Abstrak

Artikel ini dikembangkan oleh Lembaga Penelitian Alergi Kulit India untuk diperbarui
pernyataan konsensus berbasis bukti untuk manajemen urtikaria, dengan khusus referensi ke
konteks India. Pedoman ini mencakup definisi terbaru, penyebab, klasifikasi, dan manajemen
urtikaria. Urtikaria memiliki dampak mendalam pada kualitas hidup dan menyebabkan
kesusahan luar biasa bagi pasien, memerlukan perawatan yang efektif. Satu pendekatan untuk
mengelola urtikaria adalah dengan mengidentifikasi dan menghilangkan penyebab yang
mendasari dan / atau menarik pemicu (s) sementara yang kedua adalah dengan pengobatan
untuk memberikan bantuan gejala. Ini pedoman merekomendasikan penggunaan antihistamin
H1 generasi kedua sebagai pengobatan lini pertama. Dosis dapat ditingkatkan hingga empat
kali untuk memenuhi hasil yang diharapkan. Dalam hal pasien masih tidak merespon, pilihan
perawatan yang tepat dapat dipilih tergantung pada kondisi medis terkait, keparahan gejala,
keterjangkauan obat, dan aksesibilitas biologi modern seperti omalizumab

Definisi
Urtikaria atau gatal-gatal adalah kondisi kulit umum yang mempengaruhi populasi dengan
prevalensi seumur hidup hingga 22% dan titik prevalensi 1%. Hive terdiri dari tiga fitur khas;
pusat pembengkakan ukuran variabel, eritema refleks sekitarnya, dan gejala pruritus terkait
pembakaran. Biasanya sembuh dalam beberapa jam dan selalu dalam 24 jam. Urtikaria
mungkin atau mungkin tidak dikaitkan dengan angioedema. Angioedema biasanya ditandai
dengan tiba-tiba, diucapkan pembengkakan pada dermis bawah dan subkutis. Kadang-
kadang, hal ini dikaitkan dengan rasa sakit daripada rasa sakit pruritus. Ini sering melibatkan
selaput lendir dan dapat memakan waktu hingga 72 jam untuk resolusi. Seringkali urtikaria
dan angioedema hidup berdampingan sebagai episode relaps dan remisi. [1]

Klasifikasi Modern Urtikaria

Klasifikasi urtikaria didasarkan pada sifat episodiknya, yaitu akut atau kronis faktor-faktor
atau rangsangan yang dapat diidentifikasi lebih lanjut yang dapat diidentifikasi [Tabel 1].
Urtikaria kronis (CU) didefinisikan sebagai episode urtikaria harian atau hampir setiap hari
selama lebih dari 6 minggu. CU dapat dibagi menjadi kronis urtikaria spontan (CSU) dan
urtikaria terinduksi kronis (CINDU). CSU adalah saat episode urtikaria bertahan lebih dari 6
minggu tanpa stimulus eksternal. CINDU adalah ketika gejalanya diinduksi oleh pemicu
spesifik, misalnya, suhu, tekanan, dan stimulasi kolinergik. {Tabel 1}
[INLINE: 1]
Metode Mempersiapkan Pedoman Urtikaria
Sebagai anggota panel Masyarakat Riset Alergi Kulit India, para penulis telah menyiapkan
sebelumnya saran mereka mengenai definisi, klasifikasi, diagnosis, dan perawatan
urtikaria. Draf pedoman yang dihasilkan memperhitungkan semua bukti yang ada dalam
literatur (termasuk pencarian Medline dan Google Cendekia) dan didasarkan pada yang sudah
ada
makalah konsensus dari berbagai asosiasi di seluruh dunia [Tabel 2]. {Tabel 2}
Kuesioner terstruktur disiapkan dan konsensus akhirnya tercapai selama
pertemuan konsensus pada pertemuan masyarakat alergi kulit tahunan yang diadakan pada
tanggal 26 Maret 2017 di Jakarta
Chennai Partisipasi spesialis urtikaria dari berbagai negara di India memastikan
bahwa konsensus ini termasuk perbedaan regional dalam sudut pandang. Ungkapan “kami
merekomendasikan "digunakan untuk rekomendasi yang kuat dan" kami sarankan "untuk
yang lemah
rekomendasi.
Tujuan pedoman ini adalah untuk memberikan definisi terbaru dan klasifikasi urtikaria dan
untuk memberikan pendekatan diagnostik dan terapeutik berbasis bukti dalam perspektif
India. Ini
pedoman telah melibatkan para ahli dari berbagai bagian India dan juga telah
memperhitungkannya
variasi pada pasien, sistem medis, dan akses ke diagnosis dan perawatan di seluruh negara.
Epidemiologi dan Kursus Urtikaria
CSU dikenal sebagai bentuk paling umum dari CU (66 hingga 93% kasus). Prevalensi
seumur hidup
untuk urtikaria dilaporkan 7,8–22,3%, dengan titik prevalensi 0,5-1,0%. Sekitar
4–33% kasus dilaporkan sebagai urtikaria fisik dan 1-7% kasus bersifat kolinergik
urtikaria. Prevalensi pasti di India tidak diketahui. [3], [4]
CSU adalah penyakit kronis yang durasinya diperkirakan rata-rata 1-5 tahun. Dari
didiagnosis pasien CSU, 50% sembuh dalam 6 bulan setelah onset. Lain, 20% terselesaikan
dalam 3 tahun. Selanjutnya, 20% terselesaikan dalam 5-10 tahun. Namun, 2% dari kasus
CSU dapat terjadi
hingga 25 tahun untuk diselesaikan. Ada laporan yang menyarankan dalam situasi yang
sangat jarang; CSU bisa bertahan
hingga 50 tahun. [5]
Patofisiologi
Patogenesis CSU belum sepenuhnya ditandai. Diperkirakan dimediasi oleh
pelepasan histamin dan mediator inflamasi lain yang menyimpang dari sel mast dan
basofil. [1] Lesi kulit CSU menunjukkan perekrutan sel mast dan juga basofil, neutrofil,
eosinofil, dan limfosit T. [6] Sekarang diakui bahwa urtikaria adalah sel mast
penyakit. Sel mast yang diaktifkan melepaskan histamin dan mediator lainnya. Para mediator
ini aktif
saraf sensorik. Namun, sinyal pengaktif sel mast di urtikaria tidak jelas dan cenderung
menjadi heterogen dan beragam. [2] Aktivasi sel mast di CSU dapat melalui
mekanisme autoimun, alergi, atau idiopatik.
Degranulasi sel mast melepaskan histamin dan mediator inflamasi lainnya, seperti
faktor pengaktif trombosit dan sitokin proinflamasi, yang akhirnya mengaktifkan sensorik
saraf dan memunculkan vasodilatasi lokal, ekstravasasi plasma serta perdagangan leukosit
lesi urtikaria. [7] Edema dermis bagian atas dan tengah disebabkan oleh dilatasi
venula postcapillary dan pembuluh limfatik di bawah dermis atas, sedangkan di
angioedema, dermis bawah dan subkutis terlibat.

