BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Gastritis

Gastritis adalah proses inflamasi pada mukosa dan submukosa lambung
sebagai respon terhadap jejas (injury) yang dapat bersifat akut maupun kronik.1
Gastritis adalah inflamasi mikroskopis yang merupakan diagnosis
histologis, bukan klinis. Sejak tahun 1761, Morgagni menggunakan istilah erosi
untuk mendeskripsikan gastritis. Gastritis (erosi gaster) didefinikan adanya
kerusakan mukosa yang tidak menembus mukosa muskularis. Perbedaan antara
gastritis dan ulkus gaster berdasarkan kedalaman rusaknya mukosa, sementara
ulkus gaster menembus sampai mukosa muskularis. Dari endoskopi, kedalaman
rusaknya mukosa hanya bisa diperkirakan. Durasi gastritis bisa akut, kronik,
maupun rekuren. Gastritis sering ditemukan pada 3-12% subjek penelitian yang
asimtomatik dan 4-49% pada pasien klinis.12

Gambar 2.1 Struktur potong lintang dinding gaster.12

Keterangan: A: struktur normal, B erosi superfisial, C erosi dalam, D ulkus gaster
akut. E ulkus gaster kronik

Pada sebagian besar kasus inflamasi mukosa gaster tidak berkorelasi dengan
keluhan dan gejala klinis pasien. Sebaliknya keluhan dan gejala klinis pasien
berkorelasi dengan komplikasi gastritis.13

24
2.2 Epidemiologi Gastritis
Gastritis merupakan salah satu masalah kesehatan yang umum terjadi,
hampir 10% dari orang-orang yang dirawat dibagian unit gawat darurat rumah
sakit datang dengan kasus gastritis. Berdasarkan penelitian WHO ( Word Health
Organitation ) dilaporkan prevalensi gastritis dibeberapa negara sebagai berikut:
Inggris 22%, China 31%, Kanada 3%, dan Perancis 29,5%. 14
Angka kejadian gastritis di Indonesia pada beberapa daerah juga cukup tinggi
dengan prevalensi 274,396 kasus dari 238,452,952 jiwa penduduk, di kota
Surabaya angka kejadian gastritis sebesar 31,2%, Denpasar 46%, dan kejadian
gastritis yang tertinggi terdapat di kota Medan yaitu sebesar 91,6%.14

2.3 Klasifikasi Gastritis

Terdapat beberapa klasifikasi dari gastritis antara lain klasifikasi
berdasarkan infiltrat inflamasi yang membagi menjadi akut dan kronik; klasifikasi
secara makroskopis yang membagi menjadi gastritis erosiva dan non erosiva;
klasifikasi berdasarkan endoskopi yang membagi menjadi gastritis komplit,
inkomplit, dan erosif hemoragik; serta klasifikasi menurut ICD-10.12,15,16

2.3.1 Klasifikasi Berdasarkan Infiltrat Inflamasi

Klasifikasi ini membagi gastritis menjadi akut dan kronik. Gastritis akut
menunjukkan inflamasi yang singkat dan ditandai dengan infiltrat neutrofil,
sementara gastritis kronik menunjukkan inflamasi jangka panjang yang ditandai
infiltrat sel mononuklear terutama limfosit dan makrofag.15

Tabel 2.1 Klasifikasi Gastritis Akut dan Kronik.1

Klasifikasi Tipe Subtipe
Kronik H.pylori related Antral predominant gastritis
Pan gastritis
Atrophic gastritis
Lymphocytic gastritis
Granulomatous

25
 Pernicious anemia Corpus predominant gastritis
(auto-immune)
Granulomatous Crohn’s, sarcoid
Miscellaneous Collagenous gastritis (same question: acute
or chronic?)
Gastritis cystica profunda
Bile reflux
Akut Granulomatous Foreign body
Infectious Bacterial (eg Helicobacter heilmanni,
Enterococcus, Syphilis, and Typhoid),
viral, tubercular, fungal
Eosinophilic
Drug Induced Alcohol, cocaine, radiation, ischaemia
Miscellaneous Stress, bile reflux (chemical gastropathy,
acute or chronic?)

