ANTIKOAGULAN ORAL

Dalam golongan ini dikenal derivat 4- hidroksikumarin dan derivat indan -1, 3-dion.
Perbedaan utama antara kedua derivat tersebut terletak pada dosis, mula kerja, masa kerja, dan
efek sampingnya. Sedangkan mekanisme kerjanya sama.

FARMAKODINAMIK

Antikoagulan oral merupakan antagonis vitamin k, vitamin k ialah kofator yang

berperan dalam aktivisi faktor pembekuan darah II,VII,IX,X yaitu dalam mengubah residu
asam glutamat menjadi residu asama gama-karboksiglutamat. Untuk berfungsi vitamin K
mengalami siklus oksidasi dan reduksi di hati. Antikoagulan oral mencgah reduksi vitamin K
teroksidasi sehingga aktivasi faktor –faktor pembekuan darah terganggu/tidak terjadi.

Karena efek antikoagulan oral berdasarkan penghambatan produksi fakor pembekuan ,

jelaslah bahwa efeknya baru nyata setelah sedikitnya 12-24 jan , yaitu setelah kadar faktor
faktor tersebut menurun sampai suatu nilai tertentu . Demikian juga pendarahan akibat takar
lajak antikoagulan oral, tidak dapat diatasi dengan segera oleh vitmin K. Untuk ini diperukan
transfusi darah segar atau plasma.

 Faktor yang dapat mempengaruhi aktivitas.

Respons terhadap antikoagulan oral dapat dipengaruhi oleh banyak faktor, misalnya
asupan vitamin K, banyaknya lemak yang terdapat dalam makanan atau interaksi degan
obat lain. Bayi baru lahir, pasien kahektik dan pasien dengan gangguan fungsi hati lebih
sensitif tehadapa antikoagulan oral. Selain itu respons terhadap antikoagulan oral akan
ditingkatkan atau di perpanjang masa kerjanya pada pasien insufisiensi ginjal, deam
dan skorbut. Sebaliknya, terdapat juga pasien yang resisten terhadap antikoagulan oral
yang membutuhkan dosis 10 sampai 20 kali dosis lazim. Keadaan ini dihubungkan
dengan kelainan genetik. Penggunaan antikoagulan oral bersama kortikotropin atau
kortikosteroid dapat menyebabkan pendarahan berat.
  Monitoring terapi

Besarnya dosis yang diberikan bergantung keadaan masing-masing pasien; sebagai

pedoman harus selalu diperiksa masa protrombin, serta diperhatikan kecenderungan
untuk terjadinya pendarahan. Komplikasi pedarahan umumnya terjadi bila PT
(Prothrombin time) rasio 1,3-1,5 kali nilai normal. Dewaasa ini kisaran terapeuik
antikoagulan oral dinyatakan dengan internasional normalized ratio (INR) yng dihitung
berdasarkan masa protrombin. Umumnya kisaran terapeutik bila INR 2,0-3,0 (yang
sesuai dengan PT rasio 1,2-1,5 bila digunkan tromboplastin kelinci, atau 2,0-3,0 bila
digunakan tromboplasin manusia). Untuk pasien dengan katup jantung buatan
umumnya dianjurkan INR lebih tinggi yaitu 3,0-4,0. Kadang-kadang di temukan pasien
yang resisten terhadap antikoagulan oral , sehingga diperlukan dosis yang lebih besar.

INTERAKSI OBAT

Meskipun banyak obat mempengaruhi kerja antikoaguln oral pada hewan coba,
ternyata yang jelas mempengaruhi efek ntikoagulan oral pada manusia jauh lebih sedikit
jumlahnya.