Lesi kulit edema sering

melibatkan upregulasi molekul adhesi sel endotel dan infiltrat perivaskular
neutrofil dan / atau eosinofil, makrofag, dan sel-T. [8], [9]
Karena IgE adalah kunci pelepasan histamin dan mediator proinflamasi lainnya dari mast
sel dan basofil setelah degranulasi, mungkin berperan dalam CSU. Antibodi IgG spesifik
terhadap subunit FcεRIa dari reseptor IgE juga menyumbang 30-50% dari kasus CU, dan 5-
10%
kasus menunjukkan antibodi IgG terhadap IgE itu sendiri. [10], [11] Yang paling menarik
dalam beberapa kasus CU,
peningkatan kadar antibodi antitiroglobulin atau antitiroid pada peserta euthyroid adalah
berhubungan positif dengan flare urtikaria. [12], [13]
Sekitar 15-20% orang menderita urtikaria setidaknya sekali selama hidup mereka. [14] Akut
urtikaria agak umum terjadi pada usia muda, sebagian besar disebabkan oleh alergi
hipersensitivitas tipe I
reaksi terhadap makanan, obat, sengatan serangga, infeksi virus, atau transfusi. Seringkali
karena anafilaksis
obat-obatan seperti opiat, vankomisin, dan media radiokontras ditemukan secara klinis
praktik, yang perlu dibedakan dari urtikaria

Assessment Tools of Urticaria Disease Activity

Pada urtikaria spontan, aktivitas penyakit dinilai dengan sistem penilaian yang kuat dan
sederhana
disebut sebagai Skor Aktivitas Urtikaria (UAS7). UAS7 [Tabel 3] adalah jumlah gabungan
mingguan dari
pruritus dan jumlah skor gatal-gatal, untuk mengukur aktivitas penyakit. [1] Ini sederhana
sistem berbasis kuesioner, yang memberikan dokter kulit evaluasi semi-objektif
pruritus dan gatal-gatal yang dialami oleh pasien [Tabel 2]. [15] Skor UAS7 yang dihasilkan
adalah jumlah
skor tujuh hari berturut-turut (0-42), yang menentukan aktivitas penyakit dan
kemanjuran intervensi CSU yang sedang berlangsung. {Tabel 3}
[INLINE: 2]
Skor Aktivitas Angioedema (AAS) juga merupakan evaluasi yang dilaporkan sendiri oleh
pasien terhadap aktivitas tersebut
angioedema, yang meliputi penilaian lima faktor utama (durasi, ketidaknyamanan fisik,
dampak pada aktivitas sehari-hari, dampak pada penampilan, dan tingkat keparahan
keseluruhan) dari 0 hingga 3 masing-masing,
masing-masing (dengan demikian skor harian 0-15). [16] Skor AAS harian dapat
dijumlahkan untuk memberi 7 hari
skor (AAS7), skor 4 minggu (AAS28), dan skor 12 minggu (AAS84), masing-masing, untuk
merawat preferensi dokter.
Diagnosa
Diagnosis harus dibuat berdasarkan riwayat fisik rinci yang dipesan secara spesifik, secara
fisik
pemeriksaan, dan juga beberapa penyelidikan laboratorium rutin untuk mengesampingkan
asosiasi
penyakit autoimun sistemik atau autoinflamasi. [2] Riwayat pasien harus mencakup
berikut: (a) waktu timbulnya penyakit; (B) adanya faktor pencetus; (c)
asosiasi dengan angioedema; (d) kegigihan setiap individu melebihi 24 jam; (e) penggunaan
obat-obatan (obat antiinflamasi nonsteroid [NSAID], enzim pengonversi angiotensin [ACE]
inhibitor, imunisasi, hormon, dan pengobatan alternatif); (f) kualitas hidup (QOL); dan
(g) riwayat pengobatan, jika ada [Tabel 4]. {Tabel 4}
Dalam kasus anafilaksis, bersama dengan tanda urtikaria / angioedema, gejala organ lainnya
keterlibatan seperti saluran paru (mengi dan batuk), sistem gastrointestinal (GI)
(muntah dan diare), sistem saraf (pusing), atau sistem jantung (perubahan darah)
tekanan atau detak jantung) harus dievaluasi. CSU juga dapat berimplikasi dari status infeksi
termasuk infeksi virus (hepatitis B dan C, virus herpes simpleks), [17] Helicobacter pylori
infeksi, [18] dan juga infeksi parasit cacing. [19]
Kondisi sistemik lain harus dikesampingkan dalam kasus yang diduga, yang mencakup
berbagai macam
gangguan termasuk cryoglobulinemia (leukemia limfositik kronis), penyakit serum,
penyakit jaringan ikat seperti systemic lupus erythematosus, penyakit tiroid, neoplasma
(khususnya keganasan limforetikular dan gangguan limfoproliferatif), dan lainnya
gangguan endokrin. [20], [21] Lebih lanjut, dalam beberapa kasus, riwayat pasien dengan
hati-hati
Temuan laboratorium dapat menunjukkan persyaratan biopsi kulit untuk dikesampingkan
dermatomiositis dan vaskulitis. Meskipun biopsi kulit lesi CU rutin tidak
direkomendasikan, histopatologi lesi urtikaria menunjukkan infiltrat limfositik dominan
dengan sel polimorfonuklear. [22] Lesi vaskulitis urtarial biasanya memiliki urtikaria
gejala berlangsung> 24 jam, yang dikonfirmasi oleh biopsi kulit mengungkapkan adanya
vaskulitis leukositoklastik. [23] Korelasi positif telah ditemukan antara terdeteksi
autoantibodi tiroid dan CU meskipun penilaian rutin untuk autoantibodi tiroid tidak
direkomendasikan. [12] CU juga harus dievaluasi melalui riwayat pasien yang tepat dan
keluhan yang berkaitan dengan asal GI, yang tampaknya terkait dengan infeksi H. pylori,
celiac
penyakit, infeksi cacing, dll. Meskipun hubungan dengan masalah seperti itu lemah dan tidak
dapat disimpulkan, itu mungkin bermanfaat dalam skenario kasus tertentu
Angioedema pada dasarnya adalah diagnosis klinis yang menunjukkan nonitchy, brawny,
nonpitting
edema juga dengan margin yang tidak terdefinisi dan tanpa eritema. [16] Dalam angioedema
dengan
tidak adanya urtikaria yang hidup berdampingan, evaluasi juga harus difokuskan untuk
keturunan
angioedema, defisiensi inhibitor C1 didapat, atau angioedema terkait inhibitor ACE.
Namun, diskusi terperinci tentang angioedema tanpa urtikaria berada di luar cakupan
menyajikan artikel.

