JOURNAL

Aspirin delays the development of preeclampsia

ASPIRIN MENUNDAN PERKEMBANGAN PREEKLAMSIA

LATAR BELAKANG
Dalam Skrining Multimarker Gabungan dan Perawatan Pasien yang Dinamis
dengan Aspirin untuk uji Preeklampsia Berbasis Bukti, risiko preeklampsia
prematur diperoleh dari model risiko yang bersaing. Menyetujui wanita dengan
risiko lebih dari 1 dalam 100 secara acak untuk pengobatan dengan aspirin atau
plasebo. Percobaan menunjukkan bukti kuat efek (rasio odds, 0,38, interval
kepercayaan 95%, 0,20-0,74) pada kejadian preeklampsia preterm, yang
merupakan hasil utama dari Aspirin untuk Pencegahan Preeklampsia Berbasis
Bukti. Ada efek kecil dan tidak signifikan pada kejadian preeklampsia panjang,
yang merupakan hasil sekunder (rasio odds, 0,95, interval kepercayaan 95%, 0,64-
1,39). Efek-efek diferensial ini pada preeklampsia jangka dan prematur dapat
mencerminkan suatu mekanisme di mana aksi aspirin adalah untuk menunda
pengiriman dengan preeklampsia, sehingga mengubah apa yang akan menjadi,
tanpa pengobatan, preeklampsia preterm menjadi preeklampsia.

TUJUAN
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji hipotesis bahwa efek aspirin
adalah untuk menunda waktu pengiriman pada wanita yang memiliki
preeklampsia.

DESAIN STUDI
Ini adalah analisis eksplorasi data yang tidak direncanakan dari Aspirin untuk
percobaan Preeklampsia Berbasis Bukti. Hipotesis keterlambatan memprediksi
bahwa dalam kelompok yang preeklampsia preterm, tanpa aspirin, jarang terjadi
relatif terhadap aterm preeklampsia, pengurangan dalam aterm preeklampsia akan
diharapkan karena beberapa kasus preeklampsia preterm akan dikonversi menjadi
aterm preeklampsia. Sebaliknya, dalam kelompok yang preeklampsia prematur
sering relatif terhadap aterm preeklampsia, konversi preeklampsia preterm
menjadi preeklampsia oleh aspirin akan mengurangi atau bahkan membalikkan
efek pada aterm preeklampsia. Ini diperiksa dengan menggunakan Aspirin untuk
data percobaan Preeklampsia Prevensi Berbasis Bukti dengan analisis efek aspirin
pada kejadian aterm preeklamsia bertingkat sesuai dengan risiko preeklampsia
preterm saat pengacakan. Mengingat bahwa perempuan dimasukkan dalam
Aspirin untuk Pencegahan Preeklampsia Berbasis Bukti dengan risiko
preeklampsia prematur> 1 dalam 100, risiko cutoff jika 1 dalam 50 digunakan
untuk menentukan risiko yang lebih tinggi dan strata risiko yang lebih rendah.
Sebuah model statistik di mana efek aspirin adalah untuk menunda usia kehamilan
saat persalinan dipasang ke Aspirin untuk data percobaan Preeklampsia
Pencegahan Berbasis Bukti dan konsistensi prediksi dari model ini dengan
kejadian yang diamati ditunjukkan.

HASIL
Pada kelompok risiko rendah (<1 dalam 50), ada pengurangan kejadian
preeklampsia jangka (rasio odds, 0,62, interval kepercayaan 95%, 0,29e1.30).
Sebaliknya, pada kelompok risiko yang lebih tinggi (< 1 dalam 50) ada sedikit
peningkatan dalam kejadian preeklampsia (rasio odds 1,11, interval kepercayaan
95%, 0,71 - 75). Meskipun efek ini gagal mencapai signifikansi, mereka konsisten
dengan hipotesis keterlambatan. Dalam kerangka hipotesis keterlambatan terkait
aspirin, efek aspirin adalah menunda usia kehamilan saat persalinan dengan
preeklamsia sekitar 4,4 minggu (interval kepercayaan 95%, 1,4 - 7,1 minggu) bagi
mereka yang dalam kelompok plasebo akan disampaikan pada 24 minggu dan
efeknya menurun dengan perkiraan 0,23 minggu (interval kepercayaan 95%,
0,021e0,40 minggu) untuk setiap minggu kehamilan sehingga pada 40 minggu,
estimasi keterlambatan adalah 0,8 minggu (interval kepercayaan 95%, -0.03
hingga 1.7 minggu).