2.3.2 Klasifikasi secara Makroskopis

Klasifikasi ini membagi gastritis menjadi gastritis erosiva dan gastritis non
erosiva. Gastritis erosiva merupakan erosi mukosa gaster disebabkan kerusakan/
defek pertahanan mukosa. Umumnya bersifat akut, bisa dengan perdarahan,
namun bisa bersifat subakut atau kronik dengan sedikit gejala atau asimtomatis.
Paling sering disebabkan oleh NSAID, alkohol, stres. Penyebab lain yang jarang
seperti radiasi, infeksi virus, injuri vaskular, dan trauma langsung. Erosi
superfisial dan lesi mukosa punktata bisa terjadi. Erosi dalam, ulkus, bahkan
perforasi terjadi pada kasus berat atau yang tidak ditangani. Lesi khas muncul di
korpus, tetapi antrum juga bisa terlibat. Ciri khas dari gastritis erosiva adalah lesi
mukosa tidak menembus lapisan mukosa muskularis. Sementara gastritis non-
erosiva mengacu pada kelainan histologis yang terutama akibat infeksi H.pylori.
Kebanyakan pasien gastritis non-erosiva asimtomatis.16

26
2.3.3 Klasifikasi Gastritis Berdasarkan Endoskopi
Klasifikasi ini membagi gastritis menjadi gastritis komplit dengan tipe
matur dan imatur, gastritis inkomplit, serta gastritis erosif hemoragik.12

Tabel 2.2 Klasifikasi gastritis berdasarkan endoskopi.12

2.4 Etiologi Gastritis

Berikut akan dijelaskan etiologi gastritis. Rugge M membagi etiologi
gastritis berdasarkan agen yang ditransmisikan, kimiawi, fisik, faktor imun, dan
idiopatik. Rugge M juga membagi etiologi gastritis berdasarkan 3 bentuk utama
antara lain gastritis Helicobacter pylori, gastritis kimiawi, dan gastritis autoimun.
Lalu Toljamo K mengelompokkan berbagai etiologi gastritis menjadi 3 kelompok
yaitu agen kimiawi, penyakit, dan faktor fisik/ mekanik. Adapun Adibi P
menuliskan etiologi gastritis menjadi 2 bagian besar yaitu gastritis Helicobacter
pylori dan gastritis non Helicobacter pylori.12,15,17

27
 Berdasarkan waktu gastritis dapat muncul tiba-tiba ( gastritis akut )
ataupun membutuhkan waktu yang lama ( gastritis kronik ). Gastritis akut adalah
proses inflamasi akut pada mukosa lambung biasanya berupa erosi dan
hemoragik. Penyebab yang paling sering diantaranya non steroid anti
inflammatory drug ( NSAID ), kortikosteroid, paparan zat kimia seperti alkohol,
kondisi stress seperti luka bakar, miokard infark, lesi intra kranial dan periode
post operatif, kemoterapi dan iskemia. Secara endoskopi berupa hyperemia,
mukosa dengan erosi multiple, kecil dan erosi superficial dan dapat ditemukan
juga ulkus. Secara mikroskopis dapat ditemukan epitel superficial injury dan
nekrosis pada kelenjar superfisial.Perdarahan pada lamina propria dan ditemukan.
Sel-sel inflamasi dijumpai dalam jumlah kecil meskipun netrofil ditemukan lebih
dominan. Pada kasus ringan pasien biasanya asimtomatik atau hanya memiliki
gejala dyspepsia ringan. Pada kasus sedang sampai berat, biasanya pasien dengan
nyeri ulu hati, mual, muntah, hematemesis dan melena. Pada kasus berat biasanya
pasien telah mengalami ulkus yang dalam dan komplikasi berupa perforasi.18
Sedangkan gastritis kronik didefenisikan secara histology berupa
peningkatan jumlah limfosit dan sel plasma pada mukosa lambung. Berdasarkan
etiologi gastritis kronik dikelompokkan menjadi tipe A, yaitu berasal dari
autoimun, tipe B yaitu berasal dari infeksi H. pylori dan beberapa kasus lain
dengan etiologi yang belum jelas. Secara endoskopi mukos menunjukkan
gambaran atropi. Sedangkan secara histology ditemukan infiltrasi sel limfosit-
plasma pada daerah mukosa sel-sel parietal. Neutrofil jarang ditemukan. Mukosa
dapat menunjukkan perubahan kearah metaplasia intestinal. Pada stadium akhir
mukosa atropi dan sel-sel parietal tidak ditemukan namun H. pylori dapat
ditemukan. Gejala gastritis kronik dapat asimtomatik, beberapa gejala yang dapat
ditemukan berupa nyeri epigastrium ringan, mual, tidak nafsu makan.
Pemeriksaan endoskopi perlu dilakukan oleh karena gastritis kronik beresiko
terhadap terjadinya ca gaster. Pasien gastritis tipe A memiliki kelainan autoimun
pada organ lain khususnya penyakit tiroid.18