INTERAKSI OBAT DENGAN ANTIKOAGULAN ORAL

I.Obat yang Mengurangi Respons terhadap Antikoagulan Oral

A. dengan menghambat absorbsi : griseofulvin
B. dengan menginduksi enzim mikrosom hati : barbiturat, etklorvinol, glutetimid dan
Griseofulvin
C. dengan merangsang pembentukan faktor pembekuan darah : vitamin K

II.Obat yang Meningkatkan Respons terhadap Antikoagulan Oral

A. dengan menggeser antikoagulan dari ikatannyadengan plasma albumin : kloralhidrat,
klofibrat, asam mefenamat, fenibutazon dan diazoksid
B. dengan meningkatkan afinitas terhadap reseptor d-tiroksin.
C. dengan menghambat enzim mikrosom hati : kloramfenikol dan klofibrat.
D. dengan menghambat availabilitas vitamin K : steroid anabolik, klofibrat, d-tiroksin
dan antibiotik spektrum luas.
E. dengan meghambat pembentukan faktor pembekuan darah ; steroid anabolik,
glukagon, kunidin dan salisilat.
F. dengan meningkatkan katabolisme faktor pembekuan darah : steroid anabolik dan d-
tiroksin

 Obat yang mengurangi respns terhadap antikoagulan oral. Dalam kelompok ini
terutama dikenal barbiturat, glutetimid dan rifampisin. Barbiturat menginduksi enzim
mikrosom di hati sehingga mengurangi masa penuh kumarin. Pada kebanyakan pasien
efek ini nyata setelah pemakaian bersama selama 2 hari: kadang kadang efek baru
terihat setelh satu mnggu. Dipercepatnya metabolisme antikoagulan oral olehobat
tersebut di atas menyebabkan dosis warfarin perlu ditingkatkan 2-4 kali lipat bertahap
dalam waktu beberapa minggu untuk mengembalikan efektivitasnya. Kemudian,
sewaktu zat penginduksi tersebut dihentikan , dosis warfarin harus diturunkan kembali
secara bertahap pula.
 Obat yang meningkatkan respons terhadap antikoagulan oral.
Pada pasien yang sedang dalam pengobatan dengan antikoagulan oral, pemakaina dosis
besar salsilat dapat menyebabkan pendarahan. Efek ini munkin disebabkan oleh efek
langsung salsilat berupa iritasi lambung, penekanan fungsi trombosit; atau karena
hipoprotrombinemik, maka keadaan ini dapat diatasi dengan pemberian vitamin K.

Antibiotik daa obat lain yang mempengaruhi mikroflora usus dapat meningkatkan efek
antivitamin K dari antikoagulan oral sebab mikroflora uus merupakan sumber vitamin
K. Tetapi efek ini biasanya tidak terlihat, kecuali bila terdapat defisiensi vitamin K pada
makanan.

Beberapa jenis antiinflamsai, antar lain fenilbutazon, sulfinpirazon, oksifenbutazon dan

asam mefenmat, dapat menggeser antikoagalan oral dri ikatanya dengn albumin
plasma. Penggeseran ini menyebabkan peningkatan sementara kadar antikoagulan oral
bebas dalam darah ; biotransformasi dan ekskresi juga meningkat sehingga masa paruh
di perpendek. Selanjutnya akan tercapai paruh diperpendek. Selanjutnya akan tercapai
kembali taraf-mantap baru dengan nilai kadar antikoagulan bebas di dalam darah dan
 masa protrombi seperti sebeum terjadi interaksi obat. Meskipun hanya bersifat
sementara, peningkatan kadar antikoagulan oral bebas dalam darah ini dapat
menyebabkan pendarahan berat. Kerena itu diperlukan pemeriksaan waktu protrombi
secara berkala selama pengobatan.

Dikumarol dapat menyebabkan tolbutamid dan fenitoin mengalami akumulasi di dalam

badan, karena itu kedua obat ini harus dikurangi dosisnya bila diberikan bersama
kumarin atau derivat indandion.