KESIMPULAN
Aspirin untuk Preeclampsia Berbasis Bukti uji coba data konsisten dengan
hipotesis bahwa aspirin menunda usia kehamilan saat melahirkan dengan
preeklampsia.
Pendahuluan
Dalam Skrining Multimarker Gabungan dan Perawatan Pasien Secara Acak
dengan Aspirin untuk Pencegahan Preeklampsia Berbasis Bukti (ASPRE),
kehamilan tunggal diidentifikasi melalui skrining pada usia kehamilan 11-13
minggu dengan kombinasi faktor ibu dan biomarker yang berisiko tinggi terhadap
preeklampsia (PE). secara acak menerima aspirin (150 mg / hari) vs plasebo dari
11 hingga 14 hingga 36 minggu tingkat preterm PE, dengan pengiriman sebelum
37 minggu kehamilan, (odds rasio, 0,38, interval kepercayaan 95% [CI], 0,20-
0,74), tetapi tidak ada efek signifikan pada kejadian PE jangka (rasio odds, 0,95,
95% CI, 0,64 - 1,39). Tidak pasti apakah PE prematur dan aterm PE memiliki
patogenetik yang berbeda mekanisme atau hanya merupakan tahap uji coba adalah
bahwa patofisiologi PE pra term dan PE berbeda dan bahwa hanya yang
sebelumnya yang rentan terhadap efek pencegahan aspirin. Hipotesis alternatif
adalah bahwa aspirin mengurangi risiko PE pre term dan PE jangka, dan efeknya
adalah untuk menunda usia kehamilan saat melahirkan dengan PE sehingga
beberapa kasus aterm PE yang dicegah diganti dengan kasus PE preterm;
akibatnya, insiden PE jangka meningkat oleh pergeseran dari PE ke PE jangka
waktu efek dari aspirin dalam mencegah aterm PE. Tujuan dari penelitian ini
adalah untuk menguji apakah ada keterlambatan terkait aspirin pada usia
kehamilan saat persalinan kehamilan. Pengobatan dengan aspirin mengurangi
kondisi dasar yang sama. Demikian pula, mekanisme kerja aspirin dalam
mencegah PE tidak pasti. Satu penjelasan untuk hasil ASPRE dengan PE dapat
menjelaskan temuan uji coba ASPRE.

Material dan metode

Uji coba ASPRE dilakukan pada 13 rumah sakit bersalin di Amerika, Spanyol,
Italia, Belgia, Yunani, dan Israel.
Dalam 13 rumah sakit yang berpartisipasi, penyaringan rutin untuk prematur PE
dilakukan pada usia 11-13 minggu dengan algoritma yang menggabungkan
karakteristik demografi ibu dan riwayat medis dan obstetri, dengan pengukuran
tekanan artifisial rata-rata, 6 uterine indeks denyut nadi arteri dan serum plasma
protein-A yang terkait kehamilan dan faktor pertumbuhan plasenta (PAPP-A dan
kit PlGF 1-2-3; platform akses acak DELFIA Xpress; PerkinElmer Inc, Wallac
Oy, Turku, Finlandia).

Kriteria kelayakan untuk uji coba adalah usia ibu > 18 tahun, tidak mempunyai
penyakit mental atau kesulitan belajar, kehamilan tunggal dengan janin hidup
tidak ada kelainan besar yang ditunjukkan pemindaian 11-13 minggu, dan
perkiraan risiko PE preterm > 1 banding 100. Persetujuan untuk percobaan
diperoleh dari komite etika penelitian yang relevan dan otoritas yang kompeten di
setiap negara tempat uji coba dilakukan.
Preeklamsia didefinisikan menurut Masyarakat internasional untuk Studi
Hipertensi pada kehamilan. Tekanan darah sistolik harus> 140 mm Hg dan / atau
tekanan darah diastolik harus> 90 mm Hg pada setidaknya 2 tempat 4 jam
terpisah, berkembang setelah 20 minggu kehamilan pada wanita normotensive
sebelumnya.