28
2.4.1 Etiologi Gastritis Berdasarkan Agen yang Ditransmisikan, Kimiawi,
Fisik, Imun, dan Idiopatik
Berikut ditampilkan tabel etiologi gastritis yang ditulis oleh Rugge M.17
Tabel 2.3 Etiologi Gastritis Berdasarkan Agen yang Ditransmisikan,
Kimiawi, Fisik, Imun, dan Idiopatik.17
Etiologi Agen Etiologi Spesifik Klinis Keterangan
Agen yang Virus Cytomegalovirus Akut Non atrofik**
ditransmisikan Virus herpes Akut Non atrofik**
Bakteri Helicobacter pylori Akut/ Non atrofik&
kronik atrofik,tipe B***
M. tuberculosis Non atrofik*
M. avian complex Akut? Non atrofik*
M. diphteriae Akut? Non atrofik*
Actinomyces Akut Non atrofik*
Fungi Spirochetes Akut Non atrofik*
Candida Akut Non atrofik**
Histoplasma Akut Non atrofik*
Parasit Phycomycosis Akut Non atrofik*
Cryptosporidium Akut Non atrofik*
Akut Non atrofik*
Strongyloides Non atrofik*
Anisakiasis Akut Non atrofik*
Ascaris lumbricoides Akut
Akut
Agen kimiawi Lingkungan Faktor diet Kroni Non atrofik &
(paling sering (diet dan k atrofik ***
menyebabkan obat) Obat:NSAID, ticlopidine Non atrofik,tipe
gastropati) Alkohol Akut C***
Kokain Non atrofik,tipe
Empedu (refluks) Akut C**
Akut Non atrofik,tipe C*
Akut/ Non atrofik,tipe

29
 kronik C***
Agen Fisik Radiasi Akut/ Non atrofik &
kronik atrofik*
Immuno- Autoimun Kroni Atrofik korpus,
mediated k tipeA**
Obat : Ticlopidine Gastritis
?Gluten Akut limfositik**
Sensitivitas makanan Kroni Gastritis
H.pylori (komponen k eosinofilik**
autoimun) Akut/ Non atrofik &
GVHD kronik atrofik
Idiopatik Kroni Non atrofik &
k atrofik*

Akut/
kronik
Akut/
kronik
Idiopatik Crohn’s disease Kroni Non atrofik/atrofik
k? fokal**
Sarkoidosis Non atrofik/atrofik
Kroni fokal*
Wegener’s k? Non atrofik/atrofik
granulomatosis fokal*
Collagenous gastritis Kroni Non atrofik*
k?

Akut
Keterangan: prevalensi : *** tinggi, ** rendah, * sangat rendah

30
2.4.2. Etiologi Utama menurut Adibi P
Adibi P menulis ada 2 etiologi utama dari gastritis yaitu gastritis H.pylori
dan gastritis non H.pylori.15
Berbagai macam penyebab terjadinya gastritis non H.pylori antara lain:
1. Gastritis kimiawi
i. Gastritis alkoholik
ii. Gastritis yang diinduksi obat
Obat yang berhubungan dengan gastritis antara lain acarbose,
alkohol, antibiotik (eritromisin oral), bifosfonat, herbal (garlic,
ginkgo, saw palmetto, feverfew, chaste tree berry, white willow),
zat besi, metformin, miglitol, NSAID (termasuk COX-2), opiat,
orlistat, potasium klorida (KCl), teofilin.19
iii. Gastritis refluks (empedu atau duodenal juice)
iv. Gastritis kimiawi lainnya
2. Gastritis radiasi
3. Gastritis alergi
4. Gastritis autoimun
5. Bentuk khusus gastritis, gastritis NOS/ unspecified
6. Duodenitis