FARMAKOKINETIK

Semua derivat 4-hidroksikumarin dan derivat indan-1,3-dion dapat diberikan oral,

warfarin apat juga diberika IM dan IV. Absorbsi dikumarol dari saluran cerna lambat dan tik
sempurna, sedangkan warfarin diabsorbsi lebih cepat dan hampir sempurn. Kecepatan absorbsi
berbeda untuk tiap individu. Dalam darah dikumarol dan warfarin hampir seluruhnya terikat
ini tidak kuat dan mudah digeser oleh obat tertentu misalnya fenibutazon dan asam mefenamat.
Hanya sebagian kecil dikumarol dan warfarin yang terdapat dalam bentuk bebas dalam darah,
sehingga degradasi dan ekskresi menjadi lambat. Masa paruh warfarin 48 jam, sedangkan masa
penuh dikumoral 10-30 jam. Masa paruh dikumarol sangat berganung dosis dan berdasarkan
faktor genetik berbeda pada masing-masing individu. Dikumarol dan warfarin ditimbun
terutama dalam paru-paru, hati,limpa dan ginjal. Efek hipoprotrombinemiknya berkolerasi
dengan lamanya obat tinggal dihati.

Efek terapi baru tercapai 12-24 jam setelah kadar puncak obat dalam plasma, karena
diperlukan waktu untuk mengosongkan faktor-faktor pembekuan darah dalam sirkulasi. Makin
besar dosis awal, makin cepat timbulnya efek terapi; terapi dosis harus tetap dibatasi agar tidak
sampai menimbulkan efek toksik. Lama kerja sebanding dengan masa paruh obat dalam
plasma.

Dikumarol an warfarin mengalami hidroksilasi oleh enzim retikulum endoplasma hati

menjadi bentuk tidak aktif. Ekskresi dalam urin terutama dalam bentuk metabolit; anisindion
dapat menyebabkan urin berwarna merah jingga. Bagian yang tidak diabsorbsi diekskresi
melalui tinja. Antikoagulan kemarin dapat melewati sawar uri. Pemberian antepartum
memungkinkan terjadinya hipoprotombinemia berat pada neonatus. Obat-obat ini juga
disekresi kedalam ASI, tetapi waktu protrombin paa bayi tida dipengaruhi seara bermakna.
EFEK SAMPING

Efek toksik yang paling sering akibat pemakaian antikoagulan oral ialah pendarahan
dengan frekuansi kejadian 2-4%. Namun , pendarahan juga dapat terjadi pada dosis terapi
karena itu pemberian antikoagulan oral harus disertai pemeriksaan waktu protrombin dan
pengawasasan terhadap terjadinya pendarahan.

Pendarahan paling sering terjjadi di selaput ledir, kulit, saluran cerna dan saluran kemih.
Hematuria sering terjadi tanpa gangguan fungsi gijal, dapat disertai kolik dan hematom
internal. Gejala pendarahan yang mungkin timbul ialah ekimosis, epistaksis, pendarahan gusi,
hemoptisis, pendarahan serebral, pendarahan paru, uterus dan hati.kurang lebih 25% dari
kematian akibat penggunaan antikoagulan kumarin disebabkan oleh perdarahan berat di
saluran cerna, biasanya berasal dari tukak peptik atau neoplasma.

Pada perdarahan, tindakan pertama ialah menghentikan pemberian antikoagulan.

Perdarahn hebat mmerlukan suntikan vitamin K, (filokuinon) IV, dan biasanya perdarahan
dapat diatasi dalam beberapa jam setelah penyuntikan. Perdarhan yang tidak terlampau berat
cukup dengan dosis tunggal 1-5mg; tetapi untuk perdarahan dapat diberikan dosis 20-40 mg,
jika perlu dosis dapat ditambah setelah 4 jam. Pemakaian vitamin K, harus dibatasi untuk
kasus-kasus perdarahan yang berat saja, karena pasien mungkin menjadi refrakter berhari-hari
terhadap terapi ulang dengan antikoagulan oral.

Dikumarol atau warfarin dapat enyebbkan anoreksia, mual, muntah llesi kulitberupa
pupura dan urtikaria, aalopesia, nekrosis kelenjar mama dan kulit; kadang- kadang jari kaki
menjadi ungu. Pada penggunaan fenprokumon dapat timbul diare dan demititis, sedangkan
asenokumorol dapat menyebabkan tukak pada mulut dan gangguan saluran cerna. Fenindon
dapat menyebabkan leukopenia, agranulositosis, demam, ruam kulit, ikterus, hepatitis,
diare,paralisis akomodasi, tukak pada mulut,neuropati dan urin berwarna merah jingga
sedangkan difenadion menyebabkan mual, dan anisindion menyebabkan urin berwarna jingga.

