Poppy M. Lintong
Abstrak: Konsep patogenesis aterosklerosis saat ini disebut hipotesis respons terha-dap
cedera. Konsep ini mengacu pada aterosklerosis sebagai penyakit radang kronik yang
diinduksi oleh cedera endotel (disfungsi endotel). Proses radang kronik pada aterosklerosis
terdiri dari rangkaian respons seluler dan molekuler. Sebagai faktor utama yang dapat
menginduksi dan memacu proses radang disini adalah cedera endotel. Adanya cedera endotel
menyebabkan terjadinya respons kompensatorik yang mengubah homeostasis endotel serta
meningkatkan permeabilitas endotel dan adhesi lekosit atau trombosit terhadap endotel.
Banyak faktor dapat mencetuskan terjadinya cedera endotel namun yang terpenting adalah
gangguan hemodinamik dan hiperkolesterolemia. Selain itu sel otot polos pembuluh darah
juga turut berperan dalam aterogenesis yang bersama-sama dengan matriks ekstrasel
mengubah fatty streak menjadi bercak ateroma.
Kata kunci: aterosklerosis, cedera endotel, lemak, radang kronis, otot polos pembuluh darah
Patogenesis aterosklerosis saat ini dida- sentrasi plasma homosistein, infeksi mi-
sarkan pada teori hipotesis respons ter- kroorganisme seperti virus herpes atau
hadap cedera, yang menjelaskan bahwa chlamydia pneumoniae, dan kombinasi
aterosklerosis merupakan suatu respons dari faktor-faktor ini. Hal -hal penting
radang kronik dinding arteri yang dicetus- yang terutama menyebabkan cedera endo-
kan oleh adanya cedera endotel (disfungsi tel adalah gangguan hemodinamik dan
endotel).1,2 hiperkolesterolemia. Hiperkolesterolemia
Cedera endotel merupakan dasar kronik akan menyebabkan penimbunan
pertama dari hipotesis respons terhadap kolesterol LDL dalam intima pada tempat
cedera. Penyebab dari cedera atau dis- dimana permeabilitas endotel meningkat.
fungsi endotel adalah peningkatan kadar Dengan dilepaskannya radikal bebas
LDL dan radikal bebas yang disebabkan maka LDL akan teroksidasi dan dicerna
oleh merokok sigaret, hipertensi, diabetes oleh makrofag untuk membentuk sel-sel
melitus, faktor genetik, peningkatan kon- busa, hal ini yang merupakan prekursor
12
Lintong, Perkembangan Konsep Patogenesis Aterosklerosis 13
terhadap pembentukan bercak ateroma.1,2 bercak ateroma. Bercak ini dapat menon-
Mekanisme radang berperan pen-ting jol ke dalam dan menutupi lumen pembu-
dalam memacu proses aterogenesis luh darah, serta dapat melemahkan tunika
dengan menginisiasi, meningkatkan se- media dibawahnya.1,2
cara progresif, bahkan sampai menimbul- Dalam perkembangan aterosklero-
kan komplikasi dari lesi-lesi aterosklero- sis maka pembentukan bercak ateroma se-
1-3
sis. Saat ini beberapa kepustakaan telah panjang dinding pembuluh darah arteri
menyebutkan bahwa proses radang ber- akan menyebabkan pembuluh darah itu
peran penting pada perjalanan penyakit 1-3
menyempit dan mengeras.
arteri koroner serta manifestasi atero-
4 Pembentukan bercak ateroma
sklerosis lainnya. diawali oleh adanya fatty streak, yang
Sel otot polos pembuluh darah merupakan lesi terawal dari aterosklero-sis.
juga berperan dalam aterogenesis. Sel otot Fatty streak ini tidak menyebabkan
polos bermigrasi dari tunika media ke penebalan dinding pembuluh darah dan
tunika intima, kemudian berproliferasi tidak menyebabkan gangguan aliran darah.