Hipertensi harus disertai dengan proteinuria > 300 mg dalam 24 jam atau 2
pembacaan setidaknya ++ pada analisis dipstik spesimen urin midstream atau
kateter jika tidak tersedia pengumpulan 24 jam. Pada PE yang ditumpangkan pada
hipertensi kronis, pro-teinuria yang signifikan (sebagaimana didefinisikan di atas)
harus berkembang setelah 20 minggu kehamilan pada wanita dengan hipertensi
kronis yang diketahui.

Analisis statistik
Ini adalah analisis data sekunder yang tidak direncanakan dari uji coba ASPRE.
Dalam ASPRE, risiko spesifik pasien untuk PE diperkirakan oleh risiko yang
bersaing Efek variabel dari karakteristik demografi ibu, riwayat medis, dan
biomarker adalah untuk memodifikasi distribusi usia kehamilan saat persalinan
dengan PE sehingga pada kehamilan berisiko rendah untuk PE, distribusi usia
kehamilan bergeser ke kanan dengan implikasi bahwa pada sebagian besar
kehamilan persalinan akan benar-benar terjadi sebelum perkembangan PE. Pada
kehamilan berisiko tinggi, distribusi dialihkan ke kiri dan semakin kecil usia
kehamilan rata-rata, semakin tinggi pula risiko PE.

Analisis subkelompok — stratifikasi berdasarkan risiko PE prematur

Pencegahan aterm PE dan transisi dari PE prematur ke aterm PE dieksplorasi
dengan analisis efek pendekatan. Dalam pendekatan ini diasumsikan bahwa jika
kehamilan akan berlanjut tanpa batas waktu, semua wanita akan mengalami PE
dan apakah mereka melakukannya sebelum usia kehamilan yang ditentukan
tergantung pada persaingan antara pengiriman sebelum atau setelah
perkembangan PE. aspirin pada aterm kejadian PE dikelompokkan sesuai dengan
risiko PE prematur saat pengacakan. Mengingat bahwa perempuan dimasukkan
dalam ASPRE dengan risiko PE prematur> 1 dalam 100, cutoff risiko 1 dalam 50
digunakan untuk menentukan risiko yang lebih tinggi dan strata risiko yang lebih
rendah.
Estimasi dan interval kepercayaan untuk efek pada aterm PE pada kelompok
risiko lebih tinggi dan lebih rendah diperoleh dengan memasang model regresi
logistik efek campuran terpisah dengan efek tetap untuk pengobatan dan untuk
transformasi logistik risiko PE preterm dan efek acak untuk pusat yang
berpartisipasi.