2.5 Patofisiologi
2.5.1 Patofisiologi Gastritis secara Umum
Terjadinya gastritis secara umum karena ketidakseimbangan faktor agresif
dan defensif, di mana faktor agresif lebih dominan daripada faktor defensif. Yang
termasuk faktor agresif antara lain asam lambung, pepsin, refluks bilier, nikotin,
alkohol, NSAID, kortikosteroid, H.pylori, dan adanya radikal bebas. Yang
termasuk faktor defensif antara lain mikrosirkulasi mukosa, sel epitel permukaan,
prostaglandin, fosfolipid, mukus, bikarbonat, dan motilitas saluran pencernaan.20

31
 Gambar 2.2 Patofisiologi Gastritis.21
Keterangan : (A) mukosa gaster normal akibat adanya keseimbangan antara faktor
agresif dan pertahanan mukosa. (B) pembentukan ulkus gaster karena
ketidakseimbangan faktor agresif dan faktor pertahanan mukosa.

2.5.2 Patofisiologi Gastritis akibat NSAID

Beberapa sel di mukosa gaster berkontribusi terhadap produksi asam
lambung. Sel G di antrum gaster melepaskan hormon gastrin. Hormon ini bekerja
pada enterochromaffin-like cells (ECL) di korpus lambung menyebabkan
pelepasan histamin. Histamin akan menstimulasi sel parietal untuk mensekresikan
asam. Hormon gastrin juga menstimulasi secara langsung sel parietal dan
meningkatkan kerja ECL serta sel parietal. Prostaglandin merupakan faktor
pertahanan yang penting untuk melindungi mukosa gaster. Sintesis prostaglandin
dipengaruhi aktivitas cyclooxygenase (COX) enzyme. Ada 2 bentuk COX yaitu
COX-1 dan COX-2. COX-1 bertanggungjawab memproduksi prostaglandin, yang
secara fisiologis akan menjaga integritas mukosa dan aliran darah mukosa.
NSAID dapat menekan aktivitas COX-1, yang berakibat pada lesi mukosa
gaster.22

32
 Aspirin, salah satu NSAID yang digunakan secara luas di klinis bisa
menyebabkan stres ulcer dan mengeksaserbasi ulkus gaster sebelumnya. Interaksi
NSAID dan stres dapat menyebabkan lesi pada gaster dengan salah satu
mekanismenya adalah dengan meningkatkan sitokin inflamasi salah satunya TNF-
α.23

Gambar 2.3 Pembentukan lesi gaster akibat aspirin.23

Penggunaan analgetik berhubungan dengan erosi gaster. Dilaporkan juga

jumlah erosi gaster yang sama antara penggunaan COX-2 selektif dengan NSAID
non selektif, yaitu celecoxib vs diklofenak.24 Banyak studi yang melaporkan ada
hubungan signifikan terjadinya gastritis dengan penggunaan NSAID. Mekanisme
NSAID menginduksi erosi antara lain dengan menghambat sintesis prostaglandin
dan fosforilasi oksidatif, mengganggu mikrosirkulasi lokal, yang berdampak
terjadinya nekrosis iskemik. Penggunaan NSAID jangka panjang pada pasien
H.pylori secara signifikan menyebabkan erosi yang lebih berat dibandingkan pada
pada pasien yang tidak terinfeksi H.pylori, namun hal ini masih kontroversi.12

33
2.5.3 Patofisiologi Gastritis Helicobacter pylori
Helicobacter pylori merupakan bakteri gram negatf yang ditemukan pada
permukaan epitel lambung, dan pertama kali diisolasikan oleh Warren dan
Marshall pada tahun 1983.25