dan menimbun komponen matriks ekstra- Biasanya fatty streak muncul sebagai bintik
sel, yang akan mengubah fatty streak
pipih berwarna kuning, multipel, dengan
menjadi suatu ateroma fibrofatty yang
diameter < 1 mm, yang menyatu dalam
matang dan menyokong pertumbuhan lesi
1,2,5 larikan panjang sekitar 1 cm atau lebih.
aterosklerotik menjadi progresif. Fatty streak terdiri dari sel makrofag dan
Patogenesis aterosklerosis menca- sel otot polos dengan sito-plasma distensi
kup peran cedera endotel, radang, lemak, karena mengandung le-mak dan
sel-sel otot polos, dan faktor lain seperti membentuk sel busa.
1-3
Fatty streak
oligoklonal dan infeksi. Pembahasan di- merupakan prekursor bercak atero-ma, yang
awali dengan menampilkan penjelasan sudah dibentuk sejak usia dini, tersering
tentang perkembangan aterosklerosis dari pada dekade pertama, namun tidak
lesi awal sampai lesi komplikasi dan kore- semuanya akan berkembang men-jadi
lasi klinikopatologiknya. 1,2
bercak ateroma atau lesi-lesi lan-jut.
Pembentukan bercak ateroma atau disebut
PERKEMBANGAN juga ateromatosa, atau bercak fibrolipid
ATEROSKLEROSIS (fibrous atau fibrofatty) merupa-kan proses
utama pada aterosklerosis dan secara
Perkembangan aterosklerosis telah morfologik ditandai oleh penebalan tunika
dimulai sejak usia dini, yaitu mulai intima dan penimbunan lemak. Bercak
dekade pertama dengan pembentukan ateroma berupa suatu lesi fokal yang
fatty streak yang kemudian pada dekade meninggi pada tunika intima, lembut, warna
ketiga berubah menjadi bercak ateroma kekuningan dengan bagian pusat
(fase praklinik). Umumnya bercak atero- mengandung lemak (terutama terdiri dari
ma secara progresif terus menerus ber- kolesterol dan ester kolesterol), ditutupi
ubah, menjadi lebih besar dan dapat me- oleh suatu penutup warna putih yang keras
nimbulkan komplikasi bercak yang kemu- disebut fibrous cap. Ukuran bercak ateroma
dian menimbulkan manifestasi klinik pada bervariasi 0,3-1,5 cm, kadang-kadang
usia pertengahan dan usia lanjut (fase menyatu sehingga mem-bentuk massa yang
klinik)1,2 Lihat gambar 1. lebih besar.
1-3
Umum-nya bercak ateroma
Arteriosklerosis yang berarti secara progresif terus menerus berubah,
pengerasan dinding arteri adalah istilah menjadi lebih besar, terdapat kematian sel
umum bagi penebalan dan hilangnya elas- dan degenerasi, sin-tesis dan degradasi
tisitas dinding arteri. Aterosklerosis meru- matriks ekstrasel (re-modeling) dan
pakan bentuk arteriosklerosis yang paling organisasi trombus. Manifestasi klinik
sering, dan secara karakteristik ditandai akibat aterosklerosis terutama disebabkan
oleh adanya lesi pada intima yang disebut oleh karena penyem-
14 Jurnal Biomedik, Volume 1, Nomor 1, Maret 2009, hlm. 12-22
pitan arteri, dan bila penyempitan >70% ulserasi, atau erosi fokal dari permukaan
maka dapat terjadi iskemik pada organ lumen bercak ateroma, perdarahan ke dalam
yang dipasoknya.3 bercak serta trombosis yang merupakan
Pada stadium lanjut bercak-bercak komplikasi yang penting dan paling ditakuti
ateroma dapat mengalami komplikasi karena dapat menyebabkan penutupan arteri
yang secara klinis sangat berarti. sebagian atau secara total, kalsifikasi, dan
Komplikasi dapat berupa ruptur fokal, dilatasi aneurisma.