Manajemen Urtikaria
Manajemen umum
Pendekatan terapeutik harus didasarkan pada eliminasi atau penghindaran penyebab atau
pemicu / stimulus, pengobatan farmakologis simptomatik dengan mengurangi mediator sel
mast
melepaskan dan / atau efek mediator ini pada organ target, dan mendorong toleransi.
Mengidentifikasi penyebab urtikaria tidak mungkin dalam banyak kasus; Namun, sejarah
yang baik untuk memerintah
penyebab urtikaria yang diinduksi akan meningkatkan efisiensi terapi. Penghindaran fisik
rangsangan untuk pengobatan urtikaria fisik disarankan tetapi mungkin tidak selalu mungkin.
Tujuan terapi untuk CU adalah kontrol gejala yang cepat dan lengkap. Penulis
merekomendasikan
bertujuan untuk kontrol gejala lengkap di urtikaria seaman mungkin terlepas dari jenisnya
urtikaria (CSU / CINDU). Obat-obatan (mis., Obat antiinflamasi nonsteroid) menyebabkan
reaksi hipersensitivitas non alergi tidak hanya dapat menimbulkan tetapi juga dapat
memperburuk yang sudah ada sebelumnya
CSU; eliminasi obat sedapat mungkin disarankan. CSU seringkali anekdot
dilaporkan berhubungan dengan berbagai penyakit inflamasi atau infeksi. Ini
infeksi termasuk infeksi saluran pencernaan, seperti H. pylori
. Meskipun hubungan dengan urtikaria tidak jelas dan meta-analisis menunjukkan rendah
secara keseluruhan
bukti, H. pylori harus dihilangkan jika dokter yang merawat merasa dalam kasus-kasus
tertentu

Pengobatan
Terapi lini pertama
Antihistamin nonsedasi generasi kedua
Pilihan andalan terapi diarahkan pada pengurangan gejala urtikaria oleh
menentang tindakan spesifik dari tindakan histamin yang dimediasi reseptor-H1 pada endotel
sel-sel (wheal) dan pada saraf sensorik (pruritus). Antihistamin generasi pertama adalah
dilaporkan memiliki efek antikolinergik dan tindakan sedatif pada sistem saraf pusat
berlangsung lebih lama dari 12 jam, dengan tindakan terapi hanya selama 4-6 jam. Sebagian
besar dari mereka saling silang darah–
sawar otak dan berinteraksi dengan reseptor H1 otak, yang menyebabkan gerakan mata cepat
terganggu
fungsi tidur dan kognitif. [24] Banyak interaksi obat-obat juga dilaporkan terjadi
antihistamin penenang. Dengan demikian, antihistamin generasi pertama tidak lagi menjadi
pilihan
pengobatan urtikaria modern, seperti saat ini, ada ketersediaan berbagai antihistamin generasi
kedua lowcost modern dengan efek samping yang lebih rendah, tanpa efek antikolinergik
(tidak ada sedasi dan disfungsi kognitif) dan juga dengan kemanjuran dan durasi aksi yang
lebih tinggi,
dengan demikian kepatuhan yang lebih baik.
Kemajuan lebih lanjut berkenaan dengan keamanan obat dicapai dengan pengembangan yang
lebih baru

antihistamin generasi kedua modern, setirizin (metabolit hidroksizin), loratadine,