GGT

- Gamma Glutamyl transpeptidase

Induce immune tolerance by inhibting T

Cell mediated immunity and dendrritic cell

Gambar 2.4 Bakteri Helicobacter pylori beserta komponen – komponen nya26

H. pylori merupakan bakteri gram-negatif dengan bentuk batang

melengkung. Mempunyai flagella, yang membantu menembus lapisan mucous
lambung yang tebal.26
Pada umumnya strains H.pylori menampilkan vakuola sitotoksin VacA 95-
Kd yang mensekresi eksotoksin. Toksin yang dihasilkan masuk ke sel membran
epitel dan membentuk suatu heksamerik anion yang selektif, saluran yang
tergantung voltase dilalui bikarbonat dan anion organik dapat dilepaskan, yang
mungkin menyiapkan makanan untuk bakteri. VacA juga ditargetkan untuk
membrane mitokhondria, yang menyebabkan pelepasan sitokhrom c dan
merangsang apoptosis. Patogenesis peran toksin masih diperdebatkan. Mutan
VacA negatif dapat berkolonisasi pada binatang percobaan, dan strain dengan gen
VacA yang inaktif telah dapat terisolasi dari pasien, ini mengindikasikan bahwa
VacA bukan yang mendasari kolonisasi. Di Negara Barat, varian gen VacA
tertentu berkaitan dengan penyakit yang lebih berat. Namun, hal ini tidak

34
ditemukan di Negara Asia, dan dasar fungsional yang mendasarinya masih belum
diketahui. 27
Sebagian besar strain H. pylori menunjukkan cag–PAI (pulau patogenisitas
cag), suatu fragmen genomik 37- kb. Sebagian komponen pengkodean ini
diperkirakan mensekresi apparatus jenis IV yang memindahkan protein CagA
120-kD ke dalam sel host. Setelah memasuki sel epitel, CagA berphosphorilasi
dan mengikat phosphatase tyrosin SHP-2, mengawali respon seluler yang
menyerupai faktor pertumbuhan dan sel host menghasilkan sitokin.27
H.pylori menginduksi sitokin-sitokin proinflamasi seperti IL-1β, IL-6,
TNF-α, IL-8 melalui aktivasi NF-κB. Respons inflamasi yang terjadi
menyebabkan Treg mensekresikan sitokin imunosupresif, yang mempertahankan
kadar H.pylori dalam mukosa gaster. Peran Treg dalam memodulasi respon imun
pejamu selama infeksi H.pylori telah beberapa kali dipikirkan. Treg adalah subset
dari sel T yang mensupresi respon imun pejamu dan berhubungan dengan kanker.
Sel T khusus tersebut mengekspresikan marker seperti CD4, CD25, dan FoxP3.
Treg meningkatkan toleransi terhadap antigen diri sendiri dan pada saat
bersamaan memfasilitasi pertumbuhan tumor melalui imunosupresi. Beberapa
studi menyebutkan peningkatan dari TH1, TH2, Treg, mengindikasikan
keseimbangan imunomodulasi pejamu untuk inflamasi. Infeksi H.pylori memiliki
respon TH1 yang kuat yang dimediasi oleh sitokin TH1 termasuk IFN-γ, IL-12,
TNF-α, dll. Kondisi inflamasi ini diseimbangkan dengan IL-10 dari Treg untuk
menyebabkan infeksi kronik dengan imunosupresi parsial.28

35
 Gambar 2.5 Respons Inflamasi akibat Helicobacter pylori28
H.pylori menghasilkan factor virulensi selain CagA dan VacA yang
dikenal sebagai gamma-glutamyl transpeptidase (GGT). Dimana GGT ini akan
mengubah glutamin menjadi glutamate dan ammonia dan glutation menjadi
glutamate dan sistein glisin. H.pylori GGT menyebabkan pemakaian glutamin dan
glutation pada sel penjamu, produksi ammonia dan pembentukan radikal bebas.
Produk ini akan menginduksi penghentian siklus sel, apoptosis dan nekrosis pada
sel epitel gaster. 29
H.pylori GGT juga menginhibisi apoptosis dan menginduksi proliferasi sel
epitel gaster melalui induksi pada siklooksigenase-2, peptide epidermal growth
factor, nitrit oksida sintase dan IL-8. H.pylori GGT menginduksi imun toleran
melalui inhibisi T-Cell-Mediated-Immunity dan diferensiasi sel dendritik.29
H.pylori GGT dan VacA mempengaruhi Sel T secara langsung maupun
tidak langsung. Secara langsung yaitu dengan menghambat siklus proliferasi sel T
pada fase G1 mitosis sel T oleh H.pylori GGT dan dibantu dengan menghambat
calmodulin M oleh VacA. Secara tidak langsung adalah dengan memprogram
ulang sel dendritic oleh H.pylori GGT dan VacA sehingga menghasilkan IL-10
untuk menghasilkan lebih banyak sel T-Reg dan sekaligus menginhibisi TH-17
dan Th-1.8