1-3
perti virus herpes atau chlamydia pneu- ateroma. Oksigen toksik yang dihasil-
moniae, dan kombinasi dari faktor-faktor kan oleh makrofag menyebabkan
4
tersebut. Dengan kata lain penyebab da- oksidasi LDL. Partikel LDL yang
ri disfungsi endotel telah tercakup semua tertangkap pada dinding pembuluh da-
pada faktor-faktor resiko aterosklerosis.1-4 rah akan mengalami oksidasi
Hal-hal utama pada hipotesis respons progresif dan masuk ke dalam
terhadap cedera dapat dijelaskan berikut makrofag me-lalui reseptor scavenger
ini1,2,4,5: (gambar 2 dan 3) pada permu-kaan sel membentuk
- Perubahan paling awal yang men- peroksidase le-mak dan memudahkan
dahului lesi aterosklerosis berada pada penimbunan ester kolesterol kemudian
sel endotel. Umumnya cedera endotel membentuk sel busa. Selanjutnya
kronik mengakibatkan disfungsi endo- terjadi pemben-tukan fatty streak yang
tel yang tidak memberikan gejala. terdiri dari monosit lipid laden dan
Cedera endotel akan menurunkan makrofag yang mencerna LDL yang
produksi nitrik oksida (NO), me- teroksidasi bersama-sama dengan
ningkatkan permeabilitas pembuluh limfosit T.
darah dan adhesi lekosit, serta berpo- - Cedera endotel juga menginduksi sel
tensi trombotik. Cedera endotel meng- endotel yang bersifat prokoagulan dan
akibatkan terjadinya disfungsi sel en- membentuk substansi vasoaktif seperti
dotel dan menjurus pada respons kom- sitokin dan faktor-faktor pertumbuh-
pensatorik yang mengubah homeo- an. Proses radang merangsang migrasi
stasis normal sel endotel dan mening- dan proliferasi sel otot polos pembu-
katkan adhesi leukosit atau trombosit luh darah membentuk bercak ateroma.
terhadap endotel. Bilamana proses radang tidak efektif
- Akumulasi lipoprotein pada dinding untuk melawan agen penyerang maka
pembuluh darah terutama LDL respon radang akan berlangsung terus
dengan kandungan kolesterol tinggi, sehingga akan di-rekrut lebih banyak
diikuti oleh modifikasi lipoprotein sel-sel makrofag, limfosit, dan trom-
pada lesi melalui proses oksidasi. bosit, yang beremigrasi dari pembuluh
Pada awal proses aterogenesis ekspre- darah masuk kedalam lesi aterosklero-
si sel endotel melalui ICAM-I (inter- sis. Adhesi trombosit dan pelepasan
cellular adhesion molekul-I) berikatan faktor-faktor activated platelets, ma-
dengan macam-macam leukosit. krofag, atau sel-sel pembuluh darah,
Vascular cell adhesion molecule-1 menyebabkan migrasi sel-sel otot
(VCAM-I) mengikat monosit dan polos dari tunika media masuk ke
limfosit T. Setelah monosit melekat dalam tunika intima. Proliferasi sel-sel
pada sel endotel, monosit akan ber- otot pada tunika intima dan matriks
emigrasi melewati taut antar sel endo- ekstrasel mengakibatkan akumulasi
tel masuk ke dalam tunika intima dan kolagen dan proteoglikan, mengubah
mengalami trasformasi menjadi ma- fatty streak menjadi suatu ateroma
krofag setelah dirangsang oleh kemo- fibrofatty yang matang dan menyo-
kin. Makrofag mencerna lipoprotein kong pertumbuhan lesi aterosklerotik
LDL yang teroksidasi membentuk sel- yang progresif.