Model pergeseran terkait aspirin

Analisis mengeksplorasi hipotesis bahwa aspirin menggeser waktu distribusi
untuk melahirkan dengan PE. Kami mendalilkan bahwa, jika T menunjukkan
variabel acak yang mewakili usia kehamilan saat persalinan dengan PE dalam
kelompok plasebo, efek aspirin adalah keterlambatan pengalihan distribusi ke T +
.
Dalam uji coba terkontrol secara acak, di mana tidak ada sensor, model ini
digunakan secara luas dengan uji t Student diterapkan untuk menguji hipotesis nol
bahwa  = 0. Dalam aplikasi untuk PE, model yang sama dapat diterapkan, tetapi
analisis perlu memperhitungkan sensor menggunakan model waktu bertahan
hidup. Dalam hal klasifikasi konvensional prematur PE (T < 37 minggu) dan
aterm PE (T > 37 minggu), efeknya adalah untuk mencegah beberapa aterm PE
karena kelahiran untuk penyebab lain akan terjadi sebelum PE. Namun, bagi
beberapa wanita penundaan untuk preterm PE akan menyebabkan aterm PE.
Kami memasang model untuk mencerminkan hipotesis dari efek pergeseran
terkait aspirin, dengan d menurun dengan usia kehamilan sehingga besarnya
keterlambatan usia kehamilan saat melahirkan dengan PE lebih besar di awal
daripada usia kehamilan kemudian (Gambar 1) .
Kami mengasumsikan distribusi Gaussian untuk T dalam kelompok plasebo
dengan ketergantungan rata-rata dari logit risiko sesuai dengan model regresi
linier dan standar deviasi konstan. Pada kelompok aspirin, model yang sama
digunakan tetapi T meningkat dengan efek pengobatan  = 0 + 1(T, e24).
Dengan parameterisasi ini, 0 mewakili efek aspirin pada usia kehamilan 24
minggu. Untuk setiap minggu kehamilan setelah 24 minggu, efeknya dikurangi
dengan -1. Simpangan baku pada kelompok aspirin adalah (1 + 1)  .
Menggunakan distribusi sebelumnya noninformatif distribusi sebelumnya untuk
parameter yang tidak diketahui, model shift terkait aspirin dipasang dalam
kerangka Bayesian menggunakan rantai Markov, Monte Carlo diimplementasikan
di WinBUGS. Kesimpulan untuk parameter model disajikan dalam hal sarana
posterior, SD, dan interval kredibilitas 95%. Di dalam WinBUGS. Kesimpulan
untuk parameter model disajikan dalam hal sarana posterior, SD, dan interval
kredibilitas 95%. data hasil ASPRE sebagai berikut. Sampel dari 5000
pengamatan model parameter diambil dari iterasi rantai Markov Monte Carlo.
Untuk masing-masing ini, usia kehamilan saat persalinan dengan PE dihasilkan
untuk 1.620 peserta uji coba untuk perawatan aspirin dan plasebo.
Usia kehamilan saat lahir dari penyebab lain diperoleh dengan pengambilan
sampel dengan penggantian dari usia kehamilan saat kelahiran dari penyebab lain
dari percobaan ASPRE. Kejadian PE kemudian didefinisikan berdasarkan apakah
usia kehamilan saat persalinan dengan PE lebih muda dari usia kehamilan sejak
lahir dari penyebab lain. Ini memberikan 5000 sampel dari distribusi prediktif
posterior data dari uji coba ASPRE dengan asumsi model. WinBUGS9 digunakan
untuk pemasangan model dan perangkat lunak statistik R10 digunakan untuk
analisis data.

Hasil
Distribusi usia kehamilan saat persalinan dengan PE di plasebo dan kelompok
aspirin ditunjukkan pada Gambar 2, yang menunjukkan bahwa pada kelompok
aspirin insidensi kelahiran dini dengan PE berkurang.
Analisis subkelompok dari kejadian PE prematur dan aterm PE diberikan pada
Tabel 1. Kelompok risiko tinggi mengandung mereka yang berisiko PE premature
> 1 dalam 50 dan kelompok risiko yang lebih rendah mereka dengan risiko <1
dalam 50. Dalam kelompok plasebo berisiko lebih tinggi, rasio aterm PE dengan
PE prematur adalah 41 hingga 31 (1,3 banding 1) dibandingkan dengan rasio 18
banding 4 (4,5 banding 1) pada kelompok risiko rendah. Oleh karena itu, pada
kelompok berisiko tinggi, ada lebih banyak kasus PE preterm yang dapat, dengan
aspirin, dikonversi menjadi aterm PE daripada pada kelompok risiko lebih rendah.
Transisi-transisi ini dari PE prematur ke aterm PE akan menangkal kasus-kasus
aterm PE yang dicegah dengan aspirin. Sebaliknya, pada kelompok risiko rendah,
ada relatif sedikit kasus PE prematur yang dapat dikonversi menjadi aterm PE.
Seperti yang diharapkan di bawah hipotesis model pergeseran, ada penurunan
yang lebih besar dalam kejadian PE jangka waktu pada kelompok risiko rendah
(Gambar 3). Pada kelompok risiko rendah, ada pengurangan kejadian PE jangka
(rasio odds, 0,62, 95% CI, 0,29-1,30), sedangkan pada kelompok risiko tinggi, ada
peningkatan kecil tetapi tidak signifikan dalam kejadian aterm PE (rasio odds,
1,11, 95% CI, 0,71-1,75).
Dalam analisis survival, 90% pengamatan disensor, 92% pada kelompok aspirin,
dan 88% pada kelompok plasebo. Perkiraan parameter dari model pergeseran
terkait aspirin ditunjukkan pada Tabel 2. Efek pengobatan aspirin adalah untuk
menunda usia kehamilan saat persalinan dengan PE dengan perkiraan 4,4 minggu
(interval kredibilitas 95%, 1,4 hingga 7,1 minggu) untuk mereka. dalam kelompok
plasebo akan dikirim pada 24 minggu.
Efek ini menurun sekitar 0,23 minggu (interval kredibilitas 95%, 0,02 hingga 0,40
minggu) untuk setiap minggu kehamilan (Gambar 4), dan pada 40þ0 minggu, efek
yang diperkirakan adalah keterlambatan 0,8 minggu (interval kredibilitas 95%) ,
e0,03 hingga 1,7 minggu). Jumlah kasus PE yang diamati dengan persalinan <34,
34þ hingga 366, dan! 37 minggu dalam kelompok aspirin dan plasebo dan
ringkasan sampel dari distribusi prediksi posterior (rerata 2,5 dan 97,5)
ditunjukkan pada Tabel 3. Data sampel dari distribusi prediktif posterior konsisten
dengan data yang diamati, dan ini memberikan dukungan untuk hipotesis
pergeseran terkait aspirin.