dan fexofenadine, beberapa di antaranya sebagian besar adalah metabolit nonsedasi dari obat
penenang sebelumnya
antihistamin. Baru-baru ini, sejumlah besar obat generasi kedua datang seperti azelastine,
desloratadine (metabolit aktif loratadine), ebastine, levocetirizine (aktif
enantiomer cetirizine), dan rupatadine. Dua obat generasi kedua, astemizole dan
terfenadine, dilarang untuk berbagai laporan efek kardiotoksik seperti perpanjangan QT,
aritmia ventrikel, dan torsade de pointes dan interaksi metabolik dengan ketoconazole atau
eritromisin. Banyak dari antihistamin generasi kedua ini tidak memiliki level tinggi
bukti dalam efektivitas dalam mengobati urtikaria, dan juga, perbedaan klinis yang cukup
besar
di antara mereka ada. Hanya tujuh dari mereka (cetirizine, desloratadine, fexofenadine,
levocetirizine, loratadine, rupatadine, dan bilastine) telah diuji secara rinci dalam urtikaria.
Tiga dari antihistamin generasi kedua yang umum digunakan di India (desloratadine,
fexofenadine, dan levocetirizine) secara luas dievaluasi dalam pengelolaan urtikaria
untuk keamanan dan kemanjuran bahkan hingga empat kali lipat dosis standar. [25], [26],
[27]
Beberapa laporan menunjukkan bahwa menurut hunian reseptor, desloratadine adalah yang
paling
kuat (Ki: 0,4 nM), diikuti oleh levocetirizine (Ki: 3 nM) dan fexofenadine (Ki: 10 nM) (lebih
rendah
konsentrasi yang lebih tinggi adalah potensinya). [28] Namun, hunian dan afinitas yang lebih
tinggi untuk H1-
reseptor juga harus dievaluasi sehubungan dengan kemanjuran dan keamanan klinis.
Efektivitas superior obat generasi kedua tidak hanya dikaitkan dengan aktivitas antihistamin
mereka
tetapi mungkin juga disebabkan oleh tindakan anti-inflamasi lainnya seperti penghambatan
adhesi sel
Molekul-1, adhesi leukosit endotelel-molekul 1 ekspresi, generasi dan pelepasan
sitokin, dan penghambatan kemotaksis eosinofil. [28], [29] Dalam uji klinis acak
(RCT), ditunjukkan bahwa antihistamin generasi kedua seperti bepotastine, cetirizine,
fexofenadine, dan olopatadine memiliki kemanjuran yang sama dalam mengurangi flare yang
diinduksi histamin ketika
dibandingkan dengan plasebo; namun, bepotastine memiliki efek sedatif yang lebih sedikit
dibandingkan dengan yang lain. [30]
Singkatnya, antihistamin generasi kedua modern harus selalu dianggap sebagai antihistamin
pengobatan simtomatik lini pertama untuk urtikaria karena keseluruhan profil keamanannya
yang baik,
khasiat terbukti, dan spektrum luas untuk mengendalikan urtikaria / angioedema patologis
kaskade.

[INLINE: 3]
Terapi lini kedua
Peningkatan dosis antihistamin generasi kedua
Sejumlah penelitian klinis mendukung manfaat klinis dan keamanan dosis yang lebih tinggi
antihistamin, bahkan hingga empat kali lipat dosis desloratadine yang direkomendasikan,
fexofenadine, levocetirizine, dll., rekomendasi begitu kuat datang dari yang terbaru
memperbarui pedoman GA2LEN / EDF / EAACI / WAO. [2] Disarankan bahwa mayoritas
pasien urtikaria yang tidak berespon akan mendapat manfaat dari peningkatan dosis
antihistamin. Jadi, dosis tinggi
antihistamin generasi kedua modern hingga empat kali lipat dari dosis berlisensi masing-
masing
harus dianggap sebagai pengobatan lini kedua untuk CSU / CINDU.
Studi mengkonfirmasi tidak adanya perpanjangan interval QT terkait dosis dengan dosis
tinggi
fexofenadine hingga 800 mg sekali sehari atau 690 mg dua kali sehari selama 28 hari
keamanan obat dalam dosis yang lebih tinggi. [31] Selain fexofenadine, obat lain dengan
keamanan yang baik
dan data efikasi pada dosis standar elevasi 4 kali adalah setirizin, levocetirizine, dan
desloratadine. [25] Karena levocetirizine adalah enantiomer aktif cetirizine, sekarang
pedoman merekomendasikan bahwa hanya levocetirizine, fexofenadine, dan desloratadine
yang harus digunakan.
dipertimbangkan untuk peningkatan 4 kali, hingga keamanan dan kemanjuran data yang lebih
baik tersedia untuk yang lain
molekul.

Sebelum melangkah, kami sarankan untuk menunggu 1-2 minggu untuk memungkinkan
efektivitas maksimum
antihistamin terwujud. Demikian pula, begitu terkendali, langkah lambat antihistamin
tanpa kehilangan kontrol penyakit bermanfaat dianjurkan.
Menggabungkan dua antihistamin mungkin tidak memberikan hasil aditif atau sinergis
sederhana pada
reseptor antihistamin karena mereka memiliki aksi agonis terbalik pada reseptor H1.
Kemanjuran,
keamanan, dan interaksi obat-obat tidak dipelajari dengan baik dalam berbagai kombinasi
antihistamin,
tetapi bukti yang ada menunjukkan bahwa mungkin tidak ada manfaat yang memadai dalam
penggabungan
antihistamin. Agak meningkatkan dosis antihistamin hingga empat kali lipat secara ekstensif
dipelajari
banyak antihistamin, dan dapat direkomendasikan berdasarkan bukti
Meskipun pada dosis standar, ada beberapa bukti bahwa efisiensi obat mungkin berbeda
antara molekul sejauh kapasitas pengikatan reseptor dan efisiensi klinis dalam pengendalian
paus
khawatir, tidak ada banyak bukti jika obat berbeda dalam kemanjuran dan keamanan
parameter ketika dosis. Oleh karena itu, pedoman ini menyarankan untuk tidak
menggabungkan
antihistamin atau pergeseran antihistamin yang berbeda jika pengobatan lini kedua gagal
untuk memberikan kontrol penyakit yang memadai dan merekomendasikan untuk pergi ke
pengobatan lini ketiga sebagai gantinya.
[INLINE: 4]