36
2.6. Metode diagnostic Helicobacter pylori
Metode diagnostik untuk mendeteksi kuman H pylori dibagi menjadi
pemeriksaan invasif dan pemeriksaan non invasif. Beberapa metode telah
dikembangkan untuk mendeteksi keberadaan infeksi kuman H pylori, yang dapat
dilihat pada tabel di bawah ini.30

Tabel 2.4 Pemeriksaan diagnostik untuk Helicobacter pylori.30

Helicobacter pylori dapat dideteksi dari endoskopi melalui histologi,

kultur, maupun tes urease, dengan kelebihan dan kekurangannya masing-masing.
Semua metode berbasis biopsi tersebut dapat mengalami kesalahan pengambilan
sampel karena infeksi tersebut bersifat patchy. Sekitar 14% pasien tidak
mengalami infeksi di antrum namun memiliki Helicobacter pylori di suatu tempat
di lambung, terutama jika pasien tersebut mengalami atrofi gaster, metaplasia
intestinal, ataupun refluks empedu. Selain itu, pasca-eradikasi dengan efektivitas
parsial, infeksi dalam kadar rendah dapat terlewatkan pada biopsi melalui
endoskopi. Hal ini menimbulkan overestimasi efikasi eradikasi dan tingkat
reinfeksi. Penghambat pompa proton mempengaruhi pola kolonisasi Helicobacter

37
pylori di lambung dan mengurangi akurasi biopsi di antrum. Oleh karena itu,
pedoman konsensus merekomendasikan untuk dilakukan biopsi multipel dari
antrum dan korpus untuk histologi dan satu untuk metode lain (baik kultur
maupun pemeriksaan urease).30

2.7 Hubungan Sitokin Inflamasi dengan Gastritis

2.7.1 Sitokin Inflamasi terhadap Gastritis non H.pylori
Kadar serum sitokin seperti IL-6, TNF-α, IL-1β, dan IFN-γ pada pasien
yang mengalami inflamasi lebih tinggi daripada individu normal. Penurunan kadar
IL-6 dan TNF-α merupakan petunjuk terjadinya perbaikan inflamasi. IL-6
disekresikan oleh sel T dan makrofag untuk menstimulasi respons imun terutama
selama ada kerusakan jaringan yang menyebabkan terjadinya inflamasi. IL-6 juga
berperan dalam melawan infeksi. TNF-α merupakan sitokin yang terlibat dalam
inflamasi sistemik dan termasuk kelompok sitokin yang menstimulasi reaksi akut.
TNF-α menginduksi apoptosis dan inflamasi. IL-6 dan TNF-α berperan dalam lesi
di lambung.11
Injuri gaster akibat kimiawi seperti NSAID bisa menyebabkan peningkatan
ekspresi mediator inflamasi seperti TNF-α, IL-1β, maupun IL-8. Penelitian Lee et
al pada tikus menemukan pemberian indometasin secara signifikan meningkatkan
ekspresi TNF-α, IL-1β, IL-8 pada sel epitel gaster. Hal ini mengkorfirmasi
mediator inflamasi berperan dalam kerusakan sel epitel gaster akibat indometasin.
Menurut Tanigawa T, et al pemberian PPI bisa menurunkan produksi TNF-α dan
IL-1β. Jadi PPI memiliki efek anti inflamasi dengan menekan secara langsung
induksi TNF-α dan IL-1β melalui inhibisi NF-κB dan aktivasi ERK pada sel-sel
inflamasi. Penelitian Tanigawa T, et al dan Lee HJ, et al mengkonfirmasi bahwa
pada erosi gaster terjadi peningkatan sitokin-sitokin inflamasi.9,10
Gastritis kimiawi/ gastropati seperti NSAID memiliki berbagai
patogenesis/ mekanisme yang menyebabkan cedera seperti inhibisi prostaglandin,
efek toksik langsung dari NSAID, dan stimulasi sitokin proinflamasi seperti TNF-
α, IL-1β, IL-6, penurunan aliran darah mukosa, hipoksia, dan penurunan
pertahanan mukosa.31