Komentar
Dalam uji coba ASPRE, pengobatan dengan aspirin mengurangi kejadian PE
dengan pengiriman <32, <34, dan <37 minggu kehamilan masing-masing sekitar
90%, 80%, dan 60%, tetapi tidak memiliki efek signifikan pada kejadian aterm
PE. Temuan analisis eksplorasi data yang tidak direncanakan dari percobaan
ASPRE ini konsisten dengan hipotesis bahwa mekanisme tindakan aspirin adalah
untuk menunda usia kehamilan saat melahirkan dengan PE. Kami telah
mengembangkan dan memasang model yang mencerminkan hipotesis efek
pergeseran terkait aspirin sehingga besarnya keterlambatan usia kehamilan saat
persalinan dengan PE lebih besar pada usia kehamilan lebih dini daripada usia
kehamilan lebih lanjut dan telah menunjukkan bahwa model ini memprediksi data
kejadian dalam uji coba ASPRE.
Menurut model ini, aspirin mencegah PE prematur dan aterm PE dan pengurangan
yang terakhir sekitar 40%. Namun, banyak aterm PE yang dicegah diganti dengan
aterm PE yang dihasilkan dari efek aspirin dalam menunda kebutuhan untuk
kelahiran prematur dengan PE. Oleh karena itu model ini menjelaskan temuan
dari ASPRE bahwa pengobatan dengan aspirin mengarah ke pengurangan
substansial dalam kejadian PE prematur tetapi memiliki sedikit efek pada kejadian
PE jangka. Berbeda dengan pendekatan sebelumnya untuk prediksi PE yang
mengobati PE prematur dan aterm PE sebagai kondisi yang berbeda11-14 kita
telah mengembangkan dan memvalidasi prediksi model untuk usia kehamilan saat
melahirkan dengan PE. Dalam tulisan ini kami telah menerapkan logika yang
sama untuk analisis efek aspirin dan menunjukkan bahwa data dari ASPRE
konsisten dengan hipotesis bahwa aspirin menunda usia kehamilan saat
melahirkan dengan PE dengan cara yang memiliki efek lebih besar untuk
persalinan yang akan, tanpa pengobatan, terjadi pada kehamilan sebelumnya.
Dalam konteks model ini, insidensi persalinan dengan PE aterm at meningkat oleh
efek keterlambatan untuk pra-aterm PE.
Dalam tulisan ini, kami telah menerapkan hipotesis ini menghasilkan analisis
eksplorasi yang tidak direncanakan dari data uji coba ASPRE tidak memiliki
kekuatan yang cukup untuk kesimpulan perusahaan yang dapat diambil dari
analisis subkelompok aterm PE. Semua yang akan kami klaim dalam makalah ini
adalah bahwa hipotesis keterlambatan adalah valid dan empiris mekanisme yang
masuk akal secara klinis. Dalam interpretasi studi seperti ASPRE, penting untuk
mengenali bahwa pengurangan PE prematur mungkin melawan atau bahkan
membalikkan efek pada kejadian PE.