sel busa. Makrofag memproduksi
interleukin-1 (IL-1) dan tumor Fatty streaks yang progresif ber-
necrosis factor (TNF) yang mening- kembang menjadi lesi sedang dan
katkan adhesi lekosit. Makrofag juga lanjut, kemudian akan membentuk
menggerakkan beberapa kemokin fibrous cap yang berbatasan dengan
termasuk monocyte chemotactic lumen pembuluh darah. Fibrous cap
protein-1 (MCP-I) yang merekrut le- menutupi campuran dari lekosit, lemak
bih banyak lekosit ke dalam bercak dan debris seluler yang membentuk
suatu pusat nekrotik. Pusat nekrotik
16 Jurnal Biomedik, Volume 1, Nomor 1, Maret 2009, hlm. 12-22
Gambar 3. Gambar skematik rangkaian interaksi seluler dari hipotesis respons terhadap
cedera pada aterosklerosis. Hiperlipidemia dan faktor-faktor risiko lain menyebabkan
cedera endotel, adhesi trombosit dan monosit, pelepasan faktor-faktor pertumbuhan PDGF
serta memacu migrasi dan proliferasi sel otot polos. Sel-sel busa pada bercak ateroma
berasal dari sel -sel makrofag dan otot polos – dari makrofag melalui reseptor very LDL
dan modifikasi LDL dikenal oleh scavenger receptors (LDL teroksidasi) dan otot polos.
Lemak ekstrasel berasal dari lumen pembuluh darah terutama pada hiperkolesterolemia dan
degenerasi sel-sel busa.
4
Peranan cedera endotel pada lesi awal mencakup : permeabilitas
Cedera endotel kronik merupakan pembuluh darah meningkat terhadap lipo-
protein dan bahan lain yang diperantarai
dasar pertama dari hipotesis respons
nitrik oksida, prostasiklin, platelet de-
terhadap cedera. Cedera endotel diinduksi
rived growth factor, angiotensin II dan
pada hewan coba melalui denudasi meka- endotelin, adhesi lekosit oleh aktivasi en-
nik, adanya faktor -faktor hemodinamik, dotel melalui selektin E, integrin, dan
deposisi kompleks imun, iradiasi, dan platelet endothelial cell adhesion mole-
bahan-bahan kimia, semuanya ini menye- cule I (PECAM-1) dan VCAM-1. Hal-hal
babkan penebalan tunika intima; dan di- ini akan menyebabkan migrasi leukosit
tambah lagi dengan diet kolesterol yang masuk ke dalam dinding arteri yang dapat
tinggi maka terbentuk ateroma tipikal. dicetuskan oleh LDL teroksidasi, mono-
Pada manusia lesi awal dimulai pada cyte chemotactic protein-1, interleukin-8,
tempat-tempat yang endotelnya utuh. Pada PDGF, macrophage colony- stimulating
1,2,4
lesi awal belum terjadi denudasi endotel factor, dan osteopontin. Gangguan
yang disfungsional.
1,2
Perubahan umum yang sering dikaitkan dengan dis-
18 Jurnal Biomedik, Volume 1, Nomor 1, Maret 2009, hlm. 12-22
fungsi endotel adalah hipertensi, hiper- sklerosis. Jadi aliran darah laminer yang
kolesterolemia, diabetes melitus dan me- tetap lancar mencegah perkembangan lesi
6,7
rokok. aterosklerosis dan hal ini disebut sebagai
1,2
Penyebab disfungsi endotel pada gen-gen ateroprotektif.
awal aterosklerosis belum diketahui, Hiperkolesterolemia menyebabkan
namun terdapat faktor-faktor di dalam relaksasi vaskuler yang tergantung endo-tel
sirkulasi darah yang berpotensi meng- menjadi terganggu. Banyak penelitian telah
ganggu seperti pada perokok, homosiste- membuktikan bahwa disfungsi endo-tel
in, dan mungkin virus serta agen infeksi dapat dicetuskan oleh kadar LDL yang
lainnya. Sitokin radang seperti TNF tinggi. Hipertensi dapat menyebabkan pe-
(tumor necrosis factor), merangsang nurunan vasodilator nitrik oksida (NO).