38
 Pada percobaan terhadap model tikus yang terkena gastritis akibat
diinduksi oleh HCl/etanol, terjadi peningkatan kadar serum dari IL-6 dan TNF-α.
Adanya penurunan sitokin proinflamasi ini setelah mendapatkan gastroprotektor.11
Penelitian Eamlamnam K, et al pada lesi gaster akut yang diinduksi asam
asetat terjadi peningkatan leukosit, TNF-α, dan penurunan IL-10. Sehingga saat
terjadi proses penyembuhan terjadi penurunan TNF-α dan leukosit serta
peningkatan kadar IL-10. Pada inflamasi gaster kronik terjadi peningkatan IL-10
yang secara simultan mengurangi inflamasi jaringan gaster. Peningkatan IL-10
sebagai sitokin antiinflamasi guna menekan inflamasi di gaster.32
Naito Y, et al dan Jainu M, et al melaporkan bahwa inflamasi gaster
mukosa akibat aspirin akibat peningkatan produksi TNF-α dan IL-1 yang
berdampak pada akumulasi neutrofil.33,34
Iskemia pun menginduksi lesi gaster, kemungkinan akibat banyak
pembentukan radikal bebas, tetapi peranan sitokin proinflamasi seperti IL-1β dan
TNF-α dalam proses penyembuhan lesi ini belum dipelajari mendalam. Konturek
PC, et al melakukan percobaan pada tikus menemukan bahwa lesi gaster
dimediasi oleh pembentukan radikal bebas, menyebabkan supresi mikrosirkulasi
gaster dan aktivitas sekresi dari gaster. Serta terjadi peningkatan superoksida
dismutase dan pelepasan IL-1β dan TNF-α bisa mengaktivasi ekspresi ICAM-1
dan infiltrasi neutrofil, yang berperan penting dalam progresivitas iskemia yang
menginduksi erosi gaster akut menjadi ulkus kronis.35

2.7.2 Sitokin Inflamasi terhadap Gastritis H.pylori

H. pylori yang menginfeksi kurang lebih 50% penduduk di seluruh dunia,
yang menyebabkan inflamasi lambung kronis yang akan menjadi atrofi,
metaplasia, displasia dan akhirnya kanker lambung.3
Inflamasi kronis tersebut melibatkan netrofil, limfosit (sel T dan B), sel
plasma, dan makrofag, sesuai dengan tingkat degenerasi dan kerusakan selnya
(Israel DA, 2001). Mekanisme inflamasi lainnya melalui kontak langsung dengan
sel epitel lambung dan merangsang pembentukan serta pelepasan sitokin
inflamasi. Adanya inflamasi karena H pylori dapat ditunjukkan dengan
peningkatan IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8 dan TNF-α.36

39
 Inflamasi lambung ditemukan bervariasi pada pasien yang terinfeksi
dengan H pylori tergantung dari respon imun pejamu terhadap organisme.
Mekanisme inflamasi terhadap infeksi H pylori melibatkan respon imun spesifik
dan imun non spesifik, seperti terlihat pada gambar di bawah ini. Proses tersebut
juga akan menimbulkan keluarnya mediator sitokin, pada gastritis karena H
pylori, seperti pada tabel di bawah.37

