum tablet pada 36 minggu kehamilan
atau, dalam hal persalinan dini.
Ukuran Hasil
Ukuran Hasil utama  Preeclampsia sebelum 37
minggu kehamilan  sesuai International Society
for the Study of Hypertension in Pregnancy.
Hasil ukuran sekunder  hasil buruk yaitu
kehamilan sebelum 34 minggu kehamilan,
sebelum37 minggu kehamilan, dan pada atau
setelah 37 minggu kehamilan; kelahiran mati atau
kematian neonatal; kematian dan komplikasi
neonatal; terapi neonatal; dan pertumbuhan janin
yang buruk (berat lahir di bawah ke-3,5, atau ke-
10 persentil)
Keuntungan dan kerugian
Efek samping dan kepatuhan dinilai dan dicatat 
follow-up pada 19 sampai 24 minggu kehamilan, 32
hingga 34 minggu kehamilan, dan 36 minggu
kehamilan dan selama tiga tahun wawancara telepon,
yang terjadi pada 16 minggu dan 28 minggu kehamilan
dan 30 hari setelah tablet terakhir
Dihitung dengan cara jumlah tablet yang dikonsumsi
dan jumlah tablet dikembalikan

Patuh jika obat dihabisi antara 50% - 84,9%

kurang jika <50 % obat dikembalikan
Analisi statistik
Analisis statistik dilakukan pada dasar intention-
to-treat,
Analisis regresi logistic digunakan untuk
menentukan nilai signifikansi antara perbedaan
kelompok dalam kejadian premature
preeklampsia, dengan penyesuaian untuk efek
perkiraan resiko preeklampsia saat skrining
Efek Perlakuan diukur sebagai odds ratio
dengan 95% interval dalam kelompok aspirin
Hasil
Peserta Penelitian
Penelitian di Rumah Sakit King's College, di
Inggris, pada April 2014 tetapi dihentikan pada
Juni 2014 setelah perekrutan 56 peserta karena
masalah administrasi
Pabrikan dan komposisi produk sama sepanjang
uji coba, dan para wanita yang terdaftar selama
periode ini dimasukkan dalam populasi
penelitian.
Penelitian dimulai kembali pada bulan Juli 2015,
dan rekrutmen selesai pada tahun April 2016
Sebanyak 26.941 wanita dengan kehamilan tunggal
menjalani skrining, dan 2971 (11,0%) ditemukan
berisiko tinggi prematur preeklampsia. Namun, 332
wanita ini (11,2%) dikeluarkan dari rekrutmen
penelitian karena mereka tidak memenuhi kriteria
kelayakan.
Dari 2641 wanita yang memenuhi syarat, 1776 (67,2%)
setuju untuk berpartisipasi dalam penelitian. Setelah
pengacakan, 152 wanita (8,6%) menarik
persetujuan. Dari perempuan yang berpartisipasi dalam
penelitian, 4 orang hilang untuk follow up
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok aspirin dan kelompok plasebo
dengan memperhatikan karakteristik para
peserta pada awal.
Di kelompok aspirin, didapatkan :
– 11 keguguran sebelum 24 minggu kehamilan,
– 2 terminasi kehamilan untuk janin abnormalitas pada
atau sebelum 24 minggu kehamilan,
– 1 terminasi kehamilan untuk pertumbuhan janin
terhambat yang parah dan preeklampsia pada 24
minggu setelah kehamilan,
– 7 bayi lahir mati pada atau setelah 24 minggu
kehamilan,
– 1 kematian neonatal dalam 28 hari setelah lahir, dan
– 776 kelahiran hidup bayi yang selamat sampai keluar
dari rumah sakit
Dalam kelompok placebo, didapatkan :
– ada 12 keguguran sebelum 24 minggu kehamilan,
– 4 terminasi kehamilan untuk janin kelainan pada atau
sebelum 24 minggu kehamilan,
– tidak ada terminasi kehamilan untuk pertumbuhan
janin yang parah dan preeklampsia pada 24 minggu
setelah kehamilan,
– 12 bayi lahir mati pada atau setelah 24 minggu
kehamilan,
– 2 kematian neonatal dalam 28 hari setelah kelahiran,
– 792 kelahiran hidup bayi yang selamat untuk keluar
dari rumah sakit
Hasil Utama
Preeklamsia preterm terjadi pada 13 dari 798
peserta (1,6%) dalam kelompok aspirin dan 35
dari 822 (4,3%) dalam kelompok plasebo.
Dari 152 wanita yang mengundurkan diri, 74
tidak ingin data mereka dilaporkan dan 78
mengizinkan pelaporan data skrining mereka.
Hasil Sekunder
Tidak ada perbedaan antar kelompok
dalam insiden hasil sekunder, tetapi
penelitian tidak didukung untuk hasil ini
Kejadian yang merugikan
Dalam kelompok aspirin,
– satu kerugian serius terjadi di 13 peserta (1,6%)
– satu efek samping terjadi pada 207 peserta.
(25,9%)
dalam kelompok plasebo
– Satu efek samping serius terjadi pada 26 peserta
(3,2%)
– Satu efek samping terjadi di 210 peserta (25,5%)

Tidak ada yang perbedaan signifikan antar

kelompok dalam peristiwa ini
Kepatuhan
Kepatuhan baik pada 1294 dari 1620
partisipasi (79,9%), sedang di 241 (14,9%),
dan buruk dalam 85 (5,2%).

Tidak ada perbedaan signifikan antara

perbedaan kelompok dalam tingkat kepatuhan
Diskusi
Penelitian multicenter, random, plasebo-control
penelitian yang melibatkan wanita dengan
kehamilan tunggal yang diidentifikasi dengan cara
first screening trimester sebagai risiko tinggi untuk
preeklampsia prematur.
Penggunaan aspirin dengan dosis 150 mg per hari
dari 11 ke 14 minggu kehamilan sampai 36
minggu kehamilan dikaitkan dengan tingkat
kejadian preeclamsia prematur yang lebih rendah
secara signifikan dibandingkan plasebo.
Tidak ada perbedaan signifikan antara perbedaan
kelompok dalam kejadian komplikasi kehamilan
lain atau merugikan janin atau hasil neonatal.
Dosis 150 mg aspirin per hari dipilih atas dasar
bukti sebelumnya dari sebuah manfaat tergantung
dosis untuk terapi.
Dosis yang biasa digunakan dari 81 mg
aspirin per hari tidak memiliki efek yang
berarti pada fungsi trombosit.
Direkomendasikan  peserta minum aspirin
pada malam hari, daripada siang hari,
didasarkan pada pengamatan dari uji coba
secara pengobatan mungkin lebih unggul
dalam reduksi pada preeklamsia
Kesimpulan
kehamilan tunggal yang diidentifikasi dengan
trimester pertama di skrining sebagai risiko
tinggi untuk preeklamsia prematur, diberikan
aspirin dengan dosis 150 mg per hari dari 11
hingga 14 minggu kehamilan sampai 36
minggu kehamilan menghasilkan secara
signifikan menurunkan insidensi preeklamsia
prematur dibandingkan dengan placebo.
TERIMAKASIH