Kortikosteroid
Meskipun kortikosteroid oral sering digunakan pada pasien CSU yang resisten
terapi antihistamin, studi terkontrol kurang [Tabel 5]. Analisis retrospektif di antara
750 pasien melaporkan bahwa 50% pasien dengan CU yang resisten terhadap antihistamin
berhasil
diobati dengan prednison tunggal (25 mg / hari selama 3 hari, meruncing hingga 12,5 mg /
hari untuk
3 hari, dan kemudian, 6,25 mg / hari selama 4 hari). [32] Dalam sebuah studi kasus di antara
10 CSU India
pasien, 2 bulan metilprednisolon 16 mg BD bersama dengan levocetirizine 5 mg setiap hari
menyebabkan penurunan signifikan dalam rata-rata UAS. [33] Namun, mengingat yang parah
merugikan
efek yang terkait dengan terapi kortikosteroid jangka panjang, steroid sistemik
direkomendasikan
untuk digunakan hemat hanya untuk waktu singkat untuk mengelola eksaserbasi akut ketika
yang lainnya
terapi gagal atau ada keadaan darurat. [57] Pedoman yang tepat untuk dosis dan durasi
kortikosteroid oral dalam penatalaksanaan CU juga kurang. {Tabel 5}
Siklosporin
Siklosporin dosis rendah sering dianggap dalam kasus CSU / CINDU yang tak henti-hentinya
parah.
Meskipun aksi siklosporin yang dimediasi sel-T diterima secara luas dalam imunosupresi,
penghambatan aktivitas basofil dan degranulasi sel mast juga diketahui. [32], [58] Dalam
RCT ganda, siklosporin dengan dosis 3-5 mg / kg / hari selama 16 minggu bersama dengan
cetirizine harian
dilaporkan secara signifikan memperbaiki gejala pasien CSU. [34] Begitu pula yang lain
RCT melaporkan bahwa siklosporin (4 mg / kg / hari) dalam 30 tes kulit serum autologus
(ASST) -
pasien positif untuk terapi 4 minggu, secara signifikan mengurangi skor UAS. Namun, ada
kambuh setelah 6 minggu liburan narkoba. [35] Sebuah studi di antara pasien India dengan
ASST-positif
siklosporin dengan dosis 3 mg / kg / hari selama 12 minggu juga menunjukkan peningkatan
substansial dalam
Skor UAS dalam 2 minggu terapi. Ada remisi lengkap dalam tiga dari empat CSU
pasien dalam penelitian ini. [36] Khasiat siklosporin dosis rendah (1,5-2,5 mg / kg / hari)
lebih dari 5
bulan ditemukan menjanjikan di antara 30 pasien urtikaria autoimun positif ASST. [37]
Setelah 1 tahun follow-up, 20 dari 23 pasien dalam remisi lengkap dan tiga
kambuh. [37] Studi lain yang membandingkan siklosporin (4 mg / kg / hari) selama 1 bulan
dibandingkan 3-

terapi bulan menyarankan bahwa hasilnya setara dalam hal manfaat klinis. Disana ada tidak
ada perbedaan signifikan dalam frekuensi tanggapan, pengurangan UAS pada kedua
kelompok. [38] RCT lain di antara 120 peserta CU dengan siklosporin (3 mg / kg)
menunjukkan bahwa 62% dari pasien diuntungkan dalam 3 bulan, 20% diuntungkan setelah
terapi jangka panjang, tetapi 18% tidak mendapatkan respons apa pun. [39] Terapi
siklosporin juga bermanfaat dalam peningkatan kadar IgE terkait CU, dilaporkan dalam
serangkaian kasus lebih dari 21 pasien. [40] Namun, efek gangguan ginjal potensial
siklosporin (yang mungkin reversibel saat berhenti) dan hipertensi sering ditemui; dengan
demikian, tekanan darah terus menerus dan pemantauan urea darah dan kreatinin diperlukan
selama terapi.

Omalizumab
Administrasi Makanan dan Obat AS dan Badan Obat Eropa telah menyetujui
omalizumab untuk dewasa dan remaja dengan CSU refraktori. Semakin banyak studi
melaporkan manfaatnya dalam kasus kegagalan terapi standar urtikaria dan angioedema. [41],
[42],
[43], [44], [59], [60], [61], [62], [63], [64], [65]
Omalizumab adalah antibodi IgG monoklonal yang dimanusiakan terhadap IgE, dengan
imunogenisitas rendah.
Omalizumab terdiri dari 95% kerangka kerja manusia IgG1 kappa dan 5% urutan mouse,
yang
tersembunyi dari sistem kekebalan ketika omalizumab berikatan dengan IgE. [65] Ini
menghambat pengikatan
IgE ke FceRI pada permukaan sel mast dan basofil. Omalizumab mengikat ke domain Ce3
IgE, membentuk trimers atau hexamers dan mencegahnya dari mengikat FceRI pada
permukaan
sel mast dan basofil. Namun, omalizumab tidak dapat mengikat IgE yang terikat reseptor.
[45]
Omalizumab berikatan dengan IgE dan mengurangi kadar IgE gratis, yang mengarah ke
downregulasi FceRI
sel mast dan basofil.
Hasil dari studi bukti-konsep X-CUISITE mendukung kemanjuran dan keamanan
omalizumab. [41] Studi Fase II lainnya MYSTIQUE di omalizumab menunjukkan
peningkatan
gejala CSU dengan 300 mg omalizumab, tanpa manfaat tambahan untuk 600 mg
omalizumab. Tiga studi Fase III dilakukan ASTERIA I, ASTERIA II, dan GLACIAL.
[42], [43], [44] Studi-studi menetapkan hingga 71% dari pengurangan gatal pada CSU
dengan omalizumab
setelah 12 minggu. Pengurangan gatal cepat terlihat dengan dosis pertama 300 mg. Hingga
44%
mencapai nol skor UAS 7 dengan omalizumab pada 12 minggu. Tentang 78% Kehidupan
Dermatologi
Pengurangan Indeks Kualitas (DLQI) terlihat dari baseline pada minggu ke 12. Secara
keseluruhan profil keamanannya
ditemukan baik kecuali untuk peningkatan kecil pada infeksi saluran pernapasan atas, sakit
kepala, dan
arthralgia. [59]
Ada banyak laporan tentang kemanjurannya dalam urtikaria kolinergik, [47] urtikaria dingin,
[60] solar
urticaria, [61] heat urticaria, [62] dermographism gejala, [63] dan tekanan tertunda
urtikaria. [64] RCT double-blind pada lebih dari 323 pasien urtikaria refrakter dengan CSU
sedang-tosevere menunjukkan hasil yang tinggi dengan omalizumab (150 mg atau 300 mg
subkutan
[SC] injeksi) setiap 4 minggu sekali selama 12 minggu. [65] Data keamanan juga dilaporkan
mendorong di studi itu. Meskipun menyangkut data keamanan, ini jarang dikaitkan
dengan anafilaksis karena asal imunologisnya. Khasiat Omalizumab juga divalidasi dalam
Populasi India dengan CU tidak menanggapi terapi lain. [45] Beberapa seri kasus lagi
dan laporan sesuai dengan keunggulan omalizumab dalam pengobatan kasus refraktori
CSU / CINDU. [46], [47], [48], [49], [50], [51]
Namun, dalam konteks India, biaya perawatan dan persyaratan untuk administrasi SC
di kantor dokter mungkin membatasi penggunaannya