Gambar 2.6 Inflamasi yang berhubungan dengan H pylori.37

Tabel 2.5 Sitokin yang dihasilkan sebagai implikasi dari gastritis H pylori.37

40
 TNF-α berperan untuk meningkatkan reaksi inflamasi dan diyakini
berperan penting dalam kerusakan mukosa gaster akibat H.pylori. TNF-α
menyebabkan kaskade inflamasi terhadap infeksi, respons inflamasi berlebihan di
mukosa gaster yang berhubungan dengan inhibisi sekresi asam lambung dan
kerentanan yang lebih tinggi terhadap Ca gaster.38
Infeksi H.pylori berkontribusi terhadap rekrutmen neutrofil dan limfosit
yang menyebabkan kerusakan epitel melalui pelepasan sitokin, salah satunya
TNF-α. Bodger K, et al melaporkan bahwa ada hubungan signifikan antara IL-6,
IL-8, TNF-α pada pasien yang terinfeksi H.pylori. Sitokin ini berkorelasi dengan
derajat inflamasi dan aktivitas neutrofil, di mana makin tinggi kadar sitokin
sebanding dengan peningkatan derajat inflamasi dan aktivitas neutrofil.37
Sementara IL-10 yang merupakan sitokin anti inflamasi dapat mengurangi
inflamasi dan efek sitotoksik dari sitokin-sitokin proinflamasi (Holck S, et al,
2003). Lebih lanjut IL-10 dapat menghambat perlengketan monosit ke sel endotel.
IL-10 diketahui bekerja menurunkan aktivitas sel imun dan inflamasi seperti sel T
dan neutrofil. Semua data ini menunjukkan IL-10 potensial menekan inflamasi
dan mendukung kolonisasi H.pylori yang lebih lama pada mukosa gaster.39-42

2.7.3 Interleukin 2
IL-2 adalah molekul sitokin pemberi sinyal yang diproduksi oleh limfosit
T yaitu T-cell naive dan Th-1 yang bertanggung jawab terhadap respon imun. IL-2
berikatan dengan reseptor IL-2 pada Th-1, T-cell naïve, T-Cytotoxic, B-cell,
makrofag, NK-cell dan oligodendrosit. IL-2 memiliki fungsi sebagai pro inflamasi
dan anti inflamasi. IL-2 yang berfungsi pro inflamasi adalah sebagai pembentukan
T-cell naïve menjadi Th-1 dan Th-2. IL-2 yang berfungsi anti inflamasi adalah
sebagai pembentukan T-cell naïve menjadi T-reg dan menghambat pembentukan
Th-17.43
Keseimbangan dalam regulasi T-reg dan efektor dari T-helper sangat
esensial dalam respon imun untuk eradikasi infeksi dan mencegah inflamasi
berkepanjangan yang destruktif dan menghasilkan toleransi dibandingkan
autoimunitas terhadap self-antigen. Pada hewan percobaan, ketiadaan IL-2 dapat
mengakibatkan inflamasi yang kronis tanpa disertai inflamasi akut.43

41
 Gambar 2.7 Peran IL-2 terhadap inflamasi pada sistem imun.43

2.8 Hubungan IL-2 dengan gastritis H.pylori

IL-2 dalam infeksi H.pylori memiliki peran sebagai sitokin yang di
hasilkan dari respon humoral pada epitel gaster, yaitu dihasilkan oleh Th-1 namun
pembentukan IL-2 juga dihambat di dalam T-cell naïve. Produksi IL-2 pada T-cell
naïve dihasilkan oleh NFAT dan diperantarai oleh Calmodulin M, namun kerja
Calmodulin M dihambat oleh VacA dan kerja dari NFAT dihambat oleh GGT
sehingga IL-2 tidak diproduksi.8
T-cell naïve tidak berdiferensiasi menjadi Th-1 dan Th-17 melalui dengan
aktivasi IL-2, tetapi terdiferensiasi melalui aktivasi IL-1β. T-reg terdiferensiasi
dari T-cell naïve melalui aktivasi IL-18 yang dihasilkan dari caspase-1 pada sel
dendritik kemudian berikatan dengan reseptor IL-18 pada T-cell naïve. T-reg juga
menekan diferensiasi Th-1 dan Th-17 melalui aktivasi IL-10. 8

42
Gambar 2.8 Proses T-cell naïve menjadi Th-1, Th-17 dan T-reg.8

Gambar 2.9 Proses T-cell naïve tidak menghasilkan IL-2.8

43
2.9 Kerangka Teori
Gastritis

H.pylori (+) H.pylori (-)

GGT VacA

Menghambat Siklus Menghambat

Proliferasi Sel T Calmodulin M & NFAT

IL2↓2 ↓ ILIL2 ↑

44