3.

Stabilitas kimia polimorf dan bentuk amorf

Bentuk polimorf (atau pseudopolimorf) dari beberapa obat telah terbukti menunjukkan
stabilitas kimia yang berbeda. Contohnya adalah carbamezepine, paroxemine maleate,
indomethacin, methyprednisone, furosemide, dan enalapril maleate. Sebagai contoh, photodecay
dari bentuk II carbame-zepine, 5 - 1,5 kali lipat lebih cepat dari bentuk I dan III. Selain perubahan
dalam tingkat kerusakan, polimorfisme juga dapat mempengaruhi mekanisme kerusakan, seperti
pengamatan reaktivitas perbedaan polimorf dari sinamat dan turunannya. Hal ini umumnya
mengamati bahwa polimorf lebih stabil secara termodinamik lebih stabil secara kimia daripada
polimorf metastabil. Hal ini umumnya dikaitkan dengan kepadatan pengepakan kristal yang lebih
tinggi dari polimorf termodinamika yang disukai, tetapi penyelidikan terbaru menunjukkan bahwa
faktor-faktor lain, seperti orientasi molekul yang dioptimalkan, dan ikatan-H dan non Ikatan
hidrogen dalam kisi kristal memainkan peran yang lebih penting.
Perubahan relatif kecil dalam pengepakan kristal dapat menyebabkan perbedaan yang
signifikan dalam kepadatan pengemasan kristal dan reaktivitas kimia dari dua polimorf, sebagai
polimorf indometasin. Indometasin dapat berwujud sebagai metastabil bentukα dan
termodinamika bentuk γ. Sebagai pengecualian terhadap aturan kerapatan, kerapatan metastabil
bentuk α (1,42 g / mL) lebih tinggi daripada bentuk γ (1,37 g / mL), menunjukkan pengepakan
yang lebih ketat dari polimorf yang kurang stabil. Meskipun bentuk α metastabil memiliki
kepadatan yang lebih tinggi, bentuk α dengan cepat bereaksi dengan uap amonia sedangkan bentuk
γ adalah inert terhadap amonia. Kurangnya korelasi antara kepadatan pengepakan yang lebih tinggi
dan reaktivitas yang lebih rendah dari polimorf indometasin disebabkan oleh perbedaan
pengemasan kristal / ikatan hidrogen. Kepadatan yang lebih tinggi dari bentuk ini disebabkan oleh
adanya satu ikatan H tambahan dalam kisi kristal. Perbedaan ikatan H-dan pengepakan kristal (dua
gugus karboksilat centrosimetrik dalam bentuk α vs tiga molekul asimetris dalam bentuk γ)
mengarah ke motif lapisan dalam bentuk α yang mengekspos gugus asam karboksilat reaktif ke
muka Kristal, sementara dalam bentuk γ, gugus asam karboksilat berikat H ditimbun dalam rangka
hidrofobik. Kemudahan aksesibilitas dari gugus asam karboksilat reaktif dalam bentuk α yang
dikombinasikan dengan ikatan H lemah dari satu gugus asam karboksilat menyebabkan reaktivitas
yang lebih tinggi dari bentuk α. Perbedaan intrinsik dalam stabilitas kimia antara dua polimorf,
misalnya α dan γ indomethacin, tidak dapat diatasi, tetapi polimorf yang kurang stabil secara kimia
sering dapat diformulasikan dengan cara yang menghasilkan umur simpan yang dapat diterima.
Dibandingkan dengan polimorf kristal, bentuk amorf dari suatu obat umumnya diharapkan kurang
stabil secara kimia karena kurangnya kisi kristal tiga dimensi, volume bebas yang lebih tinggi dan
mobilitas molekuler yang lebih besar.
Stabilitas kimia sistem amorf telah dibahas secara rinci di tempat lain. Pada awal 1965,
penisilin G amorf terbukti kurang stabil dibandingkan dengan kristalin natrium dan garam kalium.
Perubahan fisik molekul amorf dari keadaan kaca (pada T <Tg) ke keadaan cair super dingin yang
lebih mobile (pada T> Tg) lebih lanjut dapat mengurangi stabilitas kimia. Untuk contoh, Asn-
hexapeptide ditemukan menjadi 10-100 lipat lebih stabil dalam keadaan kaca dibandingkan dengan
nya keadaan cair super dingin. Selain lebih tinggi reaktivitas, mekanisme degradasi mungkin
berbeda dalam bahan kristalin versus yang tidak teratur. Sebagai contoh, transfer metil yang reaksi
jalur utama dalam kristalin tidak terisi tetraglycine methyl ester (TGME), sementara
polikondensasi adalah yang utama jalur reaksi yang terisi TGME. Perubahan ini dalam mekanisme
dari transfer metil ke polikondensasi setelah terisi mungkin karena pembuatan dari keadaan tidak
teratur dengan volume bebas lebih tinggi di mana molekul dapat mengalami perubahan orientasi
yang jauh lebih tinggi yang diperlukan untuk reaksi polikondensasi.
Harus ditunjukkan bahwa sebagian besar dari setiap upaya formulasi adalah pilihan eksipien dan
proses yang meminimalkan ketidakstabilan kimia obat. Jika polimorf metastabil (atau amorf
bentuk) kurang stabil secara kimia daripada energi terendah bentuk obat, maka dalam banyak
kasus akan mungkin untuk memaksimalkan stabilitas kimia ini bentuk metastabil melalui
keputusan formulasi yang bijak. Dengan demikian mengurangi stabilitas kimia metastabil bentuk
kristal atau obat bentuk amorf tidak menghalangi pengembangan sebagai produk.