Antihistamin Generasi Pertama

Konsensus percaya bahwa meskipun antihistamin generasi kedua modern harus
lebih disukai dalam pengobatan, dalam kasus-kasus tertentu, hidroksizin dapat digunakan
dalam kasus tahan api,
karena ketersediaan yang mudah, biaya yang lebih murah, dan pengalaman panjang yang
digunakan dokter India
molekulnya.
H2-Blocker
Tinjauan Cochrane yang sistematis menyimpulkan bahwa kombinasi antihistamin H1- dan
H2 dalam a
jumlah pasien CU yang lebih kecil melaporkan hasil yang lebih baik daripada H1-
antihistamin saja tetapi juga
menunjukkan tingkat bukti yang lemah. [52] Sebuah RCT di antara 45 pasien CU juga
melaporkan hal itu
menambahkan ranitidine dengan terfenadine memberikan hasil yang unggul untuk
terfenadine sendiri dalam hal gatal,
tetapi efek pada bengkak atau bengkak tidak signifikan. [45] Sebagian besar RCT dan studi
kasus lainnya menunjukkan
hasil yang bertentangan dan mengecewakan tentang manfaat penambahan H2-antihistamin.
[54], [55] The
pedoman ini merekomendasikan untuk tidak menggunakan H2-antihistamin secara acak atau
rutin.
Metotreksat
Beberapa studi kasus dan seri mendukung metotreksat dalam meredakan gejala
CSU yang bergantung pada kortikosteroid, [53], [56], [66] dan juga vaskulitis urtikaria. [67]
RCT India
ukuran sampel kecil menyimpulkan bahwa menambahkan metotreksat (15 mg mingguan)
selama 3 bulan di
kasus CU refrakter tidak menunjukkan manfaat tambahan yang signifikan dibandingkan
antihistamin H1.
[68] Meskipun data yang sangat terbatas tersedia, penulis menyarankan bahwa mungkin
methotrexate
dianggap sebagai alternatif dalam kasus urtikaria refraktori tertentu terutama di India
perspektif, untuk biaya rendah, ketersediaan mudah, jadwal pemberian dosis mudah dan
penerimaan luas.
Terapi Serum Autologous
Sebuah uji coba terkontrol plasebo terhadap 56 pasien CU menunjukkan bahwa CU ASST-
positif dapat bermanfaat
dari 8 minggu aspartate transaminase (AST) tetapi tidak dalam subformulir CU lainnya. [69]
Orang India
multisenter, studi prospektif juga menganalisis bahwa injeksi AST mingguan selama 9
minggu menunjukkan
perbaikan signifikan pada pasien ASST-positif dan ASST-negatif dengan berkelanjutan
tindakan selama 4 bulan masa tindak lanjut setelah dosis terakhir. [70] RCT lain yang
membandingkan AST dan
injeksi darah lengkap autologous pada 88 pasien CU tidak menemukan perbedaan yang
signifikan secara statistik
dalam hal efikasi dan peningkatan kualitas hidup. [71] Seri kasus yang dilaporkan dari India
menunjukkan hal itu
AST hanya efikasi sedang pada sejumlah kecil pasien yang diobati. [72] RCT terbaru
menunjukkan hasil terapi AST yang mengecewakan dibandingkan dengan injeksi saline
sebagai kelompok kontrol.
[73] Konsensus ini menunjukkan bahwa AST dapat diadili dalam urtikaria tahan api karena
rendahnya
biaya dan profil keamanan yang baik, tetapi bukti untuk manfaat potensial rendah

montelukast

Montelukast antagonis Leukotriene pada 10 mg / hari dilaporkan efektif untuk pengobatan

CU, baik sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan H1-antihistamin meskipun
pengobatan
efek yang diamati kecil. [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80] Banyak hasil klinis
penelitian tidak konsisten, beberapa menunjukkan respon superior [79], [80] dan lainnya
menunjukkan respons yang lebih rendah dengan montelukast bila dibandingkan dengan
antihistamin. [74]
Monoterapi Montelukast khususnya bermanfaat dalam aditif makanan dan gejala urtikaria
yang diinduksi OAINS. [79], [80] Pedoman ini menunjukkan bahwa tidak ada tambahan
keuntungan dari montelukast dibandingkan antihistamin standar dan karena itu tidak boleh
dianggap sebagai opsi terapeutik secara teratur dan hanya boleh dicadangkan sebagai bahan
pembantu
dalam kasus tahan api tertentu.
Dapson
Sebuah studi terkontrol plasebo double-blind kecil pada 22 pasien jelas mencerminkan
substansial
kemanjuran dapson dengan dosis 100 mg / hari selama 6 minggu pada pasien CSU untuk
mengendalikan gatal-gatal
dan gatal. [81] RCT lain jelas menunjukkan bahwa kombinasi dapson dengan antihistamin
versus antihistamin saja menyebabkan penurunan skor UAS yang persisten juga dengan
lengkap
remisi dalam beberapa kasus. [82] Selain itu, beberapa studi kasus juga ada dengan
laporannya
kemanjuran yang menonjol pada urtikaria vaskulitis [83], [84] dan angioedema idiopatik.
[85]
Dapson diketahui berefek dengan efek samping seperti methaemoglobinaemia, perifer
neuropati, hepatotoksisitas. Mengesampingkan kekurangan G6PD adalah wajib sebelum
memulai
dapson. Karena kurangnya bukti dan kemungkinan efek samping yang serius, konsensus
pedoman merekomendasikan terhadap penggunaan dapson dalam pengobatan CSU / CINDU.
Doxepin
Doxepin terutama merupakan antidepresan trisiklik tetapi memiliki aksi antagonis H1 / H2.
Di sebuah
studi cross-over double-blind, doxepin (10 mg TDS) ditemukan lebih berkhasiat
sedasi yang lebih rendah daripada diphenhydramine (25 mg TDS) pada pasien CU. [86] Hasil
RCT lain
juga mendukung doxepin (10 mg TDS) dibandingkan dengan feniramin (22,5 mg TDS)
dalam hal
perbaikan dan sedasi. [87] Meskipun ada kekurangan bukti, RCT tersedia terbatas
pengalaman kelompok konsensus menunjukkan bahwa doxepin dapat digunakan sebagai
baris ketiga
pengobatan dalam kasus-kasus tertentu CSU / CINDU, terutama ketika siklosporin dan
omalizumab berada
tidak tersedia, tidak dapat diakses, atau dikontraindikasikan.
Hydroxychloroquine
Hanya satu RCT double-blind ada, menunjukkan bahwa 18 pasien CU untuk intervensi
hydroxychloroquine (200 mg / hari) selama 12 minggu menyebabkan peningkatan skor
kualitas hidup. ASST
Reaktivitas tidak memiliki korelasi dengan daya tanggapnya. [88] Pedoman konsensus
merekomendasikan untuk tidak menggunakan hydroxychloroquine di urticaria

mikofenolat
Dalam uji coba kecil tanpa kontrol, mikofenolat mofetil (MMF) dalam dosis 1000 mg BD
selama 12
minggu ditemukan untuk mengurangi UAS pada pasien CU yang sulit disembuhkan bersama
dengan penyakit bebas steroid
kontrol aktivitas. [89] Analisis retrospektif dari 19 pasien dengan autoimun dan kronis
urtikaria idiopatik, 89% mendapat kontrol atas gejala urtikaria dalam 14 minggu MMF (1000
mg hingga 6000 mg setiap hari dalam dua dosis terbagi) tetapi sering dilaporkan efek
samping GI. [90]
Selain itu, studi kasus menggambarkan MMF untuk berhasil dalam mengobati dermatitis
urtikaria [91] dan
pasien CU intoleran cyclosporine. [92] Namun, karena bukti rendah, efeknya diragukan,
biaya tinggi, dan timbulnya efek samping pedoman ini menyarankan terhadap penggunaan
MMF di
CSU / CINDU.
Perawatan Lain-Lain
Tumor necrosis factor-alpha antagonis dalam kasus urtikaria dan tekanan tertunda
imunoglobulin intravena dalam kasus CSU refrakter berhasil digunakan dalam kasus aneh
laporan. UV-A1, PUVA, dan narrowband UV-B digunakan sebagai tambahan untuk
antihistamin
urtikaria tahan api. [93]