INDIKASI

Seperti halnya heparin, antikoagulan oral berguna untuk pencegahan dan pengobatan
tromboemboli. Antikoagulan oral digunakan untuk mencegah progresivitas atau kambuhya
trombosis vena dalam atau emboli paru setelah terapi awal dengan heparin. Antikoagulan oral
juga efektif untuk mencegah tromboemboli vena pada pasien yang mengalami operasi tulang
atau ginekologik, dan mencegah terjadinya emboli pada pasien infark miokard akut, katup
jantung buatan, atau fibrilasi atrium kronik. Untuk pengobatan trombosis vena, heparin
umumnya dilanjutkan untuk sekurang- kurangnya 4-5 hri setelah terapi antikoagulan oral
dimulai dan sampai INR ada pada kisaran terapeutik selama 2 hari berturut-turut.

Uji klinik terkontrol memperlihatkan bahwa obat golongan ini mengurangi insidens
tromboemboli pada pasien dengan katup jantung buatan; efek terhadap tromboemboli ini
meningkat secra bermakna bila digunakan bersama dipiridamol 400 mg/ hari atau aspirin 325
mg/hari. Tetapi kombinasi antikoagulan oral dengan aspirin meningkatkan kemungkinan
perdarahan. Pada TIA (transient ischemic attack) antikoagulan oral bemanfaat selama beberapa
bulan pertama pengobatan tetapi tidak mempengaruhi mortalitas. Pada suatu percobaan
didapatkan bahwa penggunaan lebih dari satu tahun disertai peningkatan perdarahan
intrakranial. Pada pasien emboli srebral berulang, morbidias dan moralitas menurun bila
antikoagualan diberikan setelah diagnosis ditegakkan. Untuk mencegah kekambuhan, terapi
hendaknya dimulai dalam 24-48 jam setelah terjadinya embli serebral yang didiagnosis dengan
tehnik CAT scanning.

KONTRAINDIKASI

Antikoagulan oral dikontraindikasi pada penyakit-penyait dengan kecenderungan pada

penyakit perdarahan, diskrasia darah, tukak saluran cerna, divertikulitis, kolitis, endokarditis
bakterial subakut, keguguran yang mengancam, operasi otak dan medula spinalis, anastesi
lumbal, defisiensi vitamin K serta penyakit hati dan ginjal yang berat. Selain itu obat ini tidak
dianjurkan untu pemakaian jangka panjang pada alkoholisme, pasien dengan pengobatan
intensif salisilat, hipertensi berat, dan tuberkulosis aktif. Pemberian antikoagulan oral pada
wanita hamil dapat menyebabkan perdarahan pada neonatus; juga dilaporkan terjadinya
embriopati misalnya kondroplasia pungtata pada janin. Pasien payah jantung seringkali lebih
sensitif terhadap antikoagulan oral, sehingga mungkn diperlukan pengurangan dosis.
POSOLOGI

Natrium warfarin: oral, IV. Masa protrombin harus ditentukan sebelum mulai terapi
dan selanjutnya tiap hari sampai respons stabil. Setelah taraf mantap tercapai masa protrombin
harus tetap diperiksa dengan interval tertentu secara teratur. Pengobatan umumnya dimulai
dengan dosis kecil 5-10 mg/hari selanjutnya didasarkan pada masa protrombin. Dosis
pemeliharaan umumnya 5-7 mg/hari.

 Dikumarol: oral, dosis dewasa 200-300 mg pada hari pertama, selanjutnya 25-100
mg/hari tergantung hasil pemeriksaan waktu protrombin. Penyesuaian dosis mungkin
perlu sering dilaukan selama 7-4 hari pertama dan masa protrombin harus ditentukan
tiap hari selama masa tersebut. Dosis pemeliharaan 25-150 mg/hari.
 Anisindion: oral, dosis dewasa 300 mg pda hari pertama, 200mg pada hari kedua dan
100 mg pada hari ketiga. Dosis pemeliharaan bisasanya 25-250 mg/ hari.