ekspresi dari gen-gen endotel yang dapat Merokok menyebabkan gangguan dilatasi
memicu aterosklerosis. Faktor yang juga pembuluh darah. Penelitian akhir-akhir ini
sangat penting dalam menimbulkan peru- menyebutkan bahwa efek merokok diser-tai
bahan pada endotel adalah gangguan he- bertambahnya LDL yang teroksidasi
1,2
modinamik dan hiperkolesterolemia. berhubungan dengan perubahan keadaan
Gangguan hemodinamik menyo- redoks dinding pembuluh darah terutama
kong terjadinya aterosklerosis. Shear pada endotel. Bertambahnya reaktivasi
stress atau turbulensi yang tinggi atau spesies oksigen menghambat vasodilatasi
rendah adalah penting untuk menentukan yang diperantarai nitrat oksida. Disfungsi
dimana tempat lesi pembuluh darah itu endotel koroner berkembang cepat pada
terjadi. Perubahan aliran darah akan perokok dibandingkan dengan yang tidak
mengubah ekspresi gen untuk memberi merokok. Pada hewan coba diabetes di-
respons terhadap shear stress. Sebagai perlihatkan bahwa gangguan dilatasi pem-
contoh gen-gen untuk intercellular buluh darah yang tergantung endotel
adhesion molecule 1, PDGF rantai B, dan dihubungkan dengan nitrik oksida yang
faktor jaringan pada sel endotel, eks- tidak normal, dan pelepasan endotelin dari
presinya meningkat oleh penurunan shear prostanoid konstriktor yang menghambat
4
stress. Hal ini dapat dilihat terutama pada efek nitrik oksida.
6
bercak- bercak ateroma yang terjadi pada
ostium pembuluh darah pada titik-titik
cabang aorta abdominal dimana terdapat
gangguan pola aliran darah. Daerah-
daerah yang terganggu menunjuk-kan
aliran darah turbulen dan shear stress
yang rendah, dan hal ini menyokong
terjadinya aterosklerosis, sedangkan aliran
darah laminer yang lancar mencegah
terjadinya aterosklerosis. Aliran darah
laminer normal tipikal dijumpai pada
daerah-daerah pembuluh darah arterial
yang disebut ‘lesi yang terproteksi’ di-
mana dapat menghambat mekanisme-
mekanisme radang yang dicetuskan oleh
disfungsi endotel, apoptosis sel endotel,
dan hal penting dalam hubungan dengan
erosi bercak ateroma. Keadaan dengan
aliran darah laminer yang lancar juga Gambar 4. Disfungsi endotel pada atero-
menginduksi gen-gen endotel menghasil- sklerosis. (Ross Russell. N.Engl.J.Med. 199
kan antioksidan superoksida dis-mutase 340:115-126.)
yang melindungi perkembangan atero-
Lintong, Perkembangan Konsep Patogenesis Aterosklerosis 19
suatu proses radang pada arteri (Gambar nosit pada lesi aterosklerosis.
3. Bersifat kemotaktik terhadap mo-
5).7
nosit dan mengatur ekspresi gen
untuk macrophage colony sti-
mulating, merangsang pelepasan
faktor-faktor pertumbuhan, sito-
kin- sitokin dan kemokin.
4. Akhirnya LDL yang teroksidasi
bersifat sitotoksik terhadap sel
endotel dan sel otot polos pem-
buluh darah sehingga mengin-
duksi disfungsi sel endotel.