Rekomendasi: [Gambar 1]
{Gambar 1}
Rekomendasi kami adalah mulai dengan antihistamin generasi kedua dan menilai manfaatnya
setidaknya 7 hari menggunakan kriteria UAS7. Jika keefektifan tidak tercapai oleh
konvensional
dosis, kemudian selanjutnya menambah dosis hingga 4 kali dari yang direkomendasikan,
tetapi hanya dalam
kasus levocetirizine, fexofenadine, dan desloratadine di antara obat yang saat ini tersedia di
India, data keselamatan ditetapkan dengan bukti tingkat tinggi. Kursus singkat (tidak lebih
dari 5-7 hari) kortikosteroid dengan dosis prednisolon setara dengan 0,5 mg / kg / hari
dapat diberikan untuk mengurangi peradangan garis bawah akut, sebagian besar ditemui
terkait angioedema, ketidaknyamanan bernapas, mengi, rinitis alergi, dll. Kami sangat
merekomendasikan terhadap penggunaan jangka panjang kortikosteroid karena efek samping
yang potensial
pasien yang bahkan sampai 4 kali dosis antihistamin generasi kedua tidak
mengendalikan gejalanya, baik omalizumab atau siklosporin dapat dipertimbangkan.
Mayoritas
kasus, pasien CSU antihistamin-refraktori, menanggapi omalizumab (anti-IgE) sesuai bukti
kualitas tinggi dari uji coba terkontrol secara acak. Karenanya, omalizumab, sebuah
monoklonal yang dimanusiakan
antibodi terhadap IgE, dapat dipertimbangkan dalam beberapa kasus CSU sebagai
pengobatan lini ketiga.
Namun, karena biayanya yang tinggi, dalam kondisi sosial ekonomi India, rasio biaya
terhadap manfaat adalah
perhatian utama bagi para praktisi serta pasien. Oleh karena itu, kami juga
merekomendasikan siklosporin,
yang juga telah memvalidasi kemanjuran dalam urtikaria yang sulit disembuhkan, yang juga
dianggap sebagai lini ketiga
terapi, untuk skenario India. Namun, karena tingginya insiden efek buruk seperti
hipertensi, nefrotoksisitas, hiperplasia gingiva, hipertrikosis, dan profil lipid yang berubah,
penggunaan siklosporin harus dimonitor secara ketat sesuai pedoman standar. Paling banyak
dilaporkan
dosis siklosporin dalam uji klinis yang efektif adalah 4-5 mg / kg. [34], [35], [36] Meskipun
terapi dosis rendah (2-3 mg / kg) juga terbukti efektif dalam beberapa laporan. [37] Kita
menyarankan agar tidak menggunakan siklosporin terus menerus selama lebih dari 3-4 bulan
dan juga untuk
tetap berpegang pada pedoman pemantauan secara ketat. Pilihan terakhir dari intervensi
farmakologis adalah
dengan molekul dengan tingkat bukti rendah, antihistamin hydroxyzine generasi pertama,
metotreksat, AST, dan doxepin. Mingguan sekali dosis metotreksat pada 10-15 mg mungkin
hemat biaya, memiliki efek steroid-sparing, berdasarkan data klinis yang terbatas. AST
memiliki
bukti yang bertentangan dan dapat diadili dalam beberapa skenario tertentu karena beban
biaya sangat rendah
pasien. Meskipun antihistamin generasi pertama tidak disukai secara global
tingginya insiden sedasi dan efek samping lainnya, para penulis percaya bahwa generasi
pertama
antihistamin, terutama hidroksizin, masih ada dalam pengobatan CSU, dalam kasus-kasus
tertentu
dalam skenario India.
Pada anak-anak
Penggunaan antihistamin sedatif generasi pertama pada bayi dan anak-anak sangat kuat
berkecil hati oleh sebagian besar ulasan konsensus. Setirizin, desloratadin, fexofenadine,
levocetirizine, dan loratadine telah dipelajari dengan baik pada anak-anak, dan keamanan
jangka panjangnya
telah mapan dalam populasi anak-anak. Makanya, obat ini terbukti dengan baik
kemanjuran dan keamanan jangka panjang yang mapan dalam populasi anak
direkomendasikan.
Selanjutnya, pemilihan lebih lanjut juga tergantung pada formulasi yang tersedia, yaitu
cocok untuk anak-anak.
Konsep kunci manajemen urtikaria pada anak-anak adalah:
Eliminasi penyebab yang mendasari dan / atau memunculkan pemicu sedapat mungkin.
Generasi kedua
H1-antihistamin adalah pengobatan andalan yang ditujukan untuk meredakan gejala. Itu
keamanan dosis tinggi belum divalidasi pada anak-anak. Antihistamin H1 generasi pertama
harus dihindari. Kasus sulit mungkin memerlukan intervensi terapeutik lainnya, yaitu risiko-
manfaatnya
Rasio sedang dianalisis dengan hati-hati, karena ada kekurangan bukti pendukung
Kortikosteroid
harus dihindari dan jika digunakan, harus dibatasi hanya untuk jangka waktu pendek (3-7
hari). [94]

Pada kehamilan dan menyusui

Yang terbaik adalah menghindari semua antihistamin dalam kehamilan, terutama selama
trimester pertama,
meskipun, sampai sekarang, tidak ada laporan teratogenisitas dan cacat lahir pada wanita
hamil
menggunakan antihistamin generasi kedua modern. Namun, hanya penelitian ukuran sampel
kecil
tersedia untuk cetirizine dan satu meta-analisis besar untuk loratadine. Loratadine dan
setirizin
diklasifikasikan sebagai obat Kategori Kehamilan Administrasi Makanan dan Obat AS,
menyiratkan
bahwa tidak ada bukti kerusakan pada janin selama kehamilan, meskipun terkontrol dengan
baik
studi pada manusia tidak tersedia untuk mengecualikan efek berbahaya. Dokter, karena
panjangnya
catatan keamanan sering memilih chlorphenamine. Hidroksizin adalah salah satu
antihistamin, yaitu
disebutkan sebagai kontraindikasi selama tahap awal kehamilan pada beberapa produsen
masukkan. [95], [96] Semua H1-antihistamin diekskresikan dalam ASI dalam konsentrasi
rendah. Itu
penggunaan antihistamin H1 generasi kedua disarankan karena bayi yang menyusui mungkin
mengalami sedasi
dan gangguan perkembangan kognitif dari generasi pertama H1-antihistamin
ditransmisikan dalam ASI. Siklosporin bukan teratogenik, tetapi bersifat embriotoksik pada
hewan
model dan dikaitkan dengan kelahiran prematur dan berat lahir rendah pada bayi manusia.
Karenanya,
penggunaan siklosporin harus dinilai dengan hati-hati dalam CSU yang menghitung rasio
risiko-manfaat.
Keamanan jangka panjang dari omalizumab tidak ditentukan pada kehamilan dan menyusui.
Gangguan hati
Mizolastine dikontraindikasikan oleh gangguan hati yang signifikan. Klorfenamin dan
hidroksizin juga harus dihindari pada penyakit hati yang parah karena efek penenangnya
tidak pantas. Antihistamin generasi kedua lainnya dapat digunakan dengan hati-hati
rasio manfaat risiko.
Gangguan ginjal
Dosis cetirizine, levocetirizine, dan hydroxyzine harus dibelah dua pada pasien dengan
gangguan gagal ginjal. Cetirizine dan levocetirizine tidak boleh digunakan pada ginjal berat
penurunan nilai. Loratadine dan desloratadine harus digunakan dengan hati-hati pada ginjal
berat
penurunan nilai.