berlokasi pada permukaan sel dan dicatat Trombosit yang melekat pada
mendegradasi bermacam-macam matrikas dinding pembuluh darah pada tempat
ekstrasel. Matriks metalloproteinase dapat dimana terdapat aktivasi sel endotel
berpartisipasi dalam migrasi sel-sel otot menyokong perkembangan lesi atero-
polos.5,8 sklerotik. Ruptur atau erosi dari bercak
Sel-sel otot polos bermigrasi dari pada lesi akan merangsang aktivasi trom-
tunika media ke tunika intima, kemudian bosit dan agregasi pada permukaan bercak
berproliferasi dan menyimpan komponen yang ruptur, dan hal ini memicu serangan
matriks ekstrasel, mengubah fatty streak akut dari trombosis arterial. Aktivasi pla-
menjadi suatu ateroma fibrofatty yang telet dapat juga mempengaruhui pemben-
matang dan menyokong pertumbuhan lesi tukan bercak oleh pelepasan ligan adhesif,
aterosklerotik menjadi progresif. Faktor – seperti selectin-P yang diekspresikan
faktor pertumbuhan yang diimplikasikan pada membran trombosit dan memediasi
pada proliferasi sel-sel otot polos adalah inter-aksi trombosit-endotel. Sinyal dari
PDGF/platelet derived growth factor (di- selec-tin-P merangsang monosit dan
lepaskan oleh platelet adherent pada suatu makrofag untuk memproduksi
fokus cedera endotel, dan oleh makrofag, kemoatraktan atau faktor pertumbuhan
sel-sel endotel dan sel -sel otot polos), 9,10
FGF (fibroblast growth factor) dan TGF- (PDGF).
α. Sel-sel otot polos juga dapat Faktor-faktor aterogenik yang lain:
mengambil lemak yang sudah dimodifi-
kasi dan hal ini menyokong pembentukan 1. Lesi-lesi oligoklonal1,2
sel-sel busa. Sel-sel otot polos dapat Hipotesis monoklonal aterosklerosis
menyintesis molekul-molekul matriks sejak tahun 1977 sudah menyebutkan
ekstrasel (kolagen) yang menstabilkan bahwa berdasarkan pengamatan ber-
bercak aterosklerotik. Namun radang cak-bercak ateroma pada manusia
yang diaktifkan dan sel-sel imun pada adalah monoklonal atau oligoklonal
bercak ataeroma dapat memicu apoptosis yang serupa dengan pertumbuhan
1,2 neo-plastik jinak. Hal ini mungkin
sel-sel otot polos pada tunika intima.
diin-duksi oleh bahan-bahan kimia
Perkembangan ateroma terdiri dari ekso-gen seperti kolesterol atau
reaksi radang kronik dan semua kom- beberapa produknya yang teroksidasi,
ponen makrofag, limfosit, sel-sel endotel, atau oleh suatu virus onkogenik.
dan sel-sel otot polos yang menyokong Namun studi-studi terakhir
berbagai faktor yang mempengaruhi menunjukkan bahwa bercak klonal
fungsi sel. Pada stadium awal bercak tetap ada, dan yang ukurannya > 4mm
ateroma pada intima merupakan kum- tidak hanya pada yang mengalami
pulan sel-sel busa yang berasal dari aterosklerosis tetapi juga pada arteri-
makrofag dan sel-sel otot polos. Beberapa arteri normal, sejalan dengan
daripadanya akan mati dan melepaskan kemungkinan bahwa bercak-bercak
lemak dan debris seluler. Pada lesi yang aterosklerotik tidak timbul pada
progresif, ateroma dimodifikasi oleh sel bercak-bercak klonal yang telah ada
otot polos yang menyintesis kolagen dan sebelumnya.
proteoglikan. Jaringan ikat terutama me-
nonjol pada permukaan intima mem-
2. Infeksi
Infeksi dapat menyokong terjadinya
bentuk fibrous cap tetapi beberapa lesi 1,2,4,11
tetap mempunyai pusat sentral yang aterosklerosis. Telah diimplika-
mengandung debris seluler dan sel-sel sikan bahwa bakteri dan virus seperti
‘lipid laden’. Pecahnya fibrous cap chlamydia pneumoniae dan cytomega-
dengan komplikasi terjadinya trombus lovirus, keduanya dapat menginfeksi
sering dihubungkan dengan bukti-bukti dinding pembuluh darah dan mengaki-
1,2 batkan infeksi yang persisten, latensi,
klinis yang berakibat buruk. dan rekuren. Mekanisme spesifik ate-
rogenesis oleh bakteri dan virus masih
sukar untuk dipahami. Infeksi sekun-
22 Jurnal Biomedik, Volume 1, Nomor 1, Maret 2009, hlm